甲狀旁腺全切除加自體前臂移植術(shù)治療尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的療效分析

曹素娟，劉書政，袁步奇，袁培樂，趙松鶴

［作者單位］ 510317 廣東 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)附屬花都醫(yī)院

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyper?parathyroidism，SHPT）是終末期腎臟病——尿毒癥患者的常見并發(fā)癥之一［1-4］，主要表現(xiàn)為甲狀旁腺增生并異常分泌甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH），從而引起鈣磷代謝紊亂、骨骼病變、血管及軟組織鈣化等進(jìn)行性加重［5］。對(duì)于臨床、藥物治療失敗的病例，2009 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kid?ney Disease：Improving Globol Outcomes，KDIGO）指南建議行甲狀旁腺切除術(shù)。甲狀旁腺全切除加自體前臂移植術(shù)（total parathyoidectomy with autoteans?plantation，tPTX+AT）治療SHPT 是近年來逐漸被臨床認(rèn)可的手術(shù)方式［6-7］。其治療效果文獻(xiàn)報(bào)道不多，且不同醫(yī)院報(bào)道差異較大，分別將短期、遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)估的文獻(xiàn)報(bào)道較少。2016 年10 月南方醫(yī)科大學(xué)附屬花都醫(yī)院普外科與醫(yī)院腎病中心合作開展了該項(xiàng)手術(shù)，至2018 年4 月共完成28 例手術(shù)，并有完整隨訪結(jié)果，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間18 個(gè)月，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016 年10 月至2018 年4 月由南方醫(yī)科大學(xué)附屬花都醫(yī)院腎病中心轉(zhuǎn)至普外科行tPTX+AT 的SHPT 患者共28 例作為研究對(duì)象，年齡21～75 歲,平均年齡50 歲，均為透析患者，其中血液透析18 例，腹膜透析7 例，腹透轉(zhuǎn)血透3 例，平均透析齡72 個(gè)月。

1.2 手術(shù)指征

參考美國(guó)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（Kidney Disease Outcome Quality initiative，K/DOQI）指南，將手術(shù)適應(yīng)證定義為：（1）iPTH 水平長(zhǎng)期維持在>800 pg/ml；（2）有高鈣和（或）高磷血癥；（3）對(duì)藥物治療抵抗。相對(duì)適應(yīng)證：（1）臨床癥狀明顯（劇烈骨痛、嚴(yán)重的異位軟組織鈣化、鈣化防御、X 線顯示嚴(yán)重骨吸收或纖維囊性骨?。唬?）影像學(xué)檢查證明有腫大增生的甲狀旁腺（超聲顯示至少有一個(gè)直徑>0.5 cm 的低回聲團(tuán)、彩色多普勒顯示血流豐富）。禁忌證：（1）心肺功能不能耐受全身麻醉；（2）嚴(yán)重貧血或嚴(yán)重凝血功能異常。

1.3 方法

1.3.1 術(shù)前處置 術(shù)前一周開始口服維生素D；血液透析患者術(shù)前3 d 充分透析，腹膜透析患者繼續(xù)行持續(xù)非臥床腹膜透析方案，術(shù)前血鉀＜5.5 mmol/L。所有患者均行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、iPTH、甲狀腺激素五項(xiàng)、心電圖、心臟彩超、甲狀腺及甲狀旁腺彩超等常規(guī)術(shù)前檢查。

1.3.2 手術(shù)方法 行甲狀腺手術(shù)時(shí)體位：肩下墊圓枕，頸過伸仰臥位；在胸骨切跡上一橫指處沿頸部皮紋做5 cm 橫切口，切開皮膚、皮下、頸闊肌，在其深面游離皮瓣并用絲線懸吊皮瓣，切開頸白線達(dá)甲狀腺外科被膜，將頸前肌拉向兩側(cè)，顯露甲狀腺。先探查甲狀腺以排除甲狀腺腫瘤，一般先行左側(cè)甲狀旁腺切除。將左側(cè)甲狀腺的靜脈結(jié)扎后再將甲狀腺翻向內(nèi)側(cè)，解剖喉返神經(jīng)以防止術(shù)中誤傷。下甲狀旁腺大部分位于甲狀腺下極外下方的甲狀腺下動(dòng)脈周圍，且增生的甲狀旁腺有時(shí)緊貼喉返神經(jīng)，切除時(shí)需注意避免誤傷神經(jīng)。上甲狀旁腺通常位于喉返神經(jīng)入喉處，手術(shù)時(shí)需要將甲狀腺向內(nèi)、向上翻起仔細(xì)尋找并切除；同樣方法將右側(cè)上、下甲狀旁腺切除，切除的甲狀旁腺均經(jīng)術(shù)中冰凍病理確認(rèn)。選取其中一個(gè)體積最小、切開后外觀相對(duì)正常且經(jīng)病理證實(shí)為彌漫性增生的甲狀旁腺，將其切成1 mm×1 mm×1 mm 小塊，取15～20 個(gè)小塊種植于非內(nèi)瘺前臂肌肉組織中，縫合皮下、皮膚，完成移植手術(shù)。手術(shù)完畢，頸部常規(guī)留置負(fù)壓引流管，逐層縫合完成頸部手術(shù)。

