丙酮醇作用下3-亞烷基酮的區(qū)域選擇性加氫還原反應(yīng)

李少毅, 馬 晶, 艾力皮熱·艾司卡爾, 李小娟, 曾 竟

(新疆師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,新疆 烏魯木齊 830054)

氧化吲哚母核結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物及藥物分子中[1-4],快速而高效的構(gòu)建取代氧化吲哚衍生物是近年來有機(jī)合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。3-亞烷基氧化吲哚作為合成砌塊,在合成結(jié)構(gòu)多樣的氧化吲哚衍生物方面具有重要價(jià)值,其應(yīng)用領(lǐng)域包括構(gòu)建螺環(huán)氧化吲哚[5-9]、 3-取代氧化吲哚[10-12]、 3,3-雙取代氧化吲哚[13-15]等。其中,3-亞烷基氧化吲哚的選擇性還原是合成3-取代氧化吲哚的有效策略之一[16-19]。目前，3-亞烷基氧化吲哚的還原主要采用三甲基膦、苯硫酚/乙硫醇、硫代硫酸鈉等毒性較大的還原試劑,后處理較繁瑣,產(chǎn)物不易提純。文獻(xiàn)調(diào)研表明,在弱堿催化下,丙酮醇能與α,β-不飽和酮或硝基烯烴發(fā)生加成反應(yīng),生成相應(yīng)的鄰二醇或硝基烷烴[20-21];在金基催化劑上,丙酮醇可經(jīng)氧化酯化反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為丙酮酸甲酯[22-24]。鑒于3-亞烷基氧化吲哚的α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu),我們嘗試了它與丙酮醇的反應(yīng),但并未分離得到預(yù)想中的加成產(chǎn)物,而是得到如Scheme 1所示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果:在碳酸鉀及碘化鉀輔助作用下,3-亞烷基氧化吲哚環(huán)外C=C鍵被還原,生成3-取代氧化吲哚衍生物,丙酮醇則轉(zhuǎn)變?yōu)檩^穩(wěn)定的丙酮酸甲酯。

Scheme 1

Scheme 3

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT4-100B型熔點(diǎn)測定儀;Bruker DPX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));TENSOR 27型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);Thermo Finnigan Q-Qrbittrap-HRMS型質(zhì)譜儀;Bruker D8 Venture型X-射線單晶衍射儀。

乙腈為氫化鈣存在下回流8 h蒸餾后獲得,3-亞烷基酮底物參考文獻(xiàn)方法自制[20]。其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成(以2a為例)

向干燥反應(yīng)瓶中加入3-亞烷基酮1a50.00 mg(0.20 mmol), K2CO327.60 mg(0.20 mmol), KI 3.30 mg(0.02 mmol),并加入1.00 mL未經(jīng)處理的CH3OH,室溫?cái)嚢? h。薄層色譜檢測(展開劑:甲醇/乙酸乙酯/石油醚=1/3/10,V/V/V),待3-亞烷基酮底物消失,向體系加入5.00 mL水,乙酸乙酯(3×5.00 mL)萃取,合并有機(jī)相,用無水CaCl2干燥后,蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯/石油醚=1/5,V/V)得化合物2a～2m。

3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(2a)[25]:淡黃色固體,收率73%, m.p.175～177 ℃;1H NMRδ: 8.41(s, 1H, NH), 7.98～7.96(m, 2H, Ar—H), 7.58～7.55(t,J=7.2Hz, 1H, Ar—H), 7.47～7.43(t,J=7.6 Hz, 2H, Ar—H), 7.21～7.16(m, 2H, Ar—H), 6.96～6.93(m, 1H, Ar—H), 6.90～6.88(d,J=8.0 Hz, 1H, Ar—H), 4.10～4.07(m, 1H, —CH—), 3.79～3.85(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.49～3.42(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—)。

