非腫瘤壞死因子靶向藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)研究進(jìn)展

韓旭 關(guān)尚琪 石銀朋 梅軼芳

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)是以關(guān)節(jié)損害為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，常導(dǎo)致殘疾，勞動能力喪失，甚至過早死亡。近幾年，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物取得飛速發(fā)展，與過去用于治療的傳統(tǒng)非特異性免疫抑制劑不同，靶向治療策略改變了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療結(jié)局，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療帶來劃時代的進(jìn)步。然而，腫瘤壞死因子抑制劑(tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)在改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情的同時，其導(dǎo)致的不良風(fēng)險(xiǎn)，尤其是活動性結(jié)核病的發(fā)病率明顯增加，越來越引起關(guān)注。國內(nèi)外均將預(yù)防性抗結(jié)核治療寫入類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的TNFi治療指南中，以減少活動性結(jié)核病的發(fā)生[1-2]。然而，常用的預(yù)防性抗結(jié)核治療藥物，如異煙肼和利福平可導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)肝腎功能損傷、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，甚至引起嚴(yán)重肝衰竭和感染，導(dǎo)致患者死亡，同時藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測等也會給患者帶來一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，TNFi在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用面臨困境，也給類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。

近年來，非腫瘤壞死因子靶向藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎取得了良好的療效，并與TNFi作為同等重要推薦級別[3-4]，使得類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療具有更多的選擇，而且越來越多的研究表明，非腫瘤壞死因子靶向藥物引起活動性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)低于TNFi。筆者系統(tǒng)綜述非腫瘤壞死因子靶向藥物在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，有助于指導(dǎo)存在結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和結(jié)核病高流行地區(qū)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的藥物選擇。

非腫瘤壞死因子靶向藥物與結(jié)核病

治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的靶向藥物針對不同的免疫應(yīng)答靶點(diǎn)，分為TNFi和非腫瘤壞死因子靶向藥物。非腫瘤壞死因子靶向藥物包括托珠單抗(tocilizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、阿那白滯素、阿巴西普(abatacept)等非腫瘤壞死因子生物制劑，以及托法替布和巴瑞替尼等小分子靶向藥物。

一、小分子靶向藥物與結(jié)核病

Janus激酶(Janus kinase，JAK)是一種細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，在白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、干擾素(interferon，IFN)等多種分子信號通路中起著關(guān)鍵作用，介導(dǎo)細(xì)胞活化、增殖和存活等生物過程[5]。JAK有4種亞型(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)，以二聚體形式與多種細(xì)胞因子受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相互作用，其中Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子(Janus kinase-signal transducers and activators of transcription，JAK-STAT)通路失調(diào)與多種免疫疾病有關(guān)。參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的多種關(guān)鍵細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)均通過JAK-STAT通路[6]，如干擾素家族的IFN-α/β/γ，IL家族的IL-2/4/6/7/9/10/11/12/13/15/21/23等。目前用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑包括托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼、培菲替尼(peficitinib)、非戈替尼等[7]。在JAK抑制劑與結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究中，因JAK-STAT通路十分復(fù)雜，幾個細(xì)胞因子可以結(jié)合多個JAK，抑制特定JAK也可能靶向不同的細(xì)胞因子途徑，由此JAK參與了先天性及適應(yīng)性免疫、炎癥等廣泛的生物學(xué)過程，JAK抑制劑可能會損害上述過程的信號傳導(dǎo)，進(jìn)而誘發(fā)結(jié)核病和病毒等感染的發(fā)生[8]。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阻斷IL-12或IL-23(通過JAK2/TYK2發(fā)揮作用)將抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，進(jìn)而增加結(jié)核分枝桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。

