結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并同時性肺轉(zhuǎn)移患者手術(shù)治療療效分析

王立軍，王宏偉，金克敏，劉偉，包全，王崑，邢寶才

（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所肝膽胰外一科；惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142）

肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移器官，完整切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移后5年生存（overall survival，OS）率達(dá)到30%~50%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于姑息化療[1-2]。得益于肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療療效的鼓舞，肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療的適應(yīng)人群在逐步向合并肝外轉(zhuǎn)移拓展[3-4]。肺是繼肝臟之后結(jié)直腸癌第二常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官，特別是中下段直腸癌更容易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移[5-6]。隨著胸部CT 在分期檢查應(yīng)用中的普及[7]，導(dǎo)致肺部結(jié)節(jié)的檢出逐漸增多，因此確診結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的同時合并肺轉(zhuǎn)移或不確定肺結(jié)節(jié)的情形在臨床實(shí)踐中也越發(fā)常見。

目前國際指南和共識中對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并可切除的肺轉(zhuǎn)移應(yīng)該積極手術(shù)治療已經(jīng)得到認(rèn)同。回顧性研究顯示，手術(shù)完整切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶、肝轉(zhuǎn)移以及肺轉(zhuǎn)移的患者，5年OS 率接近50%[8-9]，而單純姑息化療的患者5年OS 率為20%[10]，中位OS 僅為16~24個月[11-12]，生存差異明顯。但對于合并不可切除的肺轉(zhuǎn)移是否應(yīng)該放棄手術(shù)暫沒有定論。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并肺轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)涉及結(jié)直腸、肝、肺等多個部位，手術(shù)創(chuàng)傷大、花費(fèi)高，并且需要多學(xué)科的通力合作和流程的優(yōu)化，其生存能否優(yōu)于姑息化療尚存在疑問；因此，是否開啟手術(shù)治療是考驗(yàn)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)治療決策的難題。

在結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的診療專家共識[13]中根據(jù)肺轉(zhuǎn)移與其他轉(zhuǎn)移器官（如肝）出現(xiàn)的順序?qū)⒎无D(zhuǎn)移分為“初始肺轉(zhuǎn)移（即同時性肝肺轉(zhuǎn)移） ”和“非初始肺轉(zhuǎn)移（如肝轉(zhuǎn)移治療后再出現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移）”[14]。目前結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并肺轉(zhuǎn)移行手術(shù)治療的研究納入人群異質(zhì)性較大[15-16]，部分研究涵蓋了合并肝、肺以外器官轉(zhuǎn)移的人群和“非初始肺轉(zhuǎn)移”的人群[17]，后者因肝轉(zhuǎn)移已完成治療而不涉及肝轉(zhuǎn)移是否手術(shù)的抉擇，因此臨床診療的爭議較小。

本研究將目標(biāo)人群限定于確診結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移時合并同時性肺轉(zhuǎn)移的患者。根據(jù)肺轉(zhuǎn)移是否接受根治性局部治療分別統(tǒng)計(jì)分析兩組人群接受手術(shù)治療的生存結(jié)果，觀察其是否優(yōu)于文獻(xiàn)報道的姑息化療，并探討合并不可切除或未切除肺轉(zhuǎn)移人群的預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用回顧性隊(duì)列研究方法，分析2008年1月—2020年12月期間，在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科行肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴診斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的同時發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移或不確定肺結(jié)節(jié)經(jīng)隨訪觀察證實(shí)為肺轉(zhuǎn)移；⑵原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移均達(dá)到完整切除（R0/R1）；⑶臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴射頻后或手術(shù)后復(fù)發(fā)患者；⑵不確定肺結(jié)節(jié)經(jīng)隨訪觀察無變化者；⑶合并肝肺以外其他部位轉(zhuǎn)移患者；⑷原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶姑息切除或分期手術(shù)未完成者。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共209例患者在初始診斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移時基線檢查發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移或不確定肺結(jié)節(jié)，其中82例患者在隨后的隨訪觀察中肺結(jié)節(jié)排除轉(zhuǎn)移，剩余127例患者最終納入本研究?；颊咴l(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶均按腫瘤根治原則行完整切除（R0/R1），以肺轉(zhuǎn)移是否接受過根治性局部治療（包括手術(shù)、消融或立體定向放療），分為肺轉(zhuǎn)移局部治療組（簡稱“局部治療組”）和肺轉(zhuǎn)移非局部治療組（簡稱“非局部治療組”），術(shù)后根據(jù)臨床實(shí)踐行常規(guī)化療，除非患者無法耐受或拒絕?；?、手術(shù)、消融或放療等選擇均獲得患者的知情同意并簽署知情同意書。本研究符合赫爾辛基宣言，并獲得北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理審批號：2019KT68-重）。

