侵襲性在垂體腺瘤術(shù)后殘留再生長與復(fù)發(fā)中的評價及臨床現(xiàn)狀

雷霆，萬學(xué)焱，劉慧勇，盧亮，陳娟，舒凱

0 引言

垂體腺瘤是顱內(nèi)腫瘤中較常見的一種，約占顱內(nèi)腫瘤的10%，但尸檢發(fā)現(xiàn)率為20%～30%，且近年來有增多的趨勢。垂體腺瘤的治療方法有多種，但至今手術(shù)切除仍為首選。自從Schloffer于1907年首先采用經(jīng)蝶手術(shù)治療垂體腺瘤以后，該手術(shù)入路不斷被改良，尤其近十余年以來隨著顯微器械的改進以及高清神經(jīng)內(nèi)鏡和手術(shù)顯微鏡的不斷推陳出新，傳統(tǒng)的“經(jīng)唇下-鼻中隔-蝶竇入路”切除垂體腺瘤的手術(shù)方法逐步被“經(jīng)單鼻孔-蝶竇入路”所取代。同時隨著顯微技術(shù)的進步，經(jīng)鼻蝶入路在鞍區(qū)病變手術(shù)中應(yīng)用越來越廣泛，具有療效滿意、損傷小、手術(shù)時間短、腫瘤全切率高、并發(fā)癥少、術(shù)后康復(fù)時間短、手術(shù)死亡率極低、垂體功能保存率高等優(yōu)點，“經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)為功能保護性手術(shù)”這一觀點已成為廣大神經(jīng)外科醫(yī)師的共識[1-4]。

經(jīng)蝶入路也一直改良不斷：經(jīng)唇下、單鼻孔鼻前庭和蝶竇開口切口到黏膜瓣切口，從標(biāo)準(zhǔn)顯露到擴大鞍底顯露，從顯微鏡到內(nèi)鏡或結(jié)合等，少數(shù)中心已可在術(shù)中MRI下開展手術(shù)，極大提高了腫瘤切除程度，尤其近十年來“假性包膜下腫瘤切除技術(shù)”對手術(shù)效果的改善和并發(fā)癥的預(yù)防又有進一步提升。

盡管垂體腺瘤為良性腫瘤，但由于腫瘤侵襲性生長特性、設(shè)備條件和手術(shù)者技術(shù)有限等因素，使得腫瘤鏡下全切和復(fù)發(fā)問題仍然較突出，國內(nèi)大的垂體腺瘤診療中心普遍認為：復(fù)發(fā)垂體腺瘤比例逐年升高，治療難度隨之增大。本中心2013年1月至2018年1月1027例經(jīng)蝶顯微手術(shù)患者，年齡26～82歲，其中85例為復(fù)發(fā)垂體腺瘤。2017—2019年以后統(tǒng)計復(fù)發(fā)手術(shù)病例分別為42/324（12.96%）、57/387（14.73%）和69/419（16.47%），有逐年增高的趨勢[5]。垂體腺瘤的復(fù)發(fā)與其侵襲性及術(shù)后殘留密切相關(guān)。目前，腫瘤侵襲性判斷仍多以術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中觀察為主，Buchfelder等通過術(shù)后病理診斷腫瘤侵襲發(fā)現(xiàn)術(shù)后病理提示腫瘤侵襲率遠高于術(shù)中觀察，足以說明病理診斷的重要性[6]。因此，本中心常通過以下三個標(biāo)準(zhǔn)來評價腫瘤的侵襲性：（1）影像學(xué)分級Knosp 3～4級；（2）術(shù)中鏡下觀察腺瘤對蝶竇、海綿竇、鞍膈及斜坡的侵襲破壞；（3）鞍底硬膜病理檢查提示硬膜被腺瘤細胞浸潤；只要患者滿足上述一種標(biāo)準(zhǔn)，我們就認為該腫瘤具有侵襲性[5]。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，我們回顧性分析2013年1月—2018年12月垂體瘤手術(shù)組經(jīng)蝶顯微手術(shù)的762例患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)侵襲性垂體腺瘤遠高于非侵襲性垂體腺瘤（見表1），因此垂體瘤的侵襲性是術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)的一個重要危險因素[7]。