3-(2-氧-2-對甲基苯乙基)吲哚-2-酮(2b)[25]:淡黃色固體,收率87%, m.p.163～165 ℃;1H NMRδ: 9.04(s, 1H, NH), 7.88～7.86(d,J=8.0 Hz, 2H, Ar—H), 7.25～7.24(m, 2H, Ar—H), 7.20～7.15(m, 2H, Ar—H), 6.95～6.89(m, 2H, Ar—H), 4.12～4.08(m, 1H, —CH—), 3.81～3.76(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—), 3.45～3.38(dd,J1=9.2 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 2.39(s, 3H, —CH3)。

3-(2-氧-2-對甲氧基苯乙基)吲哚-2-酮(2c)[25]:淡黃色固體,收率85%, m.p.166～168 ℃;1H NMRδ: 9.09(s, 1H, NH), 7.98～7.96(d,J=8.8 Hz, 2H, Ar—H), 7.23～7.16(m, 2H, Ar—H), 6.97～6.91(m, 2H, Ar—H), 4.11～4.09(m, 1H, —CH—), 3.88(s, 3H, —OCH3), 3.81～3.76(dd,J1=2.8 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.45～3.38(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—)。

3-(2-氧-2-對氯苯乙基)吲哚-2-酮(2d)[26]:淡黃色固體,收率61%, m.p.184～186 ℃;1H NMRδ: 8.22(s, 1H, NH), 7.94～7.91(d,J=8.4 Hz, 2H, Ar—H), 7.46～7.44(d,J=8.8 Hz, 2H, Ar—H), 7.26～7.20(m, 2H, Ar—H), 7.00～6.96(m, 1H, Ar—H), 6.92～6.90(m, 1H, Ar—H), 4.09～4.07(m, 1H, —CH—), 3.83～3.77(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.47～3.41(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—)。

3-(2-氧-2-對氟苯乙基)吲哚-2-酮(2e):淡黃色固體,收率73%, m.p.162～164 ℃;1H NMRδ: 8.55(s, 1H, NH), 8.03～8.00(m, 2H, Ar—H), 7.22～7.19(m, 2H, Ar—H), 7.16～7.12(m, 2H, Ar—H), 7.00～6.95(m, 1H, Ar—H), 6.93～6.91(m, 1H, Ar—H), 4.10～4.07(m, 1H, —CH—), 3.83～3.78(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.48～3.41(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—);13C NMRδ: 195.24, 179.85, 167.25, 164.71, 141.42, 132.78, 132.75, 130.89, 130.80, 129.54, 128.15, 124.59, 122.52, 115.98, 115.76, 109.72, 41.59, 39.71; IRυ: 3194, 1690, 1594, 1467, 737 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H13FNO2{[M+H]+}270.0923 found 270.0925。

3-(2-氧-2-間氯苯乙基)吲哚-2-酮(2f):淡黃色固體,收率63%, m.p.182～184 ℃;1H NMRδ: 8.24(s, 1H, NH), 7.97(s, 1H, Ar—H), 7.87～7.85(d,J=8.0 Hz, 1H, Ar—H), 7.57～7.55(m, 1H, Ar—H), 7.44～7.40(m, 1H, Ar—H), 7.24～7.20(m, 2H, Ar—H), 7.00～6.98(m, 1H, Ar—H), 6.93～6.91(m, 1H, Ar—H), 4.10～4.07(m, 1H, —CH—), 3.81(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—), 3.48～3.42(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—);13C NMRδ: 195.65, 179.62, 141.39, 137.78, 135.13, 133.44, 130.07, 129.38, 128.32, 128.21, 126.24, 124.57, 122.56, 109.73, 41.48, 39.93; IRυ: 3214, 1713, 1688, 1618, 1469, 768 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H13ClNO2{[M+H]+}286.0635 found 286.0629。

3-(2-氧-2-鄰氯苯乙基)吲哚-2-酮(2g):淡黃色固體,收率60%, m.p.183～185 ℃;1H NMRδ: 7.97(s, 2H, NH), 7.87～7.85(d,J=7.6 Hz, 1H, Ar—H), 7.57～7.55(m, 1H, Ar—H), 7.44～7.40(m, 1H, Ar—H), 7.23～7.20(m, 2H, Ar—H), 7.00～6.96(m, 1H, Ar—H), 6.92～6.90(m, 1H, Ar—H), 4.09～4.07(m, 1H, —CH—), 3.83～3.78(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.48～3.42(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—);13C NMRδ: 195.62, 179.22, 141.23, 137.75, 135.13, 133.47, 130.08, 129.36, 128.32, 128.22, 126.24, 124.62, 122.60, 109.61, 77.23, 41.39, 39.93; IRυ: 3197, 1707, 1679, 1468, 746 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H13ClNO2{[M+H]+}286.0633 found 286.0629。