1.3.3 術(shù)后處置 術(shù)后常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征，床頭備氣管切開包，觀察手術(shù)切口引流量和顏色及患者有無呼吸困難、聲音嘶啞、肢體抽搐等癥狀；術(shù)后2 h、24 h、1 周、1 個(gè)月檢測(cè)血清iPTH、血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平，之后每個(gè)月復(fù)查1 次，3 個(gè)月后根據(jù)病情至少每3 個(gè)月復(fù)查1 次。

1.3.4 術(shù)后補(bǔ)鈣 所有患者術(shù)后即予10%葡萄糖100 ml+10% 葡萄糖酸鈣60 ml 靜脈點(diǎn)滴，每6 h 給1 次藥，每4～6 h 監(jiān)測(cè)血鈣1 次，并根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)整補(bǔ)鈣量，術(shù)后第1 天患者進(jìn)食后同時(shí)增加骨化三醇0.5μg/d，后逐漸減少靜脈補(bǔ)鈣，予口服補(bǔ)鈣+骨化三醇+高鈣透析液透析，使血鈣維持在正常水平。

1.3.5 觀察指標(biāo)及療效評(píng)估 手術(shù)成功率定義為術(shù)后2 h 血清iPTH 水平下降率>術(shù)前50%，術(shù)后復(fù)發(fā)定義為手術(shù)成功后iPTH 水平再次升高>600 pg/ml 且伴有骨痛、皮膚瘙癢等癥狀。按時(shí)間分為短期療效（2 h～6 個(gè)月）、遠(yuǎn)期療效（>6 個(gè)月），分析iPTH、血磷、血鈣、堿性磷酸酶指標(biāo)變化情況，記錄骨痛、肌力、皮膚瘙癢等各項(xiàng)臨床癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)所得數(shù)據(jù)分析處理，采用方差分析、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)方法計(jì)算。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)結(jié)果

28 例患者均接受開放手術(shù)治療，手術(shù)方式均為甲狀旁腺全切除加自體前臂移植術(shù)（tPTX+AT），所有患者手術(shù)過程順利，27 例成功，1 例失敗，成功率為96.4%。無圍手術(shù)期死亡病例，無切口出血、感染等并發(fā)癥，所有患者7～10 d 出院。2 例患者術(shù)后出現(xiàn)聲音低鈍、輕度嘶啞表現(xiàn)，考慮為喉返神經(jīng)水腫或挫傷引起，給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、消腫等治療，2 個(gè)月后聲音均恢復(fù)正常。1 例患者術(shù)中冰凍病理報(bào)告為甲狀腺癌，術(shù)后經(jīng)常規(guī)病理診斷為甲狀旁腺癌。隨訪手術(shù)成功的27 例患者中，2 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為7.4%（2/27）。

2.2 臨床療效

手術(shù)成功的患者術(shù)后骨痛、皮膚瘙癢等癥狀立即減輕或消失，肌力增加，1 例術(shù)前坐輪椅患者術(shù)后第1 天就能自行下地行走。未見病例術(shù)后因嚴(yán)重低鈣發(fā)生肢體麻木、抽搐等癥狀；不寧腿、失眠等癥狀在1 個(gè)月后逐漸消失，短期效果顯著；遠(yuǎn)期隨訪患者營(yíng)養(yǎng)狀況得到改善，骨骼畸形患者未再持續(xù)加重，骨痛、皮膚瘙癢、肌無力、不寧腿等癥狀持續(xù)改善。

2.3 術(shù)后檢驗(yàn)指標(biāo)

28 例手術(shù)1 例失敗，其余27 例均有短期隨訪資料，20 例同時(shí)有遠(yuǎn)期隨訪資料；1 例在短期隨訪時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)，iPTH 最大值為867 pg/ml，1 例在長(zhǎng)期隨訪時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)，iPTH 最大值為1 037 pg/ml，但骨痛、皮膚瘙癢、肌無力、不寧腿等癥狀與手術(shù)前相比有所緩解。術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間檢驗(yàn)指標(biāo)對(duì)比見表1。與術(shù)前相比，術(shù)后2 h、1 周、1 個(gè)月、6 個(gè)月、>6 個(gè)月的iPTH、血鈣、血磷指標(biāo)均顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。堿性磷酸酶在術(shù)后>6 個(gè)月的病例隨訪中與術(shù)前相比顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 患者手術(shù)前后不同時(shí)間的血生化指標(biāo)（±s）