1.托法替布：托法替布是目前應(yīng)用較多的JAK抑制劑，主要通過抑制JAK1和JAK3，其次是JAK2和TYK2。在一項(xiàng)納入5671例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的Ⅱ期、Ⅲ期和長期擴(kuò)展試驗(yàn)的研究中，共報(bào)告了26例結(jié)核病患者，其發(fā)病率為0.21/100患者年，其中21例發(fā)生于結(jié)核病高流行地區(qū)。大多數(shù)結(jié)核病患者出現(xiàn)在接受大劑量托法替布(10 mg/次，2次/d)治療的患者中，從開始治療到診斷為結(jié)核病的中位時間為64周。在Ⅲ期研究中，共篩查出263例LTBI患者，但在接受異煙肼預(yù)防性治療后，均未發(fā)展為活動性結(jié)核病[11]。長期安全性分析的數(shù)據(jù)與上述研究結(jié)果相近，但在不同給藥方案(5 mg/次或10 mg/次，2次/d)之間卻未發(fā)現(xiàn)差異[12-13]。一項(xiàng)為期24個月的托法替布聯(lián)合甲氨蝶玲治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期臨床研究顯示，在539例納入的患者中，共發(fā)現(xiàn)3例結(jié)核病患者，且均在亞洲國家[14]。最近在一項(xiàng)納入7061例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅲb/Ⅳ期臨床和長期擴(kuò)展試驗(yàn)研究的安全數(shù)據(jù)顯示，結(jié)核病發(fā)病率為0.2/100患者年，不同給藥劑量之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且大多數(shù)發(fā)生在結(jié)核病高流行地區(qū)[15]。而在近年的一些托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床及真實(shí)世界研究中卻未記錄到結(jié)核病患者[16-18]。值得一提的是，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)托法替布可能對炎癥反應(yīng)劇烈及組織損傷明顯的結(jié)核病患者有著潛在的收益[19-20]。另有研究表明，相比于TNFi，托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)似乎更小[21]。

2.巴瑞替尼：巴瑞替尼是一種更具選擇性的JAK抑制劑，主要抑制JAK1/JAK2。在巴瑞替尼治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的Ⅱ、Ⅲ期臨床和隨機(jī)臨床試驗(yàn)及長期擴(kuò)展試驗(yàn)研究中，結(jié)核病的發(fā)病率為0.15/100～0.23/100患者年，其中在東亞結(jié)核病流行地區(qū)的感染率更高[22-23]。一項(xiàng)巴瑞替尼治療3770例活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、隨訪時間平均為4.6年的長期臨床研究表明，結(jié)核病的發(fā)病率為0.1/100患者年，大多數(shù)發(fā)生在結(jié)核病流行國家，且均發(fā)生在每日服藥4 mg的患者組(每日2 mg的患者組未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者)，結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)亦不會隨著用藥時間的延長而增加[24]，而另有研究發(fā)現(xiàn)巴瑞替尼2 mg/d或4 mg/d均不會明顯增加結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[25]。然而，在一項(xiàng)巴瑞替尼治療128周的開放的長期擴(kuò)展試驗(yàn)及另一項(xiàng)日本類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的安全性分析中，卻未記錄到結(jié)核病患者[26-27]。一項(xiàng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與JAK抑制劑相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)Meta分析表明，巴瑞替尼比新型JAK抑制劑中的烏帕替尼與非戈替尼的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)更低[28]。

3.新型JAK抑制劑：新型的JAK抑制劑包括抑制JAK1通路的非戈替尼和烏帕替尼，以及選擇性抑制JAK3的培菲替尼。在烏帕替尼治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，僅發(fā)現(xiàn)1例結(jié)核病患者[29-30]。最近日本非戈替尼和培菲替尼的Ⅱb期和Ⅲ期臨床研究中，均未報(bào)告結(jié)核病患者[31-35]。一項(xiàng)對JAK抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)評價(jià)顯示，在28 099例服用托法替布的患者中記錄到79例(0.28%)結(jié)核病患者，在4310例接受巴瑞替尼治療的患者中記錄到10例(0.23%)結(jié)核病患者，所有結(jié)核病患者幾乎均發(fā)現(xiàn)在結(jié)核病高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)。而在3437例應(yīng)用烏帕替尼和1326例接受非戈替尼治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中未記錄到結(jié)核病患者[36]?？傊?，JAK抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)是否與接受TNFi或其他生物藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，還需要更多的研究數(shù)據(jù)[22]。依據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)，與托法替布、巴瑞替尼相比，新型JAK抑制劑發(fā)生結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)似乎更低。

