單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)后患者血清抗苗勒管激素、促卵泡生成激素、促黃體生成素及雌二醇水平的變化及臨床意義

張灑，何晨光，夏潤

1.渭南市婦幼保健院檢驗科，陜西 渭南 714000；2.大荔縣婦幼保健院檢驗科，陜西 渭南 715100

子宮內(nèi)膜異位癥是指有活性的內(nèi)膜內(nèi)膜細(xì)胞種植在子宮內(nèi)膜以外的位置而形成的一種女性常見婦科疾病，好發(fā)于育齡期婦女，臨床表現(xiàn)為痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、不孕、性交痛等[1]。正常情況下，子宮內(nèi)膜覆蓋于子宮體腔面，如因某種因素，使子宮內(nèi)膜在身體其他部位生長，即可成為子宮內(nèi)膜異位癥；而盆腔內(nèi)的卵巢是最容易發(fā)病的器官，發(fā)病于卵巢上則稱為子宮內(nèi)膜異位囊腫[2-3]。囊腫剝離術(shù)具有療效加、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快以及復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢，被認(rèn)為是治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫最佳方案，其有助于患者盆腔恢復(fù)、減輕痛苦、提高生育能力以及保護(hù)卵巢功能[4]?？姑缋展芗に?anti-Mullerianhormone，AMH)是一種二聚體糖蛋白，主要由女性卵巢分泌，其主要生理功能是在性腺分化過程中抑制苗勒氏管的發(fā)育，是目前外周血中最早能檢測到的物質(zhì)，臨床用于評價卵巢儲備功能[5]。促卵泡素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)是由垂體前葉分泌的一種糖蛋白，能促進(jìn)小卵泡進(jìn)入等級發(fā)育階段[6]。促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)能通過促進(jìn)類固醇激素合成和分泌來調(diào)節(jié)卵泡的發(fā)育和排出，與FSH具有互相協(xié)同的作用[7]。雌二醇(estradiol，E2)是由卵巢內(nèi)成熟卵泡分泌的一種天然雌激素，可作為卵巢儲備功能預(yù)測指標(biāo)之一[8]。這些指標(biāo)均可用于評價卵巢儲備功能，充分了解患者術(shù)后卵巢功能讓你，采取針對性的早期干預(yù)措施，可有效預(yù)防卵巢早衰。本研究旨在分析卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)后患者血清AMH、FSH、LH和E2 水平變化，并探討這些指標(biāo)對患者卵巢儲備功能評估價值，為臨床治療此類患者提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年2 月至2019年12 月渭南市婦幼保健院收治且均行卵巢囊腫剝除術(shù)的106 例子宮內(nèi)膜異位囊腫患者作為研究對象。患者年齡30～45 歲，平均(37.78±3.12)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(21.45±1.86)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》中卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；經(jīng)婦科B超檢查，確診為單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜以為囊腫病變；符合《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南2015 版》手術(shù)治療指征[10]；術(shù)前3 個月內(nèi)未服用激素類藥物，血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能正常；均月經(jīng)規(guī)律[(28～35) d]；均具有妊娠需求；術(shù)前臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性以及疑似惡性腫瘤；多卵巢綜合征；合并內(nèi)分泌疾病及卵巢惡性腫瘤；卵巢顆粒細(xì)胞瘤及卵巢早衰。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)方法 所有患者均于月經(jīng)結(jié)束后3～7 d行腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)，操作均由同一組醫(yī)師完成?；颊邭夤懿骞苋砺樽恚Ｒ?guī)消毒手術(shù)區(qū)域，常規(guī)建立CO2氣腹，置入腹腔鏡，仔細(xì)探查，小心分離黏連組織，鈍性完整剝除囊腫壁，盡量保留所有正常卵巢組織，采用3-0可吸線縫合止血，表面過多使用電凝止血，電凝采用雙極電凝，功率均為40 W，電凝時間均為2～4 s/次，電凝盡量遠(yuǎn)離卵巢們，最后使用3-0可吸收線縫合卵巢皮質(zhì)使卵巢成型。