表1 患者手術(shù)前后不同時(shí)間的血生化指標(biāo)（±s）

注：與術(shù)前比較aP＜0.05，bP＜0.01；iPTH 為甲狀旁腺激素，最高測(cè)定上限為1 889.4 pg/ml，超過者按1 889.4 pg/ml 計(jì)算，ALP 為堿性磷酸酶

時(shí)間術(shù)前術(shù)后2 h術(shù)后1 周術(shù)后1 個(gè)月術(shù)后6 個(gè)月術(shù)后>6 個(gè)月ALP（IU/L）384.98±275.66 376.50±361.25 730.39±474.79 490.53±442.73 402.17±394.99 130.46±90.19a例數(shù)27 27 27 24 21 20 iPTH（pg/ml）1 786.2±195.20 136.0±153.80b 194.1±363.62b 122.5±205.76b 135.6±177.19b 148.2±171.91b Ca（mmol/L）2.36±0.19 2.21±0.33 2.01±0.43b 2.22±0.51 2.16±0.32b 2.26±0.19 P（mmol/L）2.27±0.62 1.75±0.60a 0.91±0.19b 0.92±0.47b 1.09±0.32b 1.27±0.53b Mg（mmol/L）1.00±0.16 0.90±0.08a 0.90±0.11a 1.00±0.18 0.95±0.13 1.04±0.19

3 討論

慢性腎臟病高發(fā)病率和高死亡率已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生問題，而慢性腎臟病的進(jìn)展所帶來的各種并發(fā)癥也嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量［8-9］。慢性腎功能衰竭所致的鈣磷代謝紊亂強(qiáng)烈刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生，大量分泌iPTH 引起SHPT。在我國(guó)終末期腎衰患者中合并SHPT 的發(fā)病率高達(dá)40%～80%［10］。SHPT 在初期首選內(nèi)科治療，隨著疾病的進(jìn)展，彌漫性增生的甲狀旁腺轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)節(jié)樣增生的甲狀旁腺后，體積會(huì)逐漸變大，不再受血鈣濃度和骨化三醇控制，高度自主分泌大量PTH，造成骨骼、造血、神經(jīng)及心血管等多系統(tǒng)損壞，并對(duì)活性維生素D治療產(chǎn)生抵抗，從而使內(nèi)科治療失敗。對(duì)內(nèi)科治療失敗的SHPT，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)和CKD?MBD 指南［11］建議盡早行甲狀旁腺切除術(shù)。手術(shù)方法包括［4,12-13］：甲狀旁腺次全切除（sPTX）、甲狀旁腺全切除（tPTX）及甲狀旁腺全切除加自體移植術(shù)（tPTX+AT）。sPTX 由于沒有完全切除所有甲狀旁腺，殘余的甲狀旁腺容易出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)現(xiàn)象，而且復(fù)發(fā)后頸部再次手術(shù)比較困難，所以目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用該術(shù)式逐漸減少。tPTX由于將所有甲狀旁腺都切除，術(shù)后如果不能及時(shí)補(bǔ)充鈣劑及骨化三醇，容易出現(xiàn)持續(xù)性低鈣血癥和無動(dòng)力性骨病，故該術(shù)式在國(guó)內(nèi)也呈減少趨勢(shì)。美國(guó)和日本的臨床指南［14-15］建議行tPTX+AT，該術(shù)式既能有效緩解癥狀，又能避免術(shù)后持續(xù)的低鈣血癥及術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退；若移植的甲狀旁腺組織術(shù)后增生再次導(dǎo)致SHPT，在局麻下即可切除增生的甲狀旁腺組織，手術(shù)簡(jiǎn)單、風(fēng)險(xiǎn)小。目前該術(shù)式被國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者接受。本研究中28 例患者均采用tPTX+AT，27 例成功，成功率達(dá)96.4%。術(shù)后無死亡病例，無切口出血、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，2 例患者出現(xiàn)一過性聲音嘶啞、低鈍，考慮為喉返神經(jīng)水腫所致，經(jīng)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、消腫等治療，2 個(gè)月后聲音均恢復(fù)正常。