3-(2-氧-2-對溴苯乙基)吲哚-2-酮(2h)[25]:淡黃色固體,收率81%, m.p.178～180 ℃;1H NMRδ: 8.66(s, 1H, NH), 7.85～7.83(d,J=8.4 Hz, 2H, Ar—H), 7.62～7.60(d,J=8.8 Hz, 2H, Ar—), 7.23～7.19(m, 2H, Ar—H), 6.99～6.95(m, 1H, Ar—H), 6.93～6.91(m, 1H, Ar—H), 4.09～4.07(m, 1H, —CH—), 3.82～3.77(dd,J1=2.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—), 3.47～3.40(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—)。

3-(2-氧-2-對乙基苯乙基)吲哚-2-酮(2i):淡黃色固體,收率80%, m.p.168～170 ℃;1H NMRδ: 8.64(s, 1H, NH), 7.93～7.91(d,J=7.6 Hz, 2H, Ar—H), 7.30～7.26(m, 2H, Ar—H), 7.22～7.18(m, 2H, Ar—H), 6.98～6.91(m, 2H, Ar—H), 4.12～4.10(m, 1H, —CH—), 3.84～3.79(d,J=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.48～3.41(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 2.74～2.68(q, 2H, —CH2—), 1.27～1.24(t, 3H, —CH3);13C NMRδ: 196.48, 180.22, 150.56, 141.44, 134.08, 129.79, 128.42, 128.23, 128.05, 124.67, 122.47, 109.74, 41.69, 39.75, 28.99, 15.18; IRυ: 3187, 1702, 1682, 1472, 752 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H18NO2{[M+H]+}280.1329 found 280.1332。

3-(2-氧-2-對丙基苯乙基)吲哚-2-酮(2j):淡黃色固體,收率77%, m.p.173～175 ℃;1H NMRδ: 8.71(s, 1H, NH), 7.92～7.90(d,J=7.2 Hz, 2H, Ar—H), 7.28～7.26(d,J=7.6 Hz, 2H, Ar—H), 7.22～7.17(m, 2H, Ar—H), 6.98～6.91(m, 2H, Ar—H), 4.12～4.10(m, 1H, —CH—), 3.84～3.80(d,J=18 Hz, 1H, —CH2—), 3.48～3.42(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 2.66～2.62(m, 2H, —CH2—), 1.69～1.64(m, 2H, —CH2—), 0.95(t, 3H, —CH3);13C NMRδ: 196.52, 180.29, 149.06, 141.49, 134.10, 129.80, 128.82, 128.32, 128.04, 124.66, 122.45, 109.74, 41.70, 39.76, 38.05, 24.20, 13.76; IRυ: 3188, 1669, 1620, 1471, 747 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H20NO2{[M+H]+}294.1486 found 294.1489。

3-(2-氧-2-間溴苯乙基)吲哚-2-酮(2k):淡黃色固體,收率70%, m.p.172～174 ℃;1H NMRδ: 8.68(s, 1H, NH), 7.93～7.91(d,J=9.0 Hz, 2H, Ar—H), 7.45～7.43(d,J=9.0 Hz, 2H, Ar—H), 7.21～7.19(m, 2H, Ar—H), 6.98～6.96(m, 1H, Ar—H) , 6.92～6.9(m, 1H, Ar—H), 4.09～4.07(m, 1H, —CH— ), 3.81～3.77(dd,J1=2.0 Hz,J2=12.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.45～3.41(dd,J1=6.0 Hz,J2=12.0 Hz, 1H, —CH2—);13C NMRδ: 195.67, 180.07, 141.52, 140.01, 134.59, 129.56, 129.46, 129.04, 128.16, 124.51, 122.49, 109.83, 77.23, 77.02, 76.81, 41.60, 39.74; IRυ: 3208, 1731, 1709, 1499, 762 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H13BrNO2{[M+H]+}330.0128 found 330.0124。