1.3 觀察指標(biāo) 于術(shù)前月經(jīng)第3 天、術(shù)后第1 個月、第3 個月、第6 個月經(jīng)周期的月經(jīng)第3 天抽取兩組患者靜脈血，離心分離(3 500 r/min，15 min)取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清AMH、FSH、E2 和LH 水平，試劑盒購于上海廣銳生物科技有限公司公司。根據(jù)研究目的設(shè)計調(diào)查報告，通過患者電子病例記錄患者年齡、囊腫類型、囊腫大小和r-AFS分期等一般資料，比較手術(shù)前和手術(shù)后6個月AMH、FSH、E2和LH 水平及其變化率的差異。r-AFS 分期標(biāo)準(zhǔn)按照1985年美國生育協(xié)會提出的進(jìn)行分期[11]。

1.4 隨訪 通過門診復(fù)查、電話等多種方式結(jié)合對患者進(jìn)行隨訪，隨訪起始時間為手術(shù)日起，隨訪頻率為3個月一次，隨訪18 個月。所有患者均得到有效隨訪。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗，多組比較采用單因素重復(fù)測量方差分析。根據(jù)受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)判斷卵巢標(biāo)志物對患者妊娠成功的預(yù)測價值。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，以雙側(cè)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者手術(shù)前后不同時間點卵巢標(biāo)志物水平比較 與術(shù)前比較，所有患者術(shù)后1 個月、3 個月、6 個月AMH 水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；術(shù)后第1 個月FSH水平高于術(shù)前，E2、LH水平低于術(shù)前，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但術(shù)后3個月、6 個月FSH、E2 和LH水平與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 患者手術(shù)前后不同時間點的卵巢標(biāo)志物水平比較(n=106，±s)

表1 患者手術(shù)前后不同時間點的卵巢標(biāo)志物水平比較(n=106，±s)

注：與術(shù)前比較，aP＜0.05，bP＞0.05。

時間點術(shù)前術(shù)后第1個月術(shù)后第3個月術(shù)后第6個月F值P值LH(U/L)6.13±1.08 5.63±0.63a 6.03±0.72b 6.09±0.98b 7.396 0.001 AMH(ng/mL)3.82±0.29 1.90±0.36a 2.39±0.44a 2.86±0.51a 432.614 0.001 FSH(mIU/mL)6.50±1.02 8.75±1.63a 6.43±1.12b 6.47±0.95b 96.653 0.001 E2(pg/mL)69.46±7.35 59.21±6.14a 62.75±6.35b 63.87±7.11b 41.837 0.001

2.2 不同類型患者術(shù)后第6 個月經(jīng)周期AMH、FSH 變化率比較 年齡＞35 歲患者術(shù)后AMH 變化率高于年齡≤35歲患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，單發(fā)囊腫患者術(shù)后AMH 變化率高于多發(fā)囊腫患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。AMH 變化率在腫瘤大小以及r-AFS 分期患者間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。FSH變化率在年齡、囊腫類型、囊腫大小以及r-AFSs 分期患者間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 不同類型患者術(shù)后第6個月經(jīng)周期AMH、FSH水平比較(±s)

表2 不同類型患者術(shù)后第6個月經(jīng)周期AMH、FSH水平比較(±s)

類型年齡(歲)＞35≤35囊腫類型單發(fā)多發(fā)囊腫大小(cm)＞5≤5 r-AFS分期Ⅲ期Ⅳ期例數(shù)AMH變化率(%)t值17.525 P值0.001 FSH變化率(%)t值0.540 P值0.590 43 63 39.23±4.22 26.07±3.48 41.44±5.68 40.86±5.32 5.908 0.001 0.696 0.488 60 46 34.73±4.01 30.45±3.24 38.68±4.85 38.03±4.66 0.676 0.501 0.753 0.453 42 64 28.46±3.85 27.96±3.64 39.93±3.46 39.42±3.38 0.245 0.807 1.118 0.266 45 61 28.13±3.38 27.88±3.21 33.56±3.65 32.81±3.23

2.3 不同類型患者術(shù)后第6 個月的E2、LH 水平比較 E2、LH 變化率在年齡、囊腫類型、囊腫大小以及r-AFSs 分期患者間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 不同類型患者術(shù)后第6個月的E2、LH水平比較(±s)

表3 不同類型患者術(shù)后第6個月的E2、LH水平比較(±s)

