曼月樂對乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

王雅楠，盧雯平，梅荷婷，崔永佳，卓至麗

0 引言

乳腺癌是當(dāng)今全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅著廣大女性的身心健康。中國女性乳腺癌的發(fā)病從30歲開始呈現(xiàn)上升趨勢，中位年齡在48歲，這意味著我國約有一半的患者在絕經(jīng)前發(fā)病，年輕化已成為趨勢[1-2]。手術(shù)仍是乳腺癌的首要治療方法，如何降低乳腺癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率、有效地規(guī)避乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、HR（激素受體）陽性乳腺癌他莫昔芬（TAM）治療帶來的不良反應(yīng)及處理等仍是當(dāng)今醫(yī)者亟待解決的問題和患者們極為關(guān)注的話題。節(jié)育器曼月樂（levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS）是目前一種臨床上廣泛使用的避孕和治療裝置，它在宮內(nèi)緩慢釋放孕激素——左炔諾孕酮（LNG），可以使子宮內(nèi)膜及臨近組織等局部的LNG維持在一定的濃度，但同時(shí)也會(huì)有少部分的LNG被釋放到血清當(dāng)中。近年來已有多項(xiàng)研究證實(shí)了人體內(nèi)的激素水平與乳腺癌的發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[3]，因此有部分學(xué)者認(rèn)為LNG-IUS作為一種外源性激素可能會(huì)影響患者體內(nèi)的激素水平，從而增加患者乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，為探究這一問題，本研究搜集LNG-IUS對乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed、CBM、Web of Science、Cochrane、Embase等，檢索時(shí)間限定為2004年1月—2021年10月。以“曼月樂”“乳腺癌”為檢索詞，采取中英文主題詞、自由詞相結(jié)合的檢索方式。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）文獻(xiàn)研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對照研究類文章；（2）研究對象：Luminal型乳腺癌（免疫組織化學(xué)中雌激素受體陽性）術(shù)后患者，術(shù)前未接受任何治療或使用性激素類藥物，無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象，術(shù)后均使用TAM作為內(nèi)分泌輔助治療；（3）干預(yù)措施：對照組患者采用常規(guī)術(shù)后TAM治療，試驗(yàn)組患者在采用TAM治療前放置LNG-IUS；（4）結(jié)局指標(biāo)：乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；無法提取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià)

兩名研究者獨(dú)立檢索，共同篩選，若存在任何歧義，則由兩名研究者共同進(jìn)行分析討論，最終得出統(tǒng)一結(jié)論。首先將檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要進(jìn)行初篩，剔除重復(fù)及明顯不合格文獻(xiàn)，然后對通過初篩的文獻(xiàn)下載全文并仔細(xì)閱讀，最終確定納入的文獻(xiàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取信息包括并不限于：編號、作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)采用的隨機(jī)方法、盲法、總樣本量、具體干預(yù)措施等。按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1.0中RCT質(zhì)量評價(jià)的方法，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)：包括隨機(jī)方法、分配隱藏情況、患者和醫(yī)師實(shí)施盲法的情況、結(jié)果評價(jià)的情況、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整情況、選擇性報(bào)道、其他偏倚來源等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman5.4.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，因結(jié)局指標(biāo)為二分類變量且納入研究為RCT，故采用相對危險(xiǎn)度（risk ratio,RR）為效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估計(jì)采用95%CI。若滿足P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10且I2≤50%時(shí)則無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析；若P＜0.10且I2＞50%，說明納入研究間的異質(zhì)性較大，進(jìn)一步查看異質(zhì)性的來源，排除明顯的異質(zhì)性后，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果各研究之間的異質(zhì)性較大，則需要進(jìn)行亞組或敏感度分析明確異質(zhì)性來源。試驗(yàn)均存在臨床及方法學(xué)差異，本研究中基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)根據(jù)隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，最終生成森林圖進(jìn)行描述并繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程