1-甲基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(2l)[13]:淡黃色固體,收率71%, m.p.136～138 ℃;1H NMRδ: 7.99～7.97(d,J=7.6 Hz, 2H, Ar—H), 7.59～7.56(m, 1H, Ar—H), 7.49～7.45(m, 2H, Ar—H), 7.29～7.24(m, 2H, Ar—H), 7.01～6.97(m, 1H, Ar—H), 6.87～6.85(m, 1H, Ar—H), 4.09～4.07(m, 1H, —CH—), 3.86～3.81(dd,J1=2.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—), 3.43～3.36(dd,J1=9.2 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—)。

1-叔丁氧羰基-3-(2-氧-2-對甲氧基苯乙基)吲哚-2-酮(2m)[26]:淡黃色固體,收率35%, m.p.179～181 ℃;1H NMRδ: 7.98～7.97(d,J=7.2 Hz, 2H, Ar—H), 7.73～7.71(d,J=8.0 Hz, 1H, Ar—H), 7.58～7.54(m, 2H, Ar—H), 7.47～7.43(m, 2H, Ar—H), 7.28～7.24(m, 2H, Ar—H), 7.11～7.07(m, 1H, Ar—H), 4.50～4.47(m, 1H, —CH—), 4.07～4.00(dd,J1=4.4 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.68(s, 3H, —CH3), 3.41～3.35(dd,J1=4.4 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 1.52(s, 9H, N—BOC—H)。

1.3 化合物2c的單晶測試

還原產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過代表化合物2c(CCDC:2063935)的X-射線單晶衍射測試進(jìn)一步確認(rèn),其測試結(jié)果如圖1所示。

圖1 化合物2c的X-射線單晶衍射圖Figure 1 Single crystal X-ray diffraction of compound 2c

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在碳酸鉀及催化量碘化鉀10%(物質(zhì)的量分?jǐn)?shù))存在下,將丙酮醇與3-亞烷基氧化吲哚在攪拌下加入到甲醇中,3-亞烷基酮的環(huán)外雙鍵被選擇性還原,得到3-取代氧化吲哚產(chǎn)物。苯環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對反應(yīng)沒有明顯影響,而氮原子保護(hù)基的位阻對反應(yīng)具有不利影響,表現(xiàn)為甲基保護(hù)基對還原產(chǎn)物影響不大(產(chǎn)物2l收率71%),而叔丁氧碳基保護(hù)基則導(dǎo)致還原產(chǎn)物(產(chǎn)物2m收率35%)降低。此外,溶劑對3-亞烷基酮的還原反應(yīng)能否順利進(jìn)行具有顯著影響,以無取代3-亞烷基酮底物1a還原反應(yīng)為模板,其實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。結(jié)果表明，該反應(yīng)在甲醇或未經(jīng)處理的乙腈溶液中可順利進(jìn)行。當(dāng)使用氫化鈣(CaH2)處理過的無水乙腈作溶劑時(shí),僅生成痕量產(chǎn)物,而使用無水乙腈作溶劑時(shí),在同時(shí)加入活化的分子篩以除去痕量水的條件下,該還原反應(yīng)不能發(fā)生。因此，反應(yīng)歷程中可能存在水或甲醇的參與步驟。

表1 溶劑對3-亞烷基酮還原反應(yīng)的影響Table 1 Influence of solvents for the reduction of 3-phenacylideneoxindole

2.2 反應(yīng)

為進(jìn)一步研究反應(yīng)機(jī)理,本研究進(jìn)行了標(biāo)記實(shí)驗(yàn)?？梢杂^察到,采用氘代甲醇代替甲醇作為反應(yīng)溶劑時(shí),還原產(chǎn)物中亞甲基位置的氫確實(shí)存在被氘取代的現(xiàn)象(Scheme 2)。