二、非腫瘤壞死因子生物制劑與結(jié)核病

1.托珠單抗：托珠單抗是一種針對可溶性和膜性IL-6受體的單克隆抗體，目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局(The European Medicines Agency，EMA)批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和難治性巨細(xì)胞動脈炎。在人體抵御結(jié)核分枝桿菌時，IL-6僅參與了早期IFN-γ的產(chǎn)生，對抵御結(jié)核分枝桿菌的保護(hù)免疫過程并非必需[37]。Ogata等[38]表明，托珠單抗不會像依那西普和英夫利昔單抗那樣因?qū)е翴FN-γ水平降低而增加結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，在日本使用托珠單抗治療的3881例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，僅有4例出現(xiàn)活動性結(jié)核病[39]。一項(xiàng)Meta分析顯示，在長期擴(kuò)展試驗(yàn)中，托珠單抗組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核病發(fā)病率為0.07/100患者年，隨機(jī)臨床試驗(yàn)中托珠單抗組卻未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者[40]。而一項(xiàng)全面的系統(tǒng)評價(jià)對隨機(jī)臨床試驗(yàn)、長期擴(kuò)展試驗(yàn)、國家生物制劑注冊中心和上市后監(jiān)測的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，在15 485例接受托珠單抗治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，無論是否使用傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥，均未報(bào)告出現(xiàn)結(jié)核病患者[41]。先前的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析中描述了類似結(jié)果，在Cantini等[42]的早期相關(guān)研究中，均未披露任何活動性結(jié)核病患者。

在真實(shí)世界研究方面，Rutherford等[43]分析了英國風(fēng)濕病協(xié)會(British Society for Rheumatology，BSR)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生物制劑注冊中心(BSRBR-RA)的數(shù)據(jù)，顯示2171例托珠單抗治療患者中只發(fā)現(xiàn)1例結(jié)核病患者，發(fā)病率為0.026/100患者年。而在結(jié)核病發(fā)病率較高的馬來西亞，一項(xiàng)68例托珠單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的真實(shí)世界研究中，共發(fā)現(xiàn)了3例結(jié)核病患者[44]。此外，來自意大利的兩項(xiàng)研究調(diào)查了結(jié)核病篩查試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化率情況，在初次結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)或γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assay，IGRA)檢測陰性的44例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，托珠單抗治療后導(dǎo)致了7例患者血清轉(zhuǎn)化(TST或IGRA由陰性變?yōu)殛栃?，提示可能感染了結(jié)核分枝桿菌)，但均未出現(xiàn)活動性結(jié)核病患者[45]。在另一項(xiàng)研究中，13例接受托珠單抗治療的患者中只有1例出現(xiàn)了TST血清轉(zhuǎn)化[46]。而來自日本、中國臺灣、印度、巴西的多項(xiàng)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示，接受托珠單抗治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中沒有發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核病患者[47-51]?？傊兄閱慰箍赡懿粫黠@增加結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在結(jié)核病負(fù)擔(dān)較低的國家或地區(qū)。

2.新型IL-6抑制劑：sarilumab是一種抗IL-6受體的全人源單克隆抗體，已被FDA和EMA批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。一項(xiàng)研究對1348例接受sarilumab治療(至少1年)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行分析，并未發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核病患者[52]。clazakizumab是一種靶向IL-6的單克隆抗體，具有很高的親和力和特異性。在其治療的一項(xiàng)包括 298例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，共報(bào)告了2例結(jié)核病患者，且都發(fā)生在結(jié)核病高流行國家[53]。sirukumab也是一種選擇性結(jié)合IL-6的單克隆抗體，一項(xiàng)共納入2193例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究顯示，在52周的治療周期中僅報(bào)告了1例結(jié)核病患者(0.046/100患者年)[54-57]。長期擴(kuò)展試驗(yàn)研究和真實(shí)世界的數(shù)據(jù)仍然需要進(jìn)一步評估。