共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1309篇（CNKI 199篇、VIP 18篇、CBM 44篇、PubMed 135篇、萬方174篇、Web of Science 739篇、Cochrane及Embase 0篇），剔除重復(fù)文獻(xiàn)287篇，限定發(fā)表年限后排除125篇，剔除綜述、非臨床研究等108篇，通過瀏覽摘要剔除742篇，排除研究方法不吻合、結(jié)局指標(biāo)不一致、非RCT、無法獲取全文等文獻(xiàn)42篇，閱讀全文后最終納入5篇[4-8]，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Process of literature search

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況

5篇文獻(xiàn)所納入的病例數(shù)量從30例至129例不等，共計(jì)300例患者，試驗(yàn)組（LNG-IUS+TAM）147例，對照組（TAM）153例。隨訪時(shí)間1～5年，各項(xiàng)研究均報(bào)道基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況Table 1 Basic information of included literatures

2.3 質(zhì)量評價(jià)

所納入的5篇RCT均為非盲；3篇采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，2篇未提及具體隨機(jī)方法；納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏；其中1篇由于隨訪過程中的病例脫落導(dǎo)致結(jié)果數(shù)據(jù)不完整。對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量方法學(xué)評估見圖2，因佩戴LNG-IUS需征得患者同意并簽署知情同意書，所以此類研究均為非盲法，于盲法中屬于高度偏倚。圖中達(dá)標(biāo)為“+”，未達(dá)標(biāo)為“-”。圖3是方法學(xué)評估各項(xiàng)條目的質(zhì)量評估。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)示意圖Figure 2 Literature quality evaluation diagram

圖3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估柱狀圖Figure 3 Bar chart of quality assessment of included literatures

2.4 Meta分析

2.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 本次研究的5篇文獻(xiàn)，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＜50%且P＞0.1，提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以選擇固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。

2.4.2 固定效應(yīng)的Meta分析 因結(jié)局指標(biāo)為二分類變量且納入研究為RCT，本應(yīng)采用相對危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，但因研究中普遍存在乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移事件為0的情況，導(dǎo)致RR分母為0，無法運(yùn)算，故改用率差（risk difference,RD）作為效應(yīng)指標(biāo)，得出為0的值。5項(xiàng)研究匯總的RD值為0.03，95%CI:-0.03～0.08,Z=1.05,P=0.29，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示LNG-IUS組與對照組之間復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即LNG-IUS不會(huì)增加乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的安全性，見圖4。

圖4 LNG-IUS與乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的森林圖Figure 4 Forest plot of relation between LNG-IUS and recurrence or metastasis risk of breast cancer

2.4.3 偏倚檢驗(yàn) 本研究以5個(gè)研究的RD值為橫坐標(biāo)，以RD值的倒數(shù)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，見圖5。漏斗圖大致對稱，提示本次研究的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

圖5 發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 5 Funnel plot of publication bias

