活血方藥抑制子宮內膜異位癥術后復發(fā)的Meta分析※

黨春曉 于 瀟 王 鼎 劉鵬飛 劉金星▲

子宮內膜異位癥（Endometriosis，EMs）又稱內異癥，是指腺體、間質等子宮內膜組織在子宮體以外的部位出現，雖是一種良性病變，但具有惡性腫瘤的特點（侵襲及遠處轉移等）。育齡期是內異癥的高發(fā)時段，其發(fā)病率與社會經濟水平呈正相關。EMs治療以手術為主，但術后復發(fā)率高達40%～50%[1]，且再次手術出血量多、風險高[2]。因此，術后用藥以維持治療并預防復發(fā)已得到推崇及專家共識[3-4]。

如何預防EMs 術后復發(fā)一直以來都是研究的熱點，現代醫(yī)學主要應用避孕藥類、促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRh-α）或地諾孕素等，但有導致心血管疾病及骨質疏松等圍絕經癥狀提前出現的風險。中醫(yī)認為，此病主要為瘀血所致，治療應當活血化瘀[5]，療效較好且不良反應發(fā)生率低[6]，是未來臨床研究的新方向。目前國內有較多關于活血方藥預防EMs 術后復發(fā)的臨床研究，但缺乏嚴謹而規(guī)范的系統評價。本文在現有研究的基礎上，采用Meta 分析方法，系統評價活血方藥預防術后復發(fā)的療效，為活血方藥在EMs術后的臨床應用及進一步研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）研究類型：抑制EMs術后復發(fā)的隨機或半隨機對照試驗（RCT or CCT），不限文種。（2）納入對象：明確診斷且接受EMs保守或半保守手術治療，近期未使用其他治療藥物的患者。（3）干預措施：對照組純用西藥治療，試驗組采用活血中藥處方或中成藥治療。試驗組若未寫明藥物功效，則分析其組方用藥，應以活血中藥為主（活血中藥是指用于治療各種血瘀疾病的逐瘀疏血管藥）[7]，其余中藥劑量不得超過活血中藥的劑量。藥物劑型、用量、給藥途徑及治療療程不限。（4）結局指標：①臨床總有效率；②復發(fā)率；③妊娠率；④不良反應發(fā)生率；⑤遠期療效（以上指標的其中一項或以上者）。

1.2 排除標準（1）自身前后對照或組間可比性差者；（2）無法獲取數據資料，或數據不完整，或療效評判標準不規(guī)范、不明確，或質量相對較差者；（3）重復發(fā)表或同一人群數據用于多項研究者。

1.3 檢索策略計算機檢索CNKI、Wanfang Data、VIP、CBM等中文數據庫以及Pub Med、Embase等英文數據庫（檢索時間：自建庫至2021年10月31日）。中文檢索詞：中醫(yī)藥、子宮內膜異位癥、術后、隨機；英文檢索詞：Traditional Chinese Medicine,endometriosis,postoperative，random。此外，通過手動檢索納入研究的參考文獻以補充相關文獻。

1.4 數據收集與分析

1.4.1 文獻篩選與資料提取 通過文獻題目及摘要進行第一次篩選；通過閱讀全文，根據納入、排除標準及干預措施進行二次篩選；最終篩選數據資料不全面不完整者，若有疑問則與作者聯系獲得相關信息。兩位研究者獨立篩選文獻，如有分歧，協商解決或第三方介入，提取并記錄納入文獻的基本信息。

1.4.2 文獻質量評價 使用Cochrane handbook對納入文獻的質量進行評價，包括：隨機分配是否合理、有無分配隱藏、是否體現了盲法、結果數據是否完整、有無選擇性報告結果及其他偏倚。

1.4.3 統計分析 通過Stata 16.0軟件對納入文獻進行Meta分析。二分類變量使用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間(95%CI)表示，通過卡方檢驗分析異質性。若P＞0.05，I2＜50%，說明異質性較小，采用固定效應模型；若P≤0.05，I2≥50%，說明異質性較大，通過敏感分析、星狀圖等探尋其來源。最后，應用TSA 0.9.5.10 Beta 軟件進行試驗序貫分析（Trial Sequential Analysis，TSA）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢得到相關文獻280 篇，其中CNKI 142 篇，VIP 31 篇，萬方72 篇，CBM 29 篇，英文數據庫6 篇。剔除重復文獻后根據文獻題目及摘要排除223篇，再通過全文內容如治療措施等最終篩選出17篇[8-24]文獻。見表1。