1.2 結(jié)直腸癌和肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療及肺轉(zhuǎn)移局部治療方式

根據(jù)腫瘤根治原則進(jìn)行結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除，手術(shù)由胃腸外科醫(yī)師或肝膽外科醫(yī)師完成。肝轉(zhuǎn)移切除根據(jù)腫瘤部位、大小及數(shù)目分別采用楔形局部切除、肝段切除、肝葉切除或半肝及以上切除，并保證1 mm 及以上切緣。部分患者采取切除聯(lián)合射頻消融的組合方式達(dá)到影像學(xué)無瘤狀態(tài)。通常對于肝轉(zhuǎn)移灶切除超過3個肝段的，選擇原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移瘤分期切除，除非原發(fā)灶位于右半結(jié)腸。如首次就診時已切除原發(fā)灶，本中心手術(shù)僅處理肝轉(zhuǎn)移瘤。

肺轉(zhuǎn)移的處理通常在肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療后4 周及以上。局部手段包括肺楔形切除、肺葉切除、肺結(jié)節(jié)的冷凍消融治療和肺結(jié)節(jié)的立體定向放療，治療方式的選擇依據(jù)肺結(jié)節(jié)的位置、大小、數(shù)目以及與肺內(nèi)重要血管或支氣管的關(guān)系而確定，治療方式的選擇由胸外科、放療科或介入治療科醫(yī)師評估后決定。

1.3 圍手術(shù)期化療

鑒于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并肺轉(zhuǎn)移的患者屬于高危復(fù)發(fā)風(fēng)險人群，因此肝切除術(shù)前通常推薦全身化療，方案選擇兩藥或三藥化療方案（奧沙利鉑和/或伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物），部分患者聯(lián)合分子靶向治療（西妥昔單抗或貝伐珠單抗），除非存在治療禁忌或患者拒絕。

肝切除術(shù)后如無禁忌推薦常規(guī)輔助化療，術(shù)前化療后進(jìn)展或患者拒絕及無法耐受者除外。

1.4 觀察指標(biāo)與隨訪

本研究主要觀察指標(biāo)為兩組OS 和無復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）。其中OS 定義為針對肝轉(zhuǎn)移的初始化療時間或初始手術(shù)時間至末次隨訪或死亡時間；RFS 定義為自肝轉(zhuǎn)移手術(shù)至術(shù)后首次影像學(xué)診斷的復(fù)發(fā)時間或疾病進(jìn)展時間。

患者在肝切除術(shù)后1個月內(nèi)進(jìn)行首次影像學(xué)評估，此后每3個月進(jìn)行1 次影像學(xué)評估；采用門診及電話隨訪的方式進(jìn)行追蹤管理，全部隨訪截止至2021年11月30 日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量用中位數(shù)（范圍）[M（范圍）]描述，組間比較采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)；分類變量以頻數(shù)及百分比[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存時間的比較采用Logrank 檢驗(yàn)。單因素與多因素分析采用Cox 回歸模型。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般治療情況

共127例患者納入最終分析，其中非局部治療組96例，局部治療組31例，局部治療手段包括手術(shù)15例，消融7例，放療7例，放療加消融聯(lián)合2例。對兩組患者的一般資料、結(jié)直腸癌原發(fā)灶、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和基因狀態(tài)等臨床病理資料分別對比分析。結(jié)果顯示，兩組患者在性別比例、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級、原發(fā)性淋巴結(jié)分期、同時性或異時性轉(zhuǎn)移分布、肝轉(zhuǎn)移數(shù)目、直徑和術(shù)前CEA 水平、肺轉(zhuǎn)移數(shù)目、RAS 基因狀態(tài)分布等特征上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。兩組患者肝切除術(shù)前接受化療的比例均>80%，肝切除術(shù)前化療方案、是否使用靶向藥物、化療周期、化療線數(shù)、末線化療后影像評效[部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）]、輔助化療有無及血液學(xué)等指標(biāo)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。局部治療組中，原發(fā)灶T4 分期的比例更低，初次診斷時肺結(jié)節(jié)的直徑更大，與非局部治療組相比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001）。另外，全組患者術(shù)后30 d 內(nèi)均無手術(shù)相關(guān)死亡。兩組患者一般資料比較詳見表1。

表1 兩組患者臨床病理資料比較（續(xù)）Table 1 Comparison of the clinicopathologic data of the two groups of patients(continued)

2.2 局部治療組與非局部治療組患者的預(yù)后分析

全組患者中位隨訪時間為30（4~118）個月，失訪率3%。全組患者中位OS 為41（4~118）個月，1、3年OS 率分別為96.8%和59.7%；其中非局部治療組中位OS 為37（4~118）個月，1、3年OS 率分別為95.8% 和51.2%； 局部治療組中位OS 為72 （15~101）個月，1、3年OS 率分別為100%和82.9%，優(yōu)于非局部治療組（P=0.001）。非局部治療組中位RFS 為8（1~37）個月，1、3年RFS 率分別為30.8%和2.4%；局部治療組中位RFS 為10（3~67）個月，1、3年RFS 率分別為38.7%和18.1%，兩組接近統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.055）（圖1）。

