孟魯司特鈉致兒童藥品不良反應(yīng)文獻的病例分析Δ

劉小會，于博然，田 超，程海新，趙立波#，王曉玲#

(1.國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100045； 2.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100020)

孟魯司特鈉是在1998年首次被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準可以用于兒童的白三烯受體拮抗劑，2002年正式在我國上市，該藥在我國上市的藥品說明書批準可以用于支氣管哮喘與過敏性鼻炎。由于哮喘和過敏性鼻炎的一線治療方案是糖皮質(zhì)激素吸入和噴霧治療，給家長造成了一定的恐懼和排斥。孟魯司特鈉1日服用1次的給藥頻次更能滿足兒童患者的使用依從性，該藥的規(guī)格包括4 mg/片、5 mg/片和10 mg/片，劑型包括顆粒劑、咀嚼片和薄膜衣片，能滿足不同年齡段兒童選擇使用?；谝陨弦蛩兀萧斔咎剽c在全球兒科人群中得到了廣泛的使用。隨著孟魯司特鈉上市后的廣泛應(yīng)用，其安全性引起了關(guān)注。孟魯司特鈉最初上市時報道的最主要藥品不良反應(yīng)為頭痛，從2008年開始，美國FDA、澳大利亞醫(yī)療用品管理局和歐洲藥品管理局相繼警示了孟魯司特鈉的神經(jīng)精神系統(tǒng)反應(yīng)，主要包括噩夢、抑郁、失眠、攻擊性、焦慮、異常行為或行為變化甚至自殺。我國國家藥品監(jiān)督管理局目前還沒有相應(yīng)的藥品警示文件發(fā)布。本研究檢索了常用數(shù)據(jù)庫中孟魯司特鈉在兒童中使用的藥品不良反應(yīng)個案報道，進行匯總分析。

1 資料與方法

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和PubMed，檢索時間為建庫至2021年10月，收集有關(guān)孟魯司特鈉在兒童人群使用中的藥品不良反應(yīng)案例報道，檢索詞為“孟魯司特鈉”“順爾寧”和“montelukast”。采用文獻計量學(xué)方法進行統(tǒng)計分析，研究孟魯司特鈉的藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況和特征。

2 結(jié)果

在CNKI中初始檢索到相關(guān)文獻4 961篇，萬方數(shù)據(jù)庫5 412篇，PubMed 2 375篇；閱讀摘要，提取個案報道，刪除成人數(shù)據(jù)，排除不確定疾病因素，最終納入兒童的藥品不良反應(yīng)個案報道文獻共23篇，涉及患兒30例，見表1。其中，涉及精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻13篇(20例)，主要表現(xiàn)包括噩夢、夢游、興奮、情緒行為障礙、攻擊性和抽搐等；消化系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻3篇(3例)，主要表現(xiàn)為肝功能損傷；泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻3篇(3例)，主要表現(xiàn)為遺尿；皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻1篇(1例)，主要表現(xiàn)為天皰瘡；聽覺系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻1篇(1例)，主要表現(xiàn)為耳痛；視覺系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻1篇(1例)，主要表現(xiàn)為頭痛；骨骼肌肉系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻1篇(1例)，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、肌肉僵直。

表1 孟魯司特鈉致兒童藥品不良反應(yīng)文獻統(tǒng)計Tab 1 Literature statistics of adverse drug reactions induced by montelukast

2.1 精神系統(tǒng)不良反應(yīng)