表1 納入文獻的一般資料

2.2 文獻基本特征及質量評價納入17 項隨機對照試驗，共1390 例患者，療程為3～6 個月，各研究均基線良好。6 篇[8,10,12,15-16,23]比較了活血方藥與GnRHα；11 篇[9,11,13-14,17-22,24]比較了活血方藥與避孕藥類（米非司酮、孕三烯酮）；8篇[8-9,11-12,15-16,23-24]說明了具體的隨機分配方法；4 篇[15,17,21-22]報道了退出及失訪病例且均未超過總人數的10%；7篇[14-16,19-20,22-23]明確指出各組不良反應具體例數；所納入的文獻均未提及盲法，且因缺乏相關信息無法判斷是否存在其他偏倚。采用Cochrane偏倚風險評估工具進行評估，見圖1。

圖1 文獻質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 13項[9,11-13,15-22,24]研究比較了活血方藥與西藥抑制EMs 術后復發(fā)的總有效率，結果顯示：活血方藥與避孕藥類療效相當[RR=1.09，95%CI(1.02，1.15)，P=0.006]；活血方藥與GnRh-α比較無統計學差異[RR=1.03，95%CI(0.96，1.12)，P=0.407]；總體上活血方藥與西藥療效相當[RR=1.07，95%CI(1.02，1.13)，P=0.004]。需要說明的是，活血方藥與避孕藥類比較，及活血方藥與西藥比較，雖均有統計學差異（P＜0.05），但是RR值分別為1.09 和1.07，表明活血方藥治療有效的可能性是避孕藥類的1.09 倍，是西藥的1.07 倍，其臨床意義并不大，故可認為其療效相當。見圖2。

圖2 總有效率比較

2.3.2 復發(fā)率 13 項[10-12,14-17,19-24]研究比較了活血方藥與西藥的術后復發(fā)率，亞組分析顯示：活血方藥與避孕藥類比較無統計學差異[RR=0.81，95%CI(0.52，1.26)，P=0.345]；活血方藥與GnRh-α比較無統計學差異[RR=0.67，95%CI(0.43，1.05)，P=0.082]；總體上活血方藥與西藥比較，復發(fā)率相當[RR=0.74，95%CI(0.54，1.02)，P=0.063]。見圖3。

圖3 復發(fā)率比較

2.3.3 妊娠率 14 項[8,10-17,20-24]研究比較了活血方藥與西藥的術后妊娠率，亞組分析顯示：活血方藥優(yōu)于避孕藥類[RR=1.47，95%CI(1.09，1.98)，P=0.012]；活血方 藥優(yōu) 于GnRh-α[RR=1.51，95%CI(1.23，1.87)，P＜0.001]；總體上活血方藥的妊娠率優(yōu)于西藥[RR=1.50，95%CI(1.26，1.78)，P＜0.001]。見圖4。

圖4 妊娠率比較

2.3.4 不良反應發(fā)生率 11項研究比較了活血方藥與西藥的不良反應，僅其中7項[14,16,19-20,22-24]可統計具體不良反應發(fā)生率，亞組分析顯示：活血方藥低于避孕藥類[RR=0.16，95%CI(0.09，0.27)，P＜0.001]；活血方藥低于GnRh-α[RR=0.11，95%CI(0.07，0.19)，P＜0.001]；總體上活血方藥的不良反應發(fā)生率低于西藥[RR=0.13，95%CI(0.09，0.19)，P＜0.001]。見圖5。

圖5 不良反應發(fā)生率比較

2.3.5 遠期療效 共有7 項[8,10,12-13,15-16,24]研究明確比較了隨訪0.5 年、1 年及2 年的復發(fā)率與妊娠率，因文獻較少，未進行亞組分析。Meta 分析結果顯示：在停藥后0.5年、1年的復發(fā)率與妊娠率及術后2年的復發(fā)率方面，兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05）；在術后2 年的妊娠率方面，活血方藥優(yōu)于西藥[RR=1.747，95%CI(1.305，2.337)，P＜0.001]。

2.4 敏感性分析逐一剔除一項研究后再次合并分析，將新合并的效應值與未剔除之前的效應值進行比較，除剔除丁仁波[12]的研究后變化稍大，其余研究均未見明顯差異，提示結果較為穩(wěn)健。見圖6。