圖1 局部治療組與非局部治療組的生存曲線 A：OS曲線；B：RFS曲線Figure 1 Survival curves of patients in local treatment group and non-local treatment A:OS curves;B:RFS curves

2.3 非局部治療組患者的預(yù)后相關(guān)因素分析

為探討肺轉(zhuǎn)移不可切除的患者進(jìn)行結(jié)直腸癌及肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療的意義，進(jìn)一步對非局部治療組的96例患者進(jìn)行預(yù)后相關(guān)因素分析。Cox 單因素分析結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤T4 分期和RAS 基因突變是影響OS 的危險因素，而性別、年齡、原發(fā)性淋巴結(jié)分期、同時性或異時性轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移數(shù)目、直徑和術(shù)前CEA 水平、左半或右半結(jié)直腸癌、肝切除術(shù)前是否化療以及化療后不同影像評效、肺轉(zhuǎn)移數(shù)目和直徑等因素與OS 無關(guān)（表2）。將原發(fā)腫瘤T 分期和RAS 基因狀態(tài)兩個因素代入Cox 回歸模型，多因素分析顯示原發(fā)腫瘤T4 分期和RAS 基因突變是影響OS 的獨(dú)立危險因素（表3）。

表2 影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并不可切除肺轉(zhuǎn)移患者術(shù)后OS的單因素分析Table 2 Univariate analysis of factors affecting postoperative OS in patients with colorectal cancer liver metastasis and unresectable lung metastasis

表3 影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并不可切除肺轉(zhuǎn)移患者術(shù)后OS的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of factors affecting postoperative OS in patients with colorectal cancer liver metastasis and unresectable lung metastasis

將T0~T3 分期和RAS 基因野生型分別定義為0 分，將T4 分期和RAS 基因突變各自定義為1 分，兩者之和定義為患者的危險評分。將3個亞組生存進(jìn)行生存，結(jié)果顯示，低危組（0 分）中位OS 為56 （12~71）個月，中危組（1 分） OS 為37 （10~118）個月，高危組（2 分） 中位OS 為27 （4~35）個月，組間差異均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P<0.05）（圖2）。

圖2 非局部治療組合并不同危險因素患者OS比較Figure 2 Comparison of the OS rates in patients with different risk factors in non- local treatment group

3 討 論

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)治療療效已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。目前ESMO 指南及NCCN 指南總體原則上認(rèn)為合并不可切除的肝外轉(zhuǎn)移是手術(shù)的禁忌[18-19]，而對于合并可切除的肝外轉(zhuǎn)移患者是否可以手術(shù)治療沒有明確否定。目前支持合并肝外轉(zhuǎn)移行手術(shù)治療的研究多為回顧性研究，證據(jù)等級相對較低，沒有且很難開展III 期隨機(jī)對照研究，因此對于肝轉(zhuǎn)移手術(shù)適應(yīng)證的爭議一直存在[20]。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并肝外轉(zhuǎn)移的器官中，探討手術(shù)適應(yīng)證值得關(guān)注的器官主要包括肺、肝門淋巴結(jié)[21-22]和腹膜[3,23]，其他轉(zhuǎn)移部位如骨、腦[24]等往往預(yù)示著腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移的狀態(tài)而較少探討手術(shù)適應(yīng)證。對于結(jié)直腸癌患者，由于解剖回流的關(guān)系，除了肝轉(zhuǎn)移外，肺是最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官[14]，因此備受關(guān)注。本研究主要探討確診結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移時合并同時性肺轉(zhuǎn)移的人群，研究人群同質(zhì)性較強(qiáng)，臨床指導(dǎo)意義更精準(zhǔn)。

得益于本中心所在單位數(shù)字化建設(shè)的完善，基線檢查中胸部CT 發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)得以在隨訪中持續(xù)對比觀察，以明確是否為轉(zhuǎn)移。盡管如此，對于1 cm 以下的肺部結(jié)節(jié)的診斷及定位仍相對困難[25]，另外受肺呼吸儲備功能的局限和腫瘤數(shù)目的影響，目前多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對于肺轉(zhuǎn)移瘤的切除沒有肝轉(zhuǎn)移瘤切除的關(guān)注度高，因此切除率相對低下[26]。本研究中，局部治療組的病例數(shù)明顯低于非局部治療組，另外局部治療組基線的肺轉(zhuǎn)移灶直徑明顯大于非局部治療組均提示多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對肺轉(zhuǎn)移瘤的關(guān)注度和局部治療的積極程度均有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

