肌少癥自噬激活和線粒體質(zhì)量控制信號(hào)途徑的研究進(jìn)展

侯國(guó)珍，郭 琪，韓佩佩

1天津體育學(xué)院社會(huì)體育與健康科學(xué)學(xué)院，天津 301617

2上海健康醫(yī)學(xué)院康復(fù)學(xué)院，上海 201318

肌少癥是衰老引起的骨骼肌質(zhì)量和力量下降的一種綜合性疾病，可導(dǎo)致老年人行走、上下樓梯和攜帶物品的困難。而功能下降會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致老年人出現(xiàn)跌倒、喪失獨(dú)立性、殘疾、住院，甚至死亡等情況[1- 2]。自噬作為一種重要的內(nèi)務(wù)管理機(jī)制，可以降解包括蛋白質(zhì)聚集體和細(xì)胞器在內(nèi)的細(xì)胞質(zhì)等成分。研究表明在肌少癥中，自噬依賴性信號(hào)存在明顯的功能障礙[3]。肌少癥的發(fā)生與復(fù)雜的調(diào)節(jié)和執(zhí)行機(jī)制的相互作用有關(guān)，骨骼肌的萎縮是由于蛋白質(zhì)合成和降解的失衡，或者是控制蛋白質(zhì)代謝的多條信號(hào)通路失調(diào)，這些都依賴于自噬的過程。自噬能力下降，機(jī)體內(nèi)會(huì)存在無法清除的功能失調(diào)或多余的細(xì)胞及細(xì)胞器，減少氧消耗，促進(jìn)更高水平線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)突變，并與氧化損傷呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步增加活性氧產(chǎn)生[4]，增多的活性氧又可進(jìn)一步損傷線粒體，衰老也會(huì)逐漸損害線粒體的完整性，這些都會(huì)造成線粒體質(zhì)量控制的損傷。同樣，自噬受損后骨骼肌可表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的細(xì)胞凋亡和線粒體數(shù)量積累增多[5]。而在肌少癥中抑制自噬和線粒體質(zhì)量控制的相關(guān)蛋白受到抑制，損傷的線粒體積累后可導(dǎo)致肌肉細(xì)胞的凋亡及其活性的降低[6]，鑒于自噬和線粒體質(zhì)量控制都是肌少癥的重要影響因素[7]，且兩者之間相互關(guān)聯(lián)。因此，本文綜述了自噬及線粒體與肌少癥的關(guān)系，從兩者的信號(hào)途徑分析肌少癥的機(jī)制，以期對(duì)維持骨骼肌質(zhì)量和力量的新途徑提供一定的理論參考。

肌少癥的自噬信號(hào)

自噬是溶酶體介導(dǎo)的降解過程，主要降解及回收受損細(xì)胞和功能失調(diào)的細(xì)胞器等內(nèi)容物，為新生細(xì)胞提供能量[8]。然而，自噬在骨骼肌中的功能地位一直被忽視。骨骼肌是人體內(nèi)最豐富的組織，占體重的40%～55%，是人體的主要代謝器官。自噬的激活可以通過磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)、肌肉生長(zhǎng)抑制素(myostatin，MSTN)、蛋白酶體和自噬-溶酶體通路等多種信號(hào)途徑顯著抑制骨骼肌的流失[9](圖1)。自噬不足會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊蛋白的異常聚集，而過度的自噬會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激，并由于蛋白質(zhì)降解的增加而造成骨骼肌的流失。隨著年齡增長(zhǎng)，蛋白質(zhì)降解比相應(yīng)的合成更多，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，可導(dǎo)致骨骼肌丟失或肌萎縮[10-11]。因此，骨骼肌需要一個(gè)有效的過程來回收受損或老化的細(xì)胞器，而肌少癥的發(fā)生可能與其異常存在一定聯(lián)系，同時(shí)在清除受損蛋白質(zhì)和異常/功能失常的細(xì)胞器方面扮演重要角色[12]。