表1 不同侵襲分組的垂體腺瘤術(shù)后殘留與復(fù)發(fā)情況Table 1 Postoperative residual tumor and recurrence in different invasion groups of pituitary adenoma

目前，垂體腺瘤侵襲性生長的分子機制并不十分清楚，可能涉及腫瘤微環(huán)境的改變[8]、侵襲相關(guān)基因的異常表達[9-13]等。有研究指出，缺氧誘導(dǎo)因子-1α、垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子-2 和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs，主要是 MMP-2和MMP-9）是導(dǎo)致垂體腺瘤侵襲性的核心分子，這些分子直接或間接誘導(dǎo)細胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成、細胞外基質(zhì)的降解和重塑[12]。另有研究指出MEG3/MIR-376B-3P/HMGA2信號通路參與腫瘤的侵襲性[11]。然而，這些研究成果與臨床應(yīng)用相距甚遠，仍需進一步研究闡明垂體侵襲性的潛在機制，以提高侵襲性垂體腺瘤的臨床療效。為此，本文旨在根據(jù)本中心病例總結(jié)，對復(fù)發(fā)垂體腺瘤的診治提出相應(yīng)體會。

1 再次經(jīng)蝶手術(shù)適應(yīng)證

鞍內(nèi)型生長術(shù)后殘留的腫瘤、鞍內(nèi)鞍上生長腫瘤術(shù)后塌陷于鞍內(nèi)的殘留腫瘤以及腫瘤鞍內(nèi)為主的復(fù)發(fā)。

2 術(shù)前評價、再次經(jīng)蝶入路困難與鼻腔結(jié)構(gòu)黏膜保護

麻醉選擇：常規(guī)經(jīng)口氣管插管全麻，氣管導(dǎo)管固定于左側(cè)口角。麻醉后將一塊紗布填入口咽部，以保護導(dǎo)管和吸附一定的術(shù)中積液。

體位：手術(shù)均采用仰臥位，頭稍后仰15°～20°，術(shù)者站在患者頭端，助手站在手術(shù)者的左側(cè)，洗手護士在手術(shù)者右側(cè)。

所有病例均采用右側(cè)單鼻孔入路，本中心以外病例先探查骨性鼻中膈是否存在，如果完整，可采用鼻經(jīng)前庭-鼻中隔入路進入蝶竇，導(dǎo)航輔助下，對于之前手術(shù)已切除骨性鼻中隔則在中鼻甲平面電凝切開中隔處黏膜進入蝶竇，分離粘連，根據(jù)腫瘤大小分別擴大蝶竇底部和鞍底骨窗，去除修補材料，充分顯露鞍底疤痕硬膜。定位標(biāo)志為原手術(shù)前后殘余骨性中隔邊界[14]。

通常，從臨床觀察微腺瘤到大腺瘤發(fā)展的解剖位置來看，垂體腺瘤通常表現(xiàn)為由一側(cè)起源，然后逐步膨脹性生長，并將正常垂體擠壓向?qū)?cè)及后上方，這也形成了由下至上經(jīng)蝶竇進行手術(shù)的良好解剖基礎(chǔ)，即在打開鞍底硬膜后，首先看到的是垂體腺瘤，進一步向后探查則可見到正常殘余垂體。而對于侵襲性生長的腫瘤，腫瘤多在早期就累及或破壞鞍底硬膜和正常垂體對側(cè)海綿竇內(nèi)側(cè)壁。手術(shù)切除過程分為以下三類：