2.1.1 國內(nèi)文獻：王小兵[1]報道，1例1歲5個月男性患兒，診斷為“喘息性支氣管炎”，加用孟魯司特鈉咀嚼片4 mg約2 h后，患兒興奮、睡眠差，繼而出現(xiàn)瘋跑，手在空中亂抓，幻覺并怪叫，停藥2 d后癥狀好轉(zhuǎn)。李學(xué)艷等[2]報道，1例5歲男性患兒，診斷為“支氣管哮喘”，口服孟魯司特鈉5 mg，1日1次，聯(lián)合其他常規(guī)治療，2 d后出現(xiàn)大笑、大喊、打人和咬人等癥狀，停用孟魯司特鈉2 d后癥狀消失；再次口服孟魯司特鈉5 mg當晚再次出現(xiàn)上述癥狀，停藥后2 d癥狀消失，之后未再出現(xiàn)類似癥狀。田京曉等[3]報道，1例2歲男性患兒，診斷為“支氣管哮喘合并肺部感染”，睡前服用孟魯司特鈉咀嚼片4 mg，用藥2 h后，患兒出現(xiàn)間斷性煩躁和雙手拍打頭部癥狀，停藥1 d未再出現(xiàn)類似癥狀；第3日晚再次服用孟魯司特鈉咀嚼片，患兒上述癥狀加重并伴有大聲喊叫，此后未再服用，癥狀未再出現(xiàn)。蒲昭霞等[4]報道了2例患兒，其中1例6歲女性患兒，因“咳喘”入院，睡前服用孟魯司特片5 mg，用藥4 d后出現(xiàn)夜間入睡障礙、上課小動作多和注意力不集中等現(xiàn)象，停藥2 d后癥狀逐漸消失；另外1例3歲男性患兒，因“咳嗽喘息”就診，連續(xù)3 d睡前服用孟魯司特4 mg，患兒出現(xiàn)易怒、大喊大叫、攻擊行為、注意力不集中、睡眠不安和夜間興奮等癥狀，停用孟魯司特2 d后，癥狀消失，未再使用該藥。吳濤等[5]報道，1例5歲10個月男性患兒，診斷為“肺炎”，加用孟魯司特鈉咀嚼片4 mg約2～3 h后出現(xiàn)睡夢中驚醒，醒后興奮并且亂叫，停藥2 d后患兒睡眠明顯好轉(zhuǎn)。吳婷婷等[6]報道，1例17歲女性患兒，使用孟魯司特鈉約2周，出現(xiàn)發(fā)冷、耳鳴癥狀，后癥狀逐漸加重并伴有情緒低落、失眠焦慮，偶有自殺念頭，停藥1周癥狀有所好轉(zhuǎn)，1個月后恢復(fù)正常。劉苗苗等[7]報道，1例6歲女性患兒，診斷為“腺樣體肥大”，連續(xù)使用孟魯司特鈉4 mg 7 d后出現(xiàn)夢游，停藥1周后未再出現(xiàn)；再次使用5 d后又出現(xiàn)夢游并且進行性加重，停藥2 d后癥狀減輕，1個月后癥狀消失，后未再使用該藥。應(yīng)雅麗[8]報道，1例12個月男性患兒，咳嗽氣喘，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉后，第2日出現(xiàn)全身抖動，停藥后第2日癥狀好轉(zhuǎn)。

2.1.2 國外文獻：Callero-Viera等[9]報道了4例與孟魯司特鈉相關(guān)的案例，1例9歲男性患兒使用孟魯司特鈉5 mg 3周，第4日出現(xiàn)頭痛和行為障礙，第20日增加了攻擊性和噩夢的癥狀，停藥24～48 h后好轉(zhuǎn)；1例14歲男性患兒使用孟魯司特鈉5 mg 3個月后出現(xiàn)了極端的攻擊性，停藥5 d后好轉(zhuǎn)；1例14歲男性患兒使用孟魯司特鈉10 mg 3周后出現(xiàn)行為障礙、極端攻擊性，停藥10 d后好轉(zhuǎn)；1例8歲男性患兒使用孟魯司特鈉5 mg 6周后出現(xiàn)極端攻擊性、行為障礙和噩夢，停藥7 d后好轉(zhuǎn)。Kocyigit等[10]報道了1例幻覺案例，1例13歲多動癥患兒，因哮喘醫(yī)師處方開具孟魯司特鈉，患兒用藥24～36 h后出現(xiàn)恐懼，并開始看到黑暗中從他身邊經(jīng)過的人、房間的門自己打開又關(guān)閉以及有幾張蒼白的臉從門口望著他等，繼而出現(xiàn)嚴重的焦慮和失眠，停藥后患兒的幻覺癥狀立即消失。Alkhuja等[11]報道了1例夢游案例，1例16歲女性患兒因哮喘使用孟魯司特鈉10 mg后出現(xiàn)夢游癥狀，停止用藥后癥狀好轉(zhuǎn)；幾日后再次使用該藥，患兒再次出現(xiàn)夢游癥狀，停用后未再出現(xiàn)癥狀。Erdem等[12]報道了3例開始使用孟魯司特鈉治療后出現(xiàn)抽搐的患兒，加用之后出現(xiàn)抽搐，停藥好轉(zhuǎn)，再加用該藥又出現(xiàn)；其中2例女性患兒(分別為15、6歲)有癲癇病史，1例2.5歲的男性患兒并發(fā)蕁麻疹。Byrne等[13]報道，1例9歲男性患兒服用孟魯司特鈉2年后出現(xiàn)睡眠困難、夢游和相關(guān)的焦慮，停藥后癥狀迅速消失。