自噬依賴的途徑

自噬是一種從酵母到人的進(jìn)化中保留下來的細(xì)胞內(nèi)降解過程。自噬主要分為以下3類：大自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬和小自噬。大自噬是研究最多的形式(這里稱為自噬)，它發(fā)生在真核細(xì)胞中，是一個(gè)多步驟的過程。自噬是由一些自噬相關(guān)基因(Atg)如Beclin 1(酵母Atg6的同系物)和LC3(與Atg8具有較高相似性)的募集和組裝所調(diào)控的，它們是參與自噬調(diào)控重要的標(biāo)志物[13]。自噬的一個(gè)重要功能是自限生存，在饑餓、疾病、衰老和細(xì)胞暴露于有毒化合物的應(yīng)激條件下，自噬可以上調(diào)，通過溶酶體降解和清除受損細(xì)胞器，參與釋放氨基酸和能量等資源，維持細(xì)胞自穩(wěn)。自噬過程的選擇性可以通過一系列帶有分子標(biāo)志和蛋白作用域的特定蛋白(p62/SQSTM1、Nix/Bnip3和optineurin)來實(shí)現(xiàn)[14]。

研究表明無脊椎動(dòng)物和高等生物在正常老化過程中自噬能力都會(huì)下降[15-16]，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)積累的廢物清除不足。果蠅骨骼肌衰老過程中自噬-溶酶體系統(tǒng)對(duì)蛋白質(zhì)降解的功能下降[17]，揭示了多泛素蛋白聚集物在衰老骨骼肌中逐漸積累的變化特征。同樣，在肌少癥或骨骼肌肌病患者中會(huì)有泛素和p62/SQSTM1蛋白質(zhì)的結(jié)合多泛素蛋白聚集物的累積出現(xiàn)[18]。這些研究表明，隨著衰老，自噬的誘導(dǎo)以及溶酶體功能等下游事件都受到了損害。在衰老過程中，可以通過上調(diào)自噬途徑來緩解骨骼肌的萎縮。Sato等[19]研究表明自噬的激活在肌少癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。有研究顯示小鼠TRB3基因敲除可通過增加自噬和抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路來減輕肌纖維萎縮并減少骨骼肌纖維化。同時(shí)有研究表明在老年小鼠中敲除基因，其運(yùn)動(dòng)能力得到了相應(yīng)的改善[20]。在衰老過程中，骨骼肌的萎縮可以通過上調(diào)自噬途徑來緩解。例如，在老年大鼠中觀察到低水平的Atg5、Atg7和LC3，這表明隨著年齡的增長(zhǎng)，自噬的減少會(huì)導(dǎo)致骨骼肌功能的降低[21]。此外，老年小鼠骨骼肌中也可以觀察到自噬相關(guān)調(diào)節(jié)因子如Bcl- 2、Bnip3和GABA受體相關(guān)蛋白1的減少，從而中斷了骨骼肌的收縮和代謝功能[22]。事實(shí)上，在獨(dú)立研究中，動(dòng)物模型、疾病模型、骨骼肌纖維類型和采樣時(shí)間點(diǎn)的不同也可能影響自噬反應(yīng)。目前，關(guān)于衰老對(duì)骨骼肌自噬介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解的影響以及自噬對(duì)肌少癥過程影響的許多數(shù)據(jù)和不同的解釋仍然存在爭(zhēng)議，這可能與衰老過程中骨骼肌的自噬功能狀態(tài)或自噬和凋亡的相對(duì)比例密切相關(guān)。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬溶酶體系統(tǒng)肌萎縮通常源于蛋白質(zhì)合成和降解之間的不平衡，與多種信號(hào)通路的失調(diào)有關(guān)；本質(zhì)表現(xiàn)為蛋白質(zhì)降解比合成更快，表明出現(xiàn)了凈蛋白質(zhì)降解[11]。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system，UPS)是通過肌萎縮加快了骨骼肌蛋白質(zhì)分解代謝(主要蛋白水解)速度[23]。標(biāo)記蛋白的泛素化受泛素激活酶(E1)、泛素結(jié)合酶(E2)和泛素連接酶(E3)的調(diào)節(jié)。Atrogin- 1和MuRF- 1是E3的組成部分，同時(shí)也是肌肉萎縮的重要標(biāo)志物。Atrogin- 1可促進(jìn)與骨骼肌肥大和蛋白質(zhì)合成相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子的降解，導(dǎo)致肌肉萎縮。在骨骼肌的蛋白質(zhì)水解系統(tǒng)中，UPS和自噬-溶酶體途徑之間存在一定的聯(lián)系。Masiero等[24]研究表明，小鼠骨骼肌Atg7敲除可誘導(dǎo)UPS表達(dá)上調(diào)，如MAFbX/Atrogin- 1和肌肉環(huán)指蛋白1 (muscle ring finger 1，MuRF1)，降低骨骼肌纖維的大小。近年研究表明，自噬溶酶體途徑是一種新的細(xì)胞蛋白質(zhì)降解途徑，腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)可通過依賴或不依賴叉頭框蛋白O (forkhead box O，F(xiàn)oxO)的方式抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)而觸發(fā)自噬[25- 26]。并非所有的自噬途徑相關(guān)物都在mRNA或蛋白質(zhì)水平上發(fā)生了變化。Wohlgemuth等[27]研究表明ATG7和ATG9的表達(dá)水平?jīng)]有受到影響，但觀察到Beclin- 1在大鼠跖肌中的表達(dá)隨著年齡的延長(zhǎng)而增加。在超耐力運(yùn)動(dòng)和肌肉萎縮等情況下，UPS和自噬溶酶體系統(tǒng)是被同時(shí)激活的[28- 29]。這些發(fā)現(xiàn)表明，衰老肌肉適應(yīng)性可塑性的降低與衰老過程中自噬的缺失或受損有關(guān)，提示自噬在防止肌肉萎縮方面具有重要意義[30]。