（1）術(shù)前評價為單純術(shù)后殘留時，手術(shù)切除先以瘤內(nèi)分塊充分切除腫瘤，減少鞍內(nèi)壓力，然后在術(shù)前可見正常垂體側(cè)探查垂體和假性包膜結(jié)構(gòu)，在此之間進行分離，假性包膜通常張力有限，只有充分減壓后，在適度牽拉力下分別從正常垂體、菲薄鞍膈，最后從海綿竇內(nèi)側(cè)壁上予以分離切除[15-16]。Fahlbusch等通過術(shù)中MRI技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中出現(xiàn)腫瘤殘留，常見于腫瘤質(zhì)地堅韌、不對稱的向鞍上生長、鞍上腫瘤囊變以及腫瘤侵襲鞍旁結(jié)構(gòu)；術(shù)中MRI發(fā)現(xiàn)，85例患者術(shù)中腫瘤殘留36例（36/85，42%），其中7例位于海綿竇，9例位于鞍上，8例位于鞍隔后方，7例位于額下[17]。

（2）術(shù)前評價為殘留并復(fù)發(fā)時，正常垂體側(cè)常規(guī)切除腫瘤，對于單側(cè)侵襲進入海綿竇生長的腫瘤，根據(jù)侵襲部位避開頸內(nèi)動脈后切開海綿竇，進一步切除其內(nèi)腫瘤，出血一般以明膠海綿壓迫即可控制，見圖1。

圖1 1例兩次經(jīng)鼻蝶垂體術(shù)后腫瘤殘留復(fù)發(fā)的女性患者MRI圖像Figure 1 MRI image of a female patient with residual tumor and recurrence after two transnasal transsphenoidal pituitary operations

（3）術(shù)前評價為復(fù)發(fā)腫瘤時，需結(jié)合之前影像資料判定正常垂體可能處的位置，根據(jù)腫瘤質(zhì)地采用切除方式：如果質(zhì)軟，則以刮匙和吸引器交替切除直至看到周圍正常結(jié)構(gòu)為止；質(zhì)韌且廣泛侵襲海綿竇、包繞頸內(nèi)動脈時，需高度警惕動脈損傷的風(fēng)險。

由于腫瘤呈多分隔生長，所以術(shù)中盡管使用了顯微鏡和內(nèi)鏡結(jié)合，也難免存在腫瘤殘留，所以有條件的中心已開始常規(guī)使用術(shù)中MRI下進行手術(shù)，不管術(shù)中是否達到全切，至少可以明確切除程度，見圖2。

圖2 1例兩次經(jīng)鼻蝶術(shù)后仍有腫瘤殘留的女性患者MRI圖像Figure 2 MRI image of a female patient with residual tumor after two transnasal transsphenoidal pituitary operations

術(shù)中假性包膜不完整病例，需仔細辨別正常垂體，對于性狀與正常垂體相似，不易判斷者，可取少量可疑組織留病理檢查，而不必強行切除，以免造成手術(shù)后垂體功能低下[18]。

止血理想后取大腿闊筋膜、脂肪組織或肌片外加腦膜補片修補鞍底，對和黏膜，填塞單側(cè)鼻腔。

3 術(shù)后并發(fā)癥預(yù)防與處理

3.1 術(shù)后瘤腔出血

復(fù)發(fā)腫瘤再次經(jīng)蝶手術(shù)，由于解剖結(jié)構(gòu)不清，加上手術(shù)后纖維結(jié)構(gòu)增生，常形成不同分隔，甚至海綿竇內(nèi)血管也突入瘤內(nèi)，因此，除常規(guī)腔內(nèi)分塊切除腫瘤外，尤其要注意瘤內(nèi)可能存在頸內(nèi)動脈及其分支，避免損傷。此外，術(shù)中腫瘤未能全切，導(dǎo)致腫瘤殘留止血困難，尤其鞍上腫瘤塌陷而形成血腫時，術(shù)后需重點觀察視力，一旦術(shù)后視力變差，復(fù)查CT又提示積血，應(yīng)積極再次手術(shù)清除血腫和相應(yīng)腫瘤，挽救視力。