孟魯司特鈉致兒童神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)統(tǒng)計見表2。

表2 孟魯司特鈉致兒童神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)統(tǒng)計Tab 2 Statistics of neuropsychiatric adverse drug reactions induced by montelukast sodium

2.2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

王松等[14]報道，1例4歲男性患兒連續(xù)使用孟魯司特鈉咀嚼片16 d后，出現(xiàn)上腹部不適、納差和惡心等，再使用2 d后，出現(xiàn)皮膚黃染、尿黃等，肝功能檢查顯示轉(zhuǎn)氨酶水平升高；停用孟魯司特鈉，予以保肝處理，3周后患兒恢復(fù)正常。Incecik等[15]報道，1例5歲男性患兒，患有支氣管哮喘，使用孟魯司特鈉5 mg連續(xù)2年后出現(xiàn)乏力、嘔吐、惡心和腹痛癥狀，肝功能指標水平升高，停用孟魯司特鈉2周后，肝功能恢復(fù)正常，排除了其他引起肝功能異常的原因。Lebensztejn等[16]報道，1例3.5歲的非肥胖男性患兒，因哮喘口服5個月口服孟魯司特5 mg/d后出現(xiàn)肝功能異常，停用孟魯司特鈉1個月后肝功能恢復(fù)正常。

2.3 泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)

曹佳穎等[17]報道，1例6歲女性患兒，診斷為“過敏性鼻炎”，連續(xù)使用孟魯司特鈉片5 mg 10 d后，中午和夜間分別遺尿1次，尿量約為平時的2倍；停用孟魯司特鈉5 d后未見遺尿；再次服用孟魯司特鈉3 d后，夜間遺尿1次，后未再使用該藥。陳金月等[18]報道，1例12歲女性患兒，診斷為“哮喘”, 服用孟魯司特鈉咀嚼片5 mg 2 d后每晚出現(xiàn)遺尿1次，第6日時遺尿增至每晚3次；停用該藥1周內(nèi)無遺尿現(xiàn)象，再次服用又出現(xiàn)遺尿，后未再使用。楊明明等[19]報道，1例5歲6個月女性患兒，服用孟魯司特鈉36 h后出現(xiàn)日間尿失禁，同時夜間遺尿，停藥48 h后癥狀消失，后未再出現(xiàn)。

2.4 聽覺系統(tǒng)不良反應(yīng)

柳青等[20]報道，1例6歲男性患兒，診斷為“過敏性咳嗽”，給予孟魯司特鈉咀嚼片每晚5 mg，10 d后患兒出現(xiàn)耳痛而停藥，未予重視；1個月后患兒再次使用孟魯司特鈉咀嚼片，7 d后再次出現(xiàn)耳痛，停用該藥，后未見詳細描述。

2.5 皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)

2.6 視覺系統(tǒng)不良反應(yīng)

Carnovale等[22]報道，1例12歲的女性哮喘患兒接受孟魯司特鈉5 mg/d治療，口服約1 h后出現(xiàn)頭痛和視覺障礙，神經(jīng)系統(tǒng)檢查及腦電圖未見異常，停藥后癥狀逐漸恢復(fù)正常。

2.7 骨骼肌肉系統(tǒng)不良反應(yīng)

高錦娟等[23]報道，1例5歲女性患兒，使用孟魯司特鈉5 mg后第2日出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，停藥后2 d癥狀緩解；2周后再次使用又出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛，同時伴肌肉僵硬，再次停藥后1周癥狀緩解。

3 討論

在孟魯司特鈉最初上市時需要警惕的藥品不良反應(yīng)主要為頭痛，從近年來的個案報道文獻中可以看到，該藥在兒童中的藥品不良反應(yīng)主要集中于精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(占比>66%)，包括噩夢、焦慮、攻擊性和情緒行為障礙等，停止用藥后短時間內(nèi)癥狀消失，沒有引起更嚴重的事件。最需要警惕的主要是自殺癥狀，收集的文獻中有1例17歲女性患兒出現(xiàn)自殺意念，低年齡段患兒中沒有報道該癥狀，但也不一定說明沒有，可能與患兒年齡小、不會表述有關(guān)。其他類型的藥品不良反應(yīng)占比較低，停藥后都得到了恢復(fù)。綜合上述文獻分析，孟魯司特鈉在臨床使用過程中，若出現(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)方面的癥狀，需要及時考慮藥物相關(guān)性，并且進行相應(yīng)處理。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該加強患兒以及家長的用藥教育，減少藥品不良事件的發(fā)生。