從生存角度來看，文獻(xiàn)[11-12]報道結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并肺轉(zhuǎn)移的患者選擇單純姑息化療，中位OS僅為16~24個月。一項(xiàng)來自歐洲的多中心研究[9]納入了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者共9 619例，分成3 組。其中組1 為僅合并肝轉(zhuǎn)移并切除患者；組2 為肝肺轉(zhuǎn)移并均切除的患者；組3 為肝肺轉(zhuǎn)移僅行肝切除而肺未切除的患者。校正后的生存分析結(jié)果顯示，組2 的5年OS 率達(dá)到44.5%，與單純肝轉(zhuǎn)移手術(shù)組相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，后者的5年OS 率達(dá)到51.5%。組3 的5年OS 率盡管低于組1 和組2，但也達(dá)到14.3%，部分患者得到了生存獲益。本研究中，在完整切除結(jié)直腸癌和肝轉(zhuǎn)移后肺轉(zhuǎn)移也接受局部治療的患者，中位OS 高達(dá)72（15~101）個月，3年OS 率為82.9%，提示即使合并肺轉(zhuǎn)移也應(yīng)該積極追求腸、肝、肺3個部位的手術(shù)治療或局部治療。另外，隨著立體定向放療[27]和消融治療[28]等局部治療手段的進(jìn)步，給更多肺轉(zhuǎn)移手術(shù)困難的病灶帶來了根治性治療的機(jī)會，因此合并肺轉(zhuǎn)移的治療應(yīng)該越來越積極。

對于合并不可切除的肺轉(zhuǎn)移患者是否應(yīng)該切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移還沒有定論，特別是肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷重、預(yù)計(jì)手術(shù)創(chuàng)傷較大時，臨床醫(yī)師往往難以下定“決心”手術(shù)。但從近期的回顧性研究[8-9]來看，由于肺轉(zhuǎn)移進(jìn)展相對緩慢，而肝轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展更快、死亡風(fēng)險更高，因此積極切除原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移而不切除肺轉(zhuǎn)移也可以給患者帶來生存的延長，獲得較好的3年OS 率，也優(yōu)于文獻(xiàn)報道的單純姑息治療。本研究發(fā)現(xiàn)，在肺轉(zhuǎn)移不可切除或未局部治療的亞組人群中，左半或右半結(jié)直腸癌、肝切除術(shù)前是否化療以及化療后不同影像評效、肺轉(zhuǎn)移數(shù)目和直徑等因素與OS 無關(guān)，僅僅RAS 基因突變和原發(fā)灶T4 分期與OS 相關(guān)，但即使合并上述2個高危因素的患者行原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移手術(shù)后中位OS 也達(dá)到27個月，盡管未能直接比較但數(shù)值上優(yōu)于文獻(xiàn)報道的姑息治療；而沒有高危因素或合并1個高危因素者，生存更佳。所以本研究認(rèn)為，即使肺轉(zhuǎn)移不可局部治療，也應(yīng)該積極選擇原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療。但需要注意的是，患者在進(jìn)行手術(shù)治療前需要進(jìn)行充分的影像評估，排除肝肺以外的其他部位轉(zhuǎn)移；另外基因檢測[29]和術(shù)前化療[30]等生物學(xué)行為篩選也是必要的。最終是否手術(shù)以及手術(shù)的時機(jī)最好由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論后決定更為合適。

本研究存在著一定的不足之處。首先，由于為回顧性研究，不可否認(rèn)的是存在一定的病例選擇偏倚、隨訪時間不足和病例數(shù)偏少的局限性。其次，由于首診中心的差異和患者腫瘤負(fù)荷以及是否合并急迫癥狀的不同，患者初始治療的選擇無法達(dá)到統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，部分患者肝轉(zhuǎn)移治療前未接受系統(tǒng)化療。另外3例患者因經(jīng)濟(jì)及標(biāo)本原因無法行RAS 基因檢測，可能對結(jié)果有一定影響。除此以外，患者肺轉(zhuǎn)移的局部治療于胸外科、介入治療科或放療科完成，部分患者甚至于外院完成，因此肺轉(zhuǎn)移治療的并發(fā)癥、后續(xù)的輔助化療周期及完成情況難以詳細(xì)記錄到每例患者，可能會對結(jié)果有一定影響，因此，期待有更高級別證據(jù)的研究出現(xiàn)，以得出更為可靠的結(jié)論。

綜上所述，對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并同時性肺轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)該積極選擇結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療和肺轉(zhuǎn)移的根治性局部治療。即使肺轉(zhuǎn)移不可局部治療時，切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移的患者的生存數(shù)據(jù)也優(yōu)于文獻(xiàn)報道的姑息治療，盡管原發(fā)灶T4 分期同時合并RAS 基因突變的患者生存相對較差。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。