3.阿巴西普：阿巴西普是一種融合蛋白，由抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與免疫球蛋白IgG1的Fc區(qū)組成。它能與抗原呈遞細(xì)胞表面的CD80和CD86結(jié)合，阻止后者與T細(xì)胞表面CD28的相互作用，從而抑制T細(xì)胞激活，減少其下游炎癥反應(yīng)，繼而控制關(guān)節(jié)炎癥、抑制關(guān)節(jié)損傷[58]。目前FDA和EMA已經(jīng)批準(zhǔn)阿巴西普用于治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和成人銀屑病關(guān)節(jié)炎。一項(xiàng)動物模型研究表明，阿巴西普不會導(dǎo)致已患有慢性結(jié)核病(患結(jié)核病超過3個月，本研究中為感染4個月的小鼠)的小鼠病情加重[59]。一項(xiàng)美國的回顧性分析顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在使用阿巴西普和其他生物類改善病情抗風(fēng)濕藥或靶向合成改善病情抗風(fēng)濕藥治療時的結(jié)核病發(fā)病率相似[60]。阿巴西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的全球藥物安全性報(bào)告顯示，在13 394例患者中共發(fā)現(xiàn)了18例活動性結(jié)核病患者(發(fā)病率為0.1/100患者年)，且均發(fā)生在結(jié)核病中高發(fā)病率的國家[61]。而在17項(xiàng)阿巴西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究表明，在8539例患者中僅報(bào)告了1例活動性結(jié)核病患者[41]。阿巴西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)及長期擴(kuò)展試驗(yàn)的Meta分析顯示，結(jié)核病的發(fā)病率為0.06/100患者年，且部分是在治療1～3年后出現(xiàn)的[40,62]。但在日本的隊(duì)列安全性研究中卻未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病確診患者[63-64]。在使用阿巴西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的真實(shí)世界研究中，亦沒有報(bào)告活動性結(jié)核病患者[49,51,63,65]。此外，在阿巴西普治療的45例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，有6例(13.3%)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)化，但均未患上活動性結(jié)核病[45-46]。總之，阿巴西普可能不會明顯增加新發(fā)或復(fù)發(fā)結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。

4.利妥昔單抗：利妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型抗 CD20單克隆抗體(由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區(qū)Fab和人IgG1抗體恒定區(qū)Fc片段構(gòu)成)，利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞膜上CD20抗原特異性結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用和抗體依賴性細(xì)胞毒作用機(jī)制殺傷B細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。利妥昔單抗在風(fēng)濕病領(lǐng)域，主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎等結(jié)締組織病。作為一種抗B細(xì)胞藥物，利妥昔單抗不抑制參與抗結(jié)核的T細(xì)胞。2個利妥昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長期擴(kuò)展試驗(yàn)研究顯示，9.5年內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)2例活動性結(jié)核病患者[66]。一項(xiàng)56例利妥昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的研究表明，7例出現(xiàn)LTBI，6例出現(xiàn)與TNFi相關(guān)的結(jié)核病，且并未發(fā)現(xiàn)IFN-γ水平或IGRA轉(zhuǎn)化率的明顯變化，也未報(bào)告任何活動性結(jié)核病患者[67]。在一項(xiàng)來自結(jié)核病流行地區(qū)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎回顧性研究中，利妥昔單抗治療后并未發(fā)現(xiàn)LTBI再激活[68]?；诙囗?xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(共3623例患者)的利妥昔單抗治療研究中均未報(bào)告活動性結(jié)核病[12,29,31-37,42]。

真實(shí)世界研究方面，一項(xiàng)德國的研究表明，利妥昔單抗治療的2484例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中僅發(fā)現(xiàn)了1例結(jié)核病患者[63]。中國臺灣地區(qū)的一項(xiàng)6179例患者年的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎回顧性研究，發(fā)現(xiàn)了2例活動性結(jié)核病患者(發(fā)病率：0.03/100患者年)，但均在先前接受過TNFi治療[69]?？傊恍┱鎸?shí)世界研究已經(jīng)證實(shí)，利妥昔單抗導(dǎo)致初發(fā)結(jié)核病或LTBI再激活的風(fēng)險(xiǎn)較低，即使存在LTBI的情況，大多數(shù)患者也沒有報(bào)告過結(jié)核病[51,70]，目前來看，與TNFi及大多數(shù)其他生物類改善病情抗風(fēng)濕藥和靶向合成改善病情抗風(fēng)濕藥相比，利妥昔單抗相關(guān)的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)更低[22]。目前看來，靶向合成改善病情抗風(fēng)濕藥的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)低于TNFi，而托珠單抗、阿巴西普、利妥昔單抗的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)似乎更低。