類型年齡(歲)＞35≤35囊腫類型單發(fā)多發(fā)囊腫大小(cm)＞5≤5 r-AFS分期Ⅲ期Ⅳ期例數(shù)E2變化率(%)t值0.687 P值0.494 LH變化率(%)t值0.768 P值0.444 43 63 25.34±3.62 24.86±3.47 20.35±3.24 20.87±3.54 1.580 0.117 0.555 0.580 60 46 22.32±3.45 23.41±3.61 22.46±4.02 22.03±3.87 1.773 0.080 1.200 0.233 42 64 24.86±4.16 23.44±3.95 21.14±3.39 21.87±2.83 0.771 0.442 1.526 0.130 45 61 26.33±3.88 25.76±3.67 19.46±2.47 20.27±2.86

2.4 妊娠成功和妊娠失敗患者的卵巢標(biāo)志物水平比較 106 例患者均具有妊娠需求。術(shù)后經(jīng)過18 個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，妊娠成功者68 例，妊娠失敗者38 例，妊娠率為64.15%。妊娠成功者AMH水平明顯高于妊娠失敗者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而兩組患者的FSH、E2 和LH 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 妊娠成功和妊娠失敗患者的卵巢標(biāo)志物水平比較(±s)

表4 妊娠成功和妊娠失敗患者的卵巢標(biāo)志物水平比較(±s)

組別妊娠成功組妊娠失敗組t值P值例數(shù)68 38 AMH(ng/mL)4.11±1.02 3.20±0.33 5.336 0.001 FSH(mIU/mL)6.63±1.14 6.28±1.08 1.541 0.126 E2(pg/mL)70.45±7.13 70.12±7.21 1.456 0.148 LH(U/L)6.24±0.84 6.14±0.63 0.640 0.524

2.5 剝除術(shù)后卵巢標(biāo)志物檢測對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值 血清AMH 預(yù)測患者妊娠成功的AUC 為0.731、敏感度為81.08%、特異度為62.32%、截斷值為3.84 ng/mL，P＜0.05；血清FSH 預(yù)測患者妊娠成功的AUC為0.500、敏感度為59.46%、特異度為55.07%、截斷值為6.52 mIU/mL，P＞0.05；血清E2 預(yù)測患者妊娠成功的AUC 為0.511、敏感度為64.86%、特異度為50.72%、截斷值為70.26 pg/mL，P＞0.05；血清LH 預(yù)測患者妊娠成功的AUC 為0.574，敏感度為59.46%、特異度為57.97%、截斷值為6.18 pg/mL，P＞0.05。AMH對患者術(shù)后妊娠結(jié)局具有一定的預(yù)測價值，其他卵巢標(biāo)志物對患者術(shù)后妊娠結(jié)局無明顯預(yù)測價值，見圖1和表5。

圖1 剝除術(shù)后卵巢標(biāo)志物檢測對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值

表5 剝除術(shù)后卵巢標(biāo)志物檢測對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是臨床常見婦科良性疾病，主要是因子宮內(nèi)膜組織在卵巢上生長而形成囊腫造成，具有雌激素依賴、孕激素抵抗、慢性炎癥性疾病的特點，是導(dǎo)致育齡期婦女不孕的重要原因；此外，該病侵蝕性較高，治療后也存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險[12-13]。子宮內(nèi)膜異位囊腫在形成過程中，卵巢正常組織的破壞，同時可能導(dǎo)致輸卵管與周圍軟組織的黏連等，從而影響卵巢的儲備功能，進(jìn)而影響患者受孕情況。本研究初步分析106卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者手術(shù)前和手術(shù)后不同時間點卵巢標(biāo)志物水平變化比較。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，106 例患者術(shù)后1 個月、3 個月、6 個月AMH 水平明顯低于術(shù)前；術(shù)后第1個月FSH水平高于術(shù)前，E2、LH水平低于術(shù)前，但術(shù)后3個月、6個月FSH、E2和LH水平與術(shù)前比較無顯著性差異。AMH 水平在術(shù)后6 個月仍低于術(shù)前水平，而FSH、E2和LH水平在手術(shù)后第一個月變化幅度較大，而在術(shù)后第3 個月基本恢復(fù)到手術(shù)前水平。這一發(fā)現(xiàn)說明卵巢囊腫剝除術(shù)可能對患者血清AMH水平影響較大。有研究顯示[14]，行卵巢剝除術(shù)患者術(shù)后6個月血清AMH水平低于術(shù)前，這與本研究結(jié)果基本保持一致，而LH 和E2水平術(shù)前及術(shù)后1個月、3 個月、6 個月比較無統(tǒng)計學(xué)差異，這與本研究結(jié)果有偏差。分析其差異原因可能是納入患者標(biāo)準(zhǔn)不同以及血清卵巢標(biāo)志物水平檢測方法不同造成的數(shù)據(jù)偏倚。對于卵巢剝除術(shù)對患者血清E2和LH水平影響需要通過不同檢測方法進(jìn)行驗證。本研究結(jié)果提示，血清AMH水平變化大于血清FSH、E2和LH，其反映卵巢儲備功能的靈敏度更高，臨床或可通過早期有效檢查血清AMH水平評估患者卵巢儲備功能并針對性采取干預(yù)措施對趕上患者預(yù)后意義重大。