PIP3：三磷酸磷脂酰肌醇；LC3：微管相關(guān)蛋白1輕鏈3；BNIP3：腺病毒E1B相互作用蛋白3；TWEAK：腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子

胰島素樣生長(zhǎng)因子/蛋白激酶B/mTOR信號(hào)通路胰島素樣生長(zhǎng)因子- 1(insulin like growth factor- 1，IGF- 1)可以促細(xì)胞存活及其生長(zhǎng)，在骨骼肌蛋白的合成中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用[31]。作為肌肉代謝的中樞途徑，胰島素/IGF- 1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑還可以調(diào)節(jié)蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)和FoxO的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而上調(diào)mTOR的表達(dá)。胰島素和IGF- 1與膜受體結(jié)合可以激活A(yù)kt/mTOR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制蛋白水解，最終導(dǎo)致骨骼肌的生長(zhǎng)[32]。Akt的激活是由結(jié)合在細(xì)胞膜上的PIP3介導(dǎo)的，從而相應(yīng)地激活了胰島素/IGF- 1信號(hào)通路。在轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌中表達(dá)的一種組成型活性Akt可以誘導(dǎo)迅速肥大，表明Akt的急性激活對(duì)肌肉的增大有顯著作用。蛋白質(zhì)分解的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子可以調(diào)節(jié)自噬溶酶體途徑中幾個(gè)因子的活性。例如，胰島素或IGF- 1激活A(yù)kt信號(hào)使FoxO依賴的轉(zhuǎn)錄失活[32]，肌肉特異性IGF- 1受體缺失的小鼠骨骼肌的質(zhì)量和纖維數(shù)量減少，這表明運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IGF- 1將有利于抑制衰老相關(guān)的骨骼肌萎縮。FoxO可以轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，上調(diào)E3、Atrogin- 1和MURF- 1的表達(dá)，從而通過ALS和UPS途徑特異性清除缺陷細(xì)胞器。mTOR信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)肌肉蛋白的合成，維持骨骼肌質(zhì)量[33]。mTOR作為一種中樞開關(guān)，在蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控中也起著至關(guān)重要的作用。除了翻譯，mTOR還是通過骨骼肌中ULK1復(fù)合體的磷酸化啟動(dòng)自噬的負(fù)調(diào)控因子[34]。Akt/mTOR依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能缺陷與衰老性肌營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。有證據(jù)表明，與年輕受試者相比，老年骨骼肌中Akt的活性降低。此外，在單次肌肉收縮活動(dòng)后，老年人較少觀察到mTOR的磷酸化。Akt/mTOR信號(hào)的減少也表現(xiàn)出蛋白質(zhì)降解的增加[27]。因此，這些介質(zhì)在老年肌肉中的激活存在明顯缺陷，從而引起肌少癥，這將為老年人即使在受到刺激后，肌肉肥厚能力仍然有限提供合理的解釋。