表1 結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的推薦治療方案[1]

結(jié)核病防治建議

為了防范TNFi與非腫瘤壞死因子靶向藥物給類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者帶來的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)，英國、美國、法國等國家制定了相應(yīng)的防治指南[1,71-78]，來確保采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療措施將結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降至最低。2001年，BSR發(fā)布了第一份關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中TNFi藥物安全性的指南，且隨后數(shù)次更新[71-75]。2002年Furst等[76]在AnnalsoftheRheumaticDiseases上發(fā)布了應(yīng)用免疫抑制劑及生物制劑的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并結(jié)核病的診療初步指南，建議當(dāng)出現(xiàn)可疑結(jié)核病臨床癥狀、體征以及結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)呈陽性時，推薦采用異煙肼(INH)治療9個月，或者口服利福平(RFP)4個月。在參考了國內(nèi)外文獻(xiàn)和我國流行病學(xué)資料的基礎(chǔ)上，我國的腫瘤壞死因子應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家組于2013年發(fā)布了《腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識》[2]，建議LTBI患者在使用生物類改善病情抗風(fēng)濕藥治療前，至少接受4周的預(yù)防性抗結(jié)核藥物治療，應(yīng)用生物類改善病情抗風(fēng)濕藥前，至少先治療4周，然后繼續(xù)進(jìn)行6個月的應(yīng)用，并繼續(xù)進(jìn)行6個月的預(yù)防性治療(推薦方案1：INH 0.3 g/d，RFP 0.45 g/d，治療6個月；推薦方案2：INH 0.6 g/次，2次/周；利福噴丁(Rft)0.6 g/次，2次/周，治療6個月)。2019年BSR發(fā)布的《生物類改善病情抗風(fēng)濕藥在炎癥性關(guān)節(jié)炎中應(yīng)用的安全指南》[78]，推薦LTBI及結(jié)核病再激活患者在開始進(jìn)行生物類改善病情抗風(fēng)濕藥治療前至少完成1個月的預(yù)防性抗結(jié)核治療，常用方案包括INH治療6個月或INH+RFP治療3個月。同年，在亞太風(fēng)濕病聯(lián)盟發(fā)布的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療建議中，對于LTBI的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，推薦根據(jù)各國具體的指南進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療，以防結(jié)核病復(fù)發(fā)[79]。2020年2月，美國國家結(jié)核病控制協(xié)會聯(lián)合美國疾病預(yù)防控制中心共同發(fā)布了新版LTBI治療指南[1]，推薦3種首選的基于利福霉素的治療方案和2種替代性的INH單藥治療方案(表1)，推薦采用在療效和最小毒性之間達(dá)到最佳平衡的治療方案。

總 結(jié)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是常見的風(fēng)濕性疾病，多年來以TNFi為代表的多種抗風(fēng)濕藥物在臨床中長期廣泛應(yīng)用，但不得不格外關(guān)注其引發(fā)的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)問題。尤其是我國多年來一直是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，加強(qiáng)對LTBI的篩查，做好早期預(yù)防，同時聯(lián)合有效的預(yù)防性抗結(jié)核治療是十分必要的。

綜上所述，采用非腫瘤壞死因子靶向藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較TNFi低，尤其對于合并LTBI或生活在結(jié)核病高流行國家的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療，更推薦選擇非腫瘤壞死因子靶向藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)韓旭：文章撰寫，查閱文獻(xiàn)；關(guān)尚琪：查閱文獻(xiàn)；石銀朋：查閱文獻(xiàn)及其他；梅軼芳：文章設(shè)計(jì)及書寫指導(dǎo)