3.2 腦脊液鼻漏

復(fù)發(fā)腫瘤通常鞍膈結(jié)構(gòu)不完整，且與腫瘤關(guān)系密切，手術(shù)損傷不可避免，常規(guī)修補鞍底可以起到腦脊液鼻漏的預(yù)防作用，也為之后一旦出現(xiàn)腦脊液鼻漏，可行腰穿置管釋放腦脊液，起到治愈作用。如果經(jīng)上述處理仍不理想者需考慮再次手術(shù)探查重新加固修補。當(dāng)然，鞍底修補一方面是防止腦脊液鼻漏出現(xiàn)，另一方面更是預(yù)防感染的關(guān)鍵步驟[19]。

3.3 鼻腔出血

通常鼻腔出血為術(shù)后鼻腔填塞不到位所致，部分為黏膜破口處血管出血。出院時囑咐患者和家屬若出現(xiàn)鼻腔活動性出血且量多時，應(yīng)就近至神經(jīng)外科或耳鼻喉科急診，行鼻腔填塞壓迫。

3.4 尿崩癥

復(fù)發(fā)腫瘤解剖結(jié)構(gòu)不清，術(shù)中容易損傷垂體后葉或騷擾垂體柄，所以術(shù)后尿崩等癥狀多為暫時的，大多數(shù)患者不需特殊處理，嚴(yán)重者可口服彌凝片。

3.5 垂體功能低下

如果術(shù)前全面評價正常殘余垂體部位，術(shù)中盡量予以保護，術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重垂體功能低下的情況目前已很少見了。如果條件有限，則可與內(nèi)分泌醫(yī)師共同制定激素替代治療方案。對于術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的激素分泌活性腫瘤（如肢端肥大癥和泌乳素腺瘤患者），可試行術(shù)前相應(yīng)藥物規(guī)范治療（生長抑素類似物奧曲肽、蘭瑞肽或多巴胺受體激動劑溴隱停），使血清激素水平降低、腫瘤體積縮小而控制生長。對于多次手術(shù)和相應(yīng)輔助治療效果不佳的患者，則考慮為難治性垂體腺瘤，則需試行腫瘤的同步放化療[20]。

4 術(shù)后隨訪與輔助治療

術(shù)后隨訪除評價患者垂體功能恢復(fù)狀況并給予相應(yīng)處理以外，對于臨床病理提示有侵襲的病例，建議長期定時隨訪，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)早期干預(yù)則效果較好。侵襲表現(xiàn)程度也是是否輔以放療或（和）化療的重要依據(jù)。

5 垂體腺瘤復(fù)發(fā)還是殘留腺瘤生長

雖然目前對垂體腺瘤侵襲性生長機制未完全明了，但全面評價腫瘤生長方式和侵襲性對于選擇手術(shù)方式十分重要，術(shù)中假性包膜下顯微切除技術(shù)對于腫瘤全切、保護正常垂體結(jié)構(gòu)和功能、減少和避免并發(fā)癥至關(guān)重要。如排除侵襲性生長且術(shù)后MRI證實有腫瘤殘留，即可認為是腫瘤殘留生長；而證實有腫瘤侵襲生長特性，即使術(shù)后MRI顯示腫瘤全切，仍需長期隨訪。再次手術(shù)時術(shù)前評價需慎重，對于前次未全切病例，可能是術(shù)者預(yù)見性分期手術(shù)或是經(jīng)驗不足而殘留，這兩種情況都有可能腫瘤術(shù)后塌陷進入鞍內(nèi)，有利再次手術(shù)；但對于前次為經(jīng)驗豐富的手術(shù)者，再次手術(shù)需十分謹慎[21]。

當(dāng)然，對于海綿竇廣泛累及頸內(nèi)動脈，且質(zhì)韌無法分離邊界時，則需高度警惕頸內(nèi)動脈的損傷。對于激素活性的垂體腺瘤如生長素和催乳素腺瘤，則可考慮長期藥物治療。如果經(jīng)多次手術(shù)和藥物治療無效時，則需按難治性垂體腺瘤處理，按照診療指南輔助進行放化療。