MSTN自噬的激活通過PI3K/AKT通路、MSTN、蛋白酶體和自噬溶酶體途徑等多種信號(hào)途徑對(duì)骨骼肌減少有顯著抑制作用[9]。它們都與自噬過程密切相關(guān)。王岑依等[4]研究表明可以通過不同的機(jī)制來激活自噬作用于骨骼肌，從而使mTORC1的活化降低促炎介質(zhì)的表達(dá)，降低氧化應(yīng)激，增加線粒體生物合成，增加IGF- 1/MSTN比例，從而改善老年肌少癥。MSTN是TGF-β超家族成員，主要在骨骼肌中表達(dá)，有抑制骨骼肌生長(zhǎng)、促進(jìn)骨骼肌纖維化及調(diào)節(jié)骨骼肌中脂肪組織形成等多重作用[35]。有研究顯示，老年大鼠的MSTN mRNA及蛋白水平均明顯升高，MSTN參與了與年齡相關(guān)的肌肉萎縮[36- 37]。Murphy等[38]研究表明與野生型小鼠相比，MSTN基因缺失的小鼠顯示出骨骼肌的纖維大小、質(zhì)量和強(qiáng)度的顯著增加。MSTN的上調(diào)與骨骼肌萎縮的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，這表明MSTN的下調(diào)可能有助于減輕小鼠骨骼肌的丟失。

MSTN可以與IGF- 1/PI3K/Akt通路相互作用，調(diào)節(jié)骨骼肌中蛋白質(zhì)的合成，因?yàn)锳kt的激活可以誘導(dǎo)mTOR信號(hào)，并通過磷酸化抑制FoxO。有研究發(fā)現(xiàn)，可以通過拮抗MSTN的活性來促進(jìn)老年動(dòng)物骨骼肌的生長(zhǎng)[39]。同時(shí)還證實(shí)了MSTN和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator α，PGC- 1α)之間存在串?dāng)_。藥物阻斷MSTN可以增加老年小鼠的PGC- 1α活性和線粒體生物發(fā)生[40]。此外，抑制MSTN可導(dǎo)致腺苷酸活化的蛋白激酶水平升高，并增加胰島素敏感性和反應(yīng)性[41]。

肌少癥的線粒體質(zhì)量控制

線粒體在細(xì)胞內(nèi)有多種功能，包括能量供應(yīng)、鈣和鐵的緩沖、鐵硫簇和血紅素生物合成，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞程序性死亡[42]。由于這些重要的責(zé)任，需要一個(gè)完整的質(zhì)量控制過程系統(tǒng)，以確保維護(hù)功能性線粒體庫(kù)[43]。研究表明，在老年肌肉中，線粒體質(zhì)量控制軸在幾個(gè)層面上發(fā)生改變，包括蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、生物發(fā)生、動(dòng)力學(xué)和自噬[7]。由質(zhì)量控制受損引起的線粒體功能障礙被認(rèn)為是肌少癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素[44](圖2)。