關(guān)于tPTX+AT 成功的標(biāo)準(zhǔn)目前沒有統(tǒng)一的定義，馬進(jìn)等［16］認(rèn)為手術(shù)結(jié)束后立即檢測(cè)iPTH 水平，首次測(cè)得iPTH≤150 pg/ml 為手術(shù)成功；姚力等［17］將手術(shù)成功率定義為iPTH 下降水平>術(shù)前的50%。本研究27 例中有9 例術(shù)后2 h 測(cè)得iPTH>150 pg/ml，其中4 例（4/9）術(shù)后1 d 再次測(cè)得iPTH＜150 pg/ml，5 例在術(shù)后1 周測(cè)得iPTH＜150 pg/ml，且9 例在后期隨訪中iPTH 一直維持在較低水平，證明手術(shù)后立即測(cè)得的iPTH 值無法準(zhǔn)確反映手術(shù)效果，可能血液中尚存未代謝掉的iPTH，故認(rèn)為以術(shù)后立即測(cè)得iPTH≤150 pg/ml 的結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)判手術(shù)是否成功欠妥。因此，采用了術(shù)后iPTH 下降水平>術(shù)前的50%作為手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合短期及遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果，認(rèn)為較準(zhǔn)確地反映了手術(shù)療效。本研究手術(shù)失敗1 例（1/28），原因?yàn)樵摶颊咴? 年前曾因右側(cè)甲狀腺腫瘤在外院行右側(cè)甲狀腺葉切除，本次手術(shù)發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀腺區(qū)域空虛，經(jīng)探查未發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀旁腺，術(shù)中僅切除了左側(cè)增生較大的2 枚甲狀旁腺，術(shù)后測(cè)得iPTH 水平較術(shù)前無明顯下降，繼續(xù)予骨化三醇0.5μg/d 治療，患者骨痛、皮膚瘙癢、肌無力、不寧腿等癥狀與手術(shù)前相比無明顯緩解；術(shù)后考慮有異位的甲狀旁腺或遺漏的甲狀旁腺未切除，提示在術(shù)前、術(shù)中應(yīng)使用多種手段定位甲狀旁腺，力爭(zhēng)完全切除，避免遺漏。

既往未見文獻(xiàn)將手術(shù)療效按隨訪時(shí)間進(jìn)行分組討論，但對(duì)手術(shù)結(jié)果進(jìn)行精確分組具有重要的臨床意義，可以根據(jù)復(fù)發(fā)的時(shí)間推斷復(fù)發(fā)的原因，對(duì)判斷手術(shù)預(yù)后亦有指導(dǎo)作用。本研究參照相關(guān)文獻(xiàn)［18］以6 個(gè)月為界將術(shù)后隨訪分為短期隨訪（2 h～6 個(gè)月）、遠(yuǎn)期隨訪（大于6 個(gè)月），其中1 例患者復(fù)發(fā)于遠(yuǎn)期隨訪，原因?yàn)榍氨垡浦驳募谞钆韵俳M織增生所致，行前臂移植甲狀旁腺切除后iPTH 值降至正常水平；1 例患者復(fù)發(fā)于短期隨訪，由于患者無意愿再次手術(shù)，行內(nèi)科保守治療。本研究對(duì)20 例患者進(jìn)行了遠(yuǎn)期隨訪，除1 例復(fù)發(fā)，其余19 例iPTH一直維持在＜150 pg/ml 水平，而且臨床癥狀持續(xù)改善，表現(xiàn)為患者營(yíng)養(yǎng)狀況改善，骨骼畸形患者未再持續(xù)加重，骨痛、皮膚瘙癢、肌無力、不寧腿等癥狀持續(xù)改善。關(guān)于如何降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，本研究認(rèn)為一是力爭(zhēng)將4 個(gè)增生的甲狀旁腺全部切除，包括甲狀旁腺周邊的脂肪組織，二是前臂移植的甲狀旁腺組織量不宜過多，以15～20 mg 為宜。

SHPT 行tPTX+AT 治療后，由于骨吸收鈣增加（骨饑餓），可導(dǎo)致低鈣血癥，表現(xiàn)為面部麻木、手指痙攣或肢體抽搐等癥狀。本研究由于術(shù)后即刻給予10% 葡萄糖+10% 葡萄糖酸鈣60 ml 靜脈點(diǎn)滴，并根據(jù)血鈣水平變化及時(shí)調(diào)整補(bǔ)鈣量，術(shù)后無發(fā)生低鈣血癥，說明術(shù)后盡快補(bǔ)鈣的重要性。

綜上所述，tPTX+AT 是一種安全、有效的手術(shù)方式，可以顯著降低尿毒癥透析血液中iPTH 水平、糾正高磷水平，改善甲狀旁腺功能亢進(jìn)，維持血鈣、血磷在正常水平，患者皮膚瘙癢、肌無力、骨痛等癥狀明顯緩解，提高了患者的生活質(zhì)量。tPTX+AT 治療尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥短期和遠(yuǎn)期療效可靠，該手術(shù)方式值得推廣。