卵巢的儲備功能是女性成功妊娠的關(guān)鍵，因此，對于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者實施剝除術(shù)，醫(yī)師及患者本身更關(guān)注手術(shù)對卵巢儲備能力的影響[15]。臨床目前無法直接評估術(shù)后患者卵巢儲備功能，通常檢測早卵泡期相關(guān)激素指標(biāo)間接反映卵巢儲備功能。本文為探討剝除術(shù)對患者卵巢功能以及妊娠結(jié)局影響，進(jìn)行多方面分析。本研究還分析不同年齡、不同囊腫類型、不同囊腫大小以及不同r-AFS 分期卵巢標(biāo)志物水平變化的不同，結(jié)果顯示，年齡＞35 歲患者術(shù)后AMH 變化率高于年齡≤35 歲患者，單發(fā)囊腫患者術(shù)后AMH變化率高于多發(fā)囊腫患者。而FSH、E2和LH在年齡、囊腫類型、囊腫大小以及r-AFSs 分期患者間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。既往研究顯示[16]，AMH對評估卵巢囊腫術(shù)后卵巢儲備功能具有較高的敏感性。AMH是女性卵巢早期生長卵泡的顆粒細(xì)胞分泌的一種激素，其水平隨著卵泡直徑增大而減少，并且AMH水平幾乎不受外界或者月經(jīng)周期等因素的影響，各階段均可檢測出穩(wěn)定的AMH水平[15，17]。本研究結(jié)果表明，育齡女性的年齡對AMH 水平影響較大，而對其他卵巢標(biāo)志物水平影響較小，這從側(cè)面反應(yīng)AMH 早期檢測靈敏度較高；女性在年輕的時候身體各方面機(jī)能處于峰值，卵巢儲備功能也最強(qiáng)，也隨著年齡的增長、器官的衰退，身體機(jī)能逐漸下降，卵巢功能大不如前，這一現(xiàn)象符合人體生理功能發(fā)展的自然規(guī)律[18]。但關(guān)于FSH、E2 和LH 對卵巢囊腫剝除術(shù)后卵巢功能評估價值的研究尚存在爭議，本文因樣本量偏小、地域差異、個人身體素質(zhì)等因素可能造成實驗結(jié)果存在一定偏差。FSH、LH 和E2 水平反映不同臨床特征患者卵巢功能變化情況靈敏度不高，僅可作為輔助性參考指標(biāo)。此外，本文還分析卵巢標(biāo)志物與患者妊娠情況之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)囊腫剝除術(shù)后，妊娠成功者68例，妊娠失敗者38 例，妊娠率為64.15%；妊娠成功者AMH 水平明顯高于妊娠失敗者；兩組患者FSH、E2和LH水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異。ROC 結(jié)果顯示，血清AMH 預(yù)測患者妊娠成功的AUC為0.731、敏感度為81.08%、特異度為62.32%、截斷值為3.84 ng/mL，對患者術(shù)后妊娠結(jié)局具有一定的預(yù)測價值。既往研究顯示，AMH 水平變化與患者妊娠的成功率息息相關(guān)，與本研究基本一致[19]。本研究結(jié)果顯示AMH水平高低影響子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)后患者妊娠情況有關(guān)，關(guān)注育齡女性患者AMH水平變化有助于提供剝除術(shù)后妊娠率。

綜上所述，單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者行剝除術(shù)后血清卵巢標(biāo)志物AMH 呈下降趨勢，提示術(shù)后患者卵巢功能受損，AMH 可作為評估患者卵巢儲備功能的敏感標(biāo)志物，值得臨床推廣。本研究可為早期診斷干預(yù)提供一定的數(shù)據(jù)支持，但本文仍存在一定的局限性，如術(shù)后隨訪時間不長、樣本量較小且、單中心研究等等，后續(xù)需要臨床數(shù)據(jù)驗證。