線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激與年齡相關(guān)的線粒體功能障礙會(huì)引起生物能量的下降。靜息和最大耗氧量都隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。這種下降與脂肪含量無關(guān)，表明肌肉線粒體功能和/或含量隨年齡增長(zhǎng)而降低。對(duì)健康人肌肉樣本的研究顯示，隨年齡的增長(zhǎng)，線粒體質(zhì)量、三羧酸循環(huán)酶的活性[45]、O2消耗[46]以及ATP合成都在下降。線粒體功能障礙與肌少癥相關(guān)的另一個(gè)機(jī)制是ATP缺乏可能對(duì)蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生影響，這反映在衰老過程中全身生物能和肌肉蛋白質(zhì)合成代謝的降低。衰老肌肉的生物能衰竭可能是氧化產(chǎn)物、mtDNA的破壞和損耗以及有缺陷的線粒體質(zhì)量檢測(cè)惡性循環(huán)的結(jié)果。

根據(jù)被廣泛接受的線粒體自由基衰老理論，線粒體由于mtDNA氧化損傷引起的功能障礙會(huì)導(dǎo)致惡性循環(huán)，引發(fā)有缺陷的ETC亞基合成、氧化磷酸化受損、ATP生成減少，并進(jìn)一步生成ROS，ROS對(duì)mtDNA的氧化損傷引起的線粒體功能障礙是推動(dòng)衰老過程的核心機(jī)制[47]。例如，骨骼肌ROS的產(chǎn)生可能是由于肌肉呼吸鏈功能的改變，如興奮-收縮耦合功能的改變，以及細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御功能的不足，從而導(dǎo)致骨骼肌減少過程中不可逆轉(zhuǎn)的損傷。此外氧化應(yīng)激也可通過激活機(jī)體分解代謝通路中的轉(zhuǎn)錄因子和修飾收縮元件等促進(jìn)蛋白的水解，也會(huì)抑制蛋白合成效率[48]。值得注意的是，在肌少癥中mtDNA損傷對(duì)功能的影響仍然不確定?？刂凭€粒體質(zhì)量分裂和融合的蛋白在老年大鼠肌肉中的表達(dá)均上調(diào)[3]。事實(shí)上，衰老對(duì)呼吸能力降低、ROS增加或mtDNA突變水平升高等不同方面的影響往往是多種多樣的，這對(duì)理解線粒體在衰老骨骼肌中的作用具有重要意義。

線粒體動(dòng)力學(xué)線粒體動(dòng)力學(xué)是由一個(gè)復(fù)雜的分子機(jī)制所執(zhí)行的協(xié)調(diào)的融合和裂變循環(huán)來調(diào)節(jié)的[49]。線粒體動(dòng)力學(xué)包括線粒體的生物發(fā)生、線粒體池的維持和功能失調(diào)線粒體的清除。簡(jiǎn)單地說，融合允許連接線粒體來混合它們的內(nèi)容物，從而重新分配代謝物、蛋白質(zhì)和mtDNA，并平衡細(xì)胞器中核編碼蛋白質(zhì)的濃度。裂變分離出網(wǎng)絡(luò)中不可逆損壞或不必要的組件，以便后續(xù)移除。

ATP：三磷酸腺苷；mtDNA：線粒體DNA；ROS：活性氧

線粒體動(dòng)力學(xué)在衰老過程中發(fā)生了變化。值得注意的是，線粒體的形態(tài)異常與線粒體動(dòng)力學(xué)的幾個(gè)介質(zhì)的表達(dá)變化有關(guān)，包括線粒體融合蛋白(mitofusin，Mfn)1和2、視神經(jīng)萎縮相關(guān)蛋白1(Opa1)、動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1(dynaminrelated protein1，Drp1)和分裂蛋白1(mitochondrial fission1 protein，F(xiàn)IS1)[50- 51]。與線粒體降解相關(guān)的線粒體融合和分裂之間的不平衡會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮的病理過程。最近，在伴有肌少癥的老年髖部骨折患者中發(fā)現(xiàn)了一種轉(zhuǎn)向裂變的動(dòng)力學(xué)信號(hào)[52]。值得注意的是，裂變的線粒體生物能量效率較低，產(chǎn)生更多的ROS，更容易引發(fā)肌細(xì)胞核凋亡。Drp1和FIS1的過度表達(dá)導(dǎo)致小鼠肌肉萎縮[29]，這進(jìn)一步支持了線粒體參與肌少癥的發(fā)生。同樣，在小鼠模型中，肌細(xì)胞融合的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致肌肉丟失[53]。與線粒體過度分裂是不適應(yīng)的觀點(diǎn)相反，Rana等[54]發(fā)現(xiàn)促進(jìn)中年果蠅線粒體分裂有益于機(jī)體健康。雖然不能排除線粒體動(dòng)力學(xué)的物種特異性調(diào)控，但表明裂變的上調(diào)阻止了功能失調(diào)細(xì)胞器的積累，這一點(diǎn)值得進(jìn)一步研究。