3 討論

全球癌癥報(bào)告顯示，乳腺癌發(fā)病率已占據(jù)女性腫瘤首位[9]，現(xiàn)已有多項(xiàng)研究證實(shí)雌激素可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的快速增殖，與乳腺癌的發(fā)展密切相關(guān)[10]。但孕激素在乳腺癌中所扮演的角色仍存在一定的爭議?！禢ature》雜志上的一項(xiàng)研究曾指出激素受體陽性的乳腺癌患者使用孕激素或能提高乳腺癌患者的生存率[11]。而法國的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究顯示人工合成的孕激素可顯著促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖，如炔諾酮即使在低濃度下也會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，且作用最強(qiáng)，而天然孕激素對乳腺癌細(xì)胞的作用呈中性[12]。曼月樂是左炔諾酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)的商品名，其主要成分是由一聚乙烯構(gòu)成的T型支架，含有52 mg左炔諾孕酮，表面覆有20 μg聚二甲基硅氧烷膜，是能夠?yàn)橛g期女性提供可逆且安全有效的宮內(nèi)節(jié)育器[13-15]。因市面上的口服避孕藥大都是雌孕激素復(fù)方，有明確刺激乳腺癌細(xì)胞增殖和子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)，LNG-IUS較之更為安全且避孕效果也更為顯著，因此被育齡期女性廣泛應(yīng)用。隨著乳腺癌的年輕化趨勢，部分絕經(jīng)前乳腺癌患者也在使用LNG-IUS，從而引發(fā)了一系列的爭議。LNG-IUS在人體局部緩慢釋放LNG，LNG是19-去甲睪酮類孕激素，可每天24 h穩(wěn)定釋放20 μg LNG至宮腔，持續(xù)釋放5年[16]。LNG-IUS在置入人體內(nèi)數(shù)周后血清LNG濃度穩(wěn)定在150～200 ng/L[16]，也就是說在使用LNG-IUS的患者血清中可以檢測到低水平的孕激素，雖然濃度遠(yuǎn)小于口服避孕藥經(jīng)腸肝循環(huán)后的血清濃度，但小劑量的LNG長期存在于血液中對乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響仍沒有明確。因此有部分學(xué)者考慮到孕激素對乳腺癌細(xì)胞的增殖作用，認(rèn)為LNG-IUS作為一種外源性孕激素來源的體內(nèi)緩釋裝置，可能會(huì)對乳腺癌患者的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生不良影響。為了進(jìn)一步明確LNG-IUS是否會(huì)增加乳腺癌患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床指導(dǎo)提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，故進(jìn)行了此次研究。

TAM作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在進(jìn)入人體后能夠抑制乳腺組織增生，持續(xù)使用5年可以使腫瘤復(fù)發(fā)率、死亡率明顯降低[17]，是當(dāng)前雌激素受體陽性的乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的基本藥物[18]。LNG-IUS對TAM所致的子宮內(nèi)膜的異常變化，如息肉、子宮內(nèi)膜增生或癌變具有預(yù)防和治療作用[15]，故本次Meta分析納入的各項(xiàng)研究均以常規(guī)使用TAM的乳腺癌患者作為對照組。本研究共納入5篇文獻(xiàn)，涉及患者300例。Wong等[8]隨訪結(jié)果與其他研究數(shù)據(jù)上有著明顯的差異，雖然最終結(jié)果并沒有影響研究結(jié)論，仍不能確定LNG-IUS對乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的影響，但干預(yù)組和對照組均出現(xiàn)了一定數(shù)量的乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者（10（17.2%），6（10.0%）），分析其原因可能是因?yàn)?年為乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高峰期，其他研究隨訪時(shí)間均小于3年，而此項(xiàng)研究的隨訪時(shí)間為5年，且納入人數(shù)也較其他研究更多，故出現(xiàn)了此種結(jié)果。結(jié)果顯示：LNG-IUS組與對照組組間無明顯差異，即LNG-IUS組與對照組相比不會(huì)增加乳腺癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，LNG-IUS對乳腺癌患者具有一定的安全性。對于乳腺癌術(shù)后應(yīng)用LNG-IUS的患者，在隨訪5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示術(shù)后TAM患者使用LNG-IUS5年內(nèi)不會(huì)增加乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

本次研究在文獻(xiàn)檢索過程中尚未發(fā)現(xiàn)曼月樂與乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析，故本篇Meta分析具有一定的創(chuàng)新性，但也存在一定程度的局限性，如所納入的研究均將乳腺癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移作為次要結(jié)局指標(biāo)；研究對象均為激素受體陽性患者，對于激素受體陰性患者的預(yù)后無法預(yù)估；均沒有報(bào)告是否存在分配隱藏，不除外實(shí)施偏倚的可能；研究包含的樣本量總體較小、隨訪時(shí)間較短也在一定程度上影響了結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性。此外本次Meta分析所納入的研究人群大都為中國女性，因此研究結(jié)論可能更偏向于中國女性使用LNG-IUS不會(huì)增加乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，目前國內(nèi)外對于LNG-IUS在乳腺癌患者中的應(yīng)用研究力度不足，期待在更多前瞻性、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)中獲得進(jìn)一步支持性證據(jù)，對LNG-IUS與乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行綜合分析和評價(jià)。