Scheme 2

該標(biāo)記實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,取代氧化吲哚產(chǎn)物3-位—CH—?dú)湮幢浑凰厝〈?含氘0%),而3-位取代基—CH2—兩個(gè)氫含氘量均為33%。對比施敏課題組報(bào)道標(biāo)記實(shí)驗(yàn)結(jié)果(氧化吲哚3-位—CH—?dú)渑c氘代水之間存在氫氘交換、3-位取代基—CH2—?dú)洳话l(fā)生氘交換)[17],推斷3-亞烷基酮環(huán)外C=C鍵加氫還原歷程中(Scheme 2),氧化吲哚3-位—CH—?dú)湓醋苑肿觾?nèi)氫轉(zhuǎn)移,而3-位取代基—CH2—?dú)渲饕煞磻?yīng)體系提供(源于溶劑或溶劑中存在的極少量水)。同時(shí),由粗產(chǎn)物GC-MS譜圖顯示可知,存在產(chǎn)物和丙酮酸甲酯特征峰,因而推測該還原反應(yīng)可能經(jīng)過加成-分解歷程實(shí)現(xiàn)(Scheme 3)。

首先,在碳酸鉀的作用下,丙酮醇轉(zhuǎn)化為其負(fù)離子形式[28]。但由于碘負(fù)離子親核性更強(qiáng),其先與3-亞烷基酮的雙鍵發(fā)生加成,之后作為離去基團(tuán)被丙酮醇負(fù)離子取代,形成3個(gè)可能的中間體。標(biāo)記實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,產(chǎn)物3-位—CH—?dú)湮幢浑凰厝〈?可推測中間體Ⅲ由中間體Ⅰ和Ⅱ經(jīng)過分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成。中間體Ⅲ負(fù)電荷在電負(fù)性較大的氧原子上,為3個(gè)中間體中較為穩(wěn)定的結(jié)構(gòu),其在KI及空氣存在下分解,生成3-取代氧化吲哚負(fù)離子及丙酮醛。3-取代氧化吲哚負(fù)離子奪取甲醇中的活性氫轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物2a,對應(yīng)標(biāo)記實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示—CH2—兩個(gè)氫,其含氘量均為33%。丙酮醛被空氣-碘化鉀體系氧化為丙酮酸[29],后者與甲醇反應(yīng)生成穩(wěn)定的丙酮酸甲酯。

2.2 表征

3-取代氧化吲哚產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、 IR和HR-MS(ESI)表征確定?；衔?H NMR譜圖顯示,3-位—CH2—表現(xiàn)為兩組dd峰(位移值大約相差0.3),耦合常數(shù)分別為2.0～4.4, 18.0～18.4, 2.8～8.8和12.0～18.4,說明—CH2—兩個(gè)碳?xì)渑c鄰位—CH—相對位置不同,其中一個(gè)在氧化吲哚平面之上,另一個(gè)在面下;同時(shí)也說明—CH—的碳是一個(gè)手性碳,產(chǎn)物以一對對映體形式存在。結(jié)合圖1化合物2c的X-射線單晶衍射結(jié)構(gòu),可清楚地觀察到3-位—CH2—(C9)兩個(gè)H分別位于吲哚平面的兩側(cè)。因此,3-位—CH2—(C9)兩個(gè)H屬于化學(xué)不等價(jià)、磁不等價(jià)的氫,其在1H NMR譜圖中顯示為位移值不同的兩組峰。

3 結(jié)論

以丙酮醇為還原劑在室溫下對3-亞烷基氧化吲哚進(jìn)行選擇性加氫還原,共得到13個(gè)3-烷基取代氧化吲哚,其中6個(gè)為新化合物。此外,通過標(biāo)記實(shí)驗(yàn)和粗產(chǎn)物GC-MS測試對其機(jī)理進(jìn)行了研究,提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。與文獻(xiàn)報(bào)道的三甲基膦、乙硫醇/苯硫酚及硫代硫酸鈉等還原劑(主要針對氮原子帶保護(hù)基的3-亞烷基氧化吲哚進(jìn)行還原)比較,該還原方法具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)。