圖6 敏感性分析

2.5 發(fā)表偏倚通過對發(fā)表偏倚進行Egger’s檢驗，總有效率（P=0.291）、復發(fā)率（P=0.143）、妊娠率（P=0.239），三者均大于0.1，故認為發(fā)表偏倚較小。

2.6 試驗序貫分析TSA 分析顯示，實際Meta 分析所需樣本量(Required Information Size,RIS)為1596，在納入第九個研究時，累計Z值曲線同時穿過傳統界值（Z=1.96）及TSA界值，雖未到達RIS，卻已得到肯定結論，即對于EMs術后應用活血方藥較應用激素類藥物安全有效。見圖7。圖中藍色曲線為累計Z值，紅色虛線為傳統界值，紅色曲線為TSA 界值，紅色豎線為期望樣本量。

圖7 試驗序貫分析

3 討論

3.1 研究結果總結EMs 作為一種激素依賴性疾病，抑制術后復發(fā)極為重要，但長期應用激素類藥物的不良反應較多。中醫(yī)古籍對該病并無專門的論述，但根據其表現，可從“痛經”“癥瘕”及“不孕癥”中得到相關論述。子宮內膜具有周期性出血的特點，經血可通過宮頸口、陰道排出，而異位到卵巢、輸卵管甚至腹腔的內膜組織，其所出經血無法通過宮頸口排出，淤積體內，便形成中醫(yī)所說的“瘀血”。隨著對此病的認識的不斷深入，此屬“血瘀證”的范疇已得到共識，感受外邪、不潔房事或手術因素等都會導致部分內膜碎片異位，經血不循常道，蓄積于體內形成瘀血。瘀血阻滯，不通則痛，且于經期加重；沖任受阻，瘀滯胞脈，不能攝精成孕；瘀血影響沖任、胞宮，藏泄功能失調，則經量增多、經期延長，故消除瘀血為治療此病的關鍵。楊培麗等[25]研究發(fā)現，活血方藥可降低內異癥患者血清CA125、TNF-α 及白細胞介素水平，從而緩解疼痛；崔宇紅等[26]研究發(fā)現，活血方藥可降低TNF-α、IL-6 等含量，從而抑制炎癥因子表達；肖新春等[27]發(fā)現，活血方藥可降低體內雌孕激素水平，抑制異位內膜組織的生長，且可影響P75 受體的表達來緩解疼痛；鄧穎等[28]、高沖等[29]對既往研究進行總結，表明活血方藥可從抗炎、鎮(zhèn)痛、抑制增生及轉移等方面抑制EMs的術后復發(fā)。

基于此，本Meta分析共納入17篇文獻，對照組為治療本病常用的GnRh-α 及雌孕激素藥物，為更好地比較臨床療效差異，將不同西藥分組分析。結果顯示：不同西藥間療效差異不大，活血方藥與之相比，可提高EMs患者術后妊娠成功率且不良反應少，而在抑制術后的復發(fā)率及總有效率方面二者療效相當；在停藥后0.5 年、1 年及2 年的復發(fā)率與妊娠率方面，因納入文獻較少，未進行亞組分析，結果顯示僅在停藥后2年的妊娠率方面，活血方藥明顯優(yōu)于西藥，在停藥后0.5年及1年的復發(fā)率、妊娠率等方面可能因納入文獻較少，差異無統計學意義。目前中醫(yī)用于抑制EMs術后復發(fā)的方劑均具有活血化瘀作用，大量文獻及本研究均表明活血方藥療效肯定且不良反應少，可考慮與西藥配合應用，或與西藥交替應用以減輕不良反應、增加妊娠可能。

3.2 局限性分析本研究具有以下不足：（1）納入的文獻中僅8篇描述了具體的隨機分配方法，各研究均未體現盲法及分配隱藏；（2）部分研究不良反應及長期隨訪結果未明確描述，影響結論的真實性與可靠性；（3）各研究的療效評價標準不完全一致，帶有一定的主觀性。

3.3 對今后研究的建議（1）在實驗研究中，應嚴格遵循循證醫(yī)學隨機、對照、盲法、可重復的四個原則，闡明具體的分配及隱藏措施，合理實施盲法；（2）對于術后療效的研究，應重視隨訪，報道脫落及失訪的數目、活產率以及不同結局的病例數；（3）盡量明確不同干預措施下不良反應的病例數，提高研究結果的可信度；（4）推薦采用臨床通用或國際統一的療效判定標準。