事實(shí)上，線粒體的融合和分裂不僅對(duì)傳遞氧化還原敏感信號(hào)、維持mtDNA的完整性和限制突變的mtDNA積累方面至關(guān)重要，而且有助于線粒體在衰老過程中的功能修復(fù)和線粒體網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)。AMPK的激活和PGC- 1α的過表達(dá)可以提高氧化能力，抑制線粒體的降解，這表明線粒體動(dòng)力學(xué)在衰老過程中通過自噬調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生和降解的平衡中起著重要作用[55]。因此，保持線粒體的密度和質(zhì)量將有助于防止骨骼肌質(zhì)量的損失。

線粒體自噬線粒體自噬是線粒體通過結(jié)合自噬體和隨后溶酶體的降解作用來靶向清除功能失調(diào)或受損線粒體的一種自我調(diào)節(jié)過程[56]?？紤]到骨骼肌細(xì)胞的高代謝需求和有限的再生能力，這種細(xì)胞器再循環(huán)過程與肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)特別相關(guān)。因此，線粒體自噬失調(diào)被認(rèn)為是肌肉萎縮的主要致病機(jī)制[57]。人們普遍認(rèn)為，與衰老相關(guān)的自噬下降與受損蛋白的積累一起導(dǎo)致了自噬溶體途徑的缺陷。AMPK、有絲分裂和線粒體生物發(fā)生共同協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中健康的線粒體池[43]。線粒體自噬受損會(huì)刺激受損線粒體的進(jìn)一步積累，并促進(jìn)ROS和不可降解脂褐素的產(chǎn)生。功能障礙線粒體的積累和吞噬的失敗是相互聯(lián)系的，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，ATP產(chǎn)生減少，細(xì)胞分解代謝失敗，是引起老化肌肉萎縮的原因[57]。

敲除小鼠中的關(guān)鍵自噬基因(Atg7)會(huì)誘發(fā)炎癥、減少肌纖維的大小和數(shù)量(尤其是在快肌纖維中)、損害肌肉功能，并縮短存活時(shí)間。相反，Atg5的過度表達(dá)刺激了自噬并減弱了一些衰老表型，包括心肌細(xì)胞線粒體功能障礙和肌肉無力，同時(shí)延長(zhǎng)了小鼠的壽命。在衰老過程中，小鼠肌肉的自噬通量減少。在久坐老年人的肌肉活檢中發(fā)現(xiàn)Atg7和微管相關(guān)蛋白輕鏈3-Ⅱ(LC3-Ⅱ)的水平升高，而在運(yùn)動(dòng)員中發(fā)現(xiàn)這些水平明顯降低。此外，在伴有肌萎縮的老年髖部骨折患者的肌肉樣本中檢測(cè)到較低的LC3表達(dá)[52]。然而，在老年嚙齒動(dòng)物和人類的肌肉中，關(guān)鍵自噬標(biāo)志物的表達(dá)增加或不變[58- 60]。在解釋這些發(fā)現(xiàn)時(shí)，應(yīng)該考慮對(duì)自噬介質(zhì)蛋白表達(dá)的測(cè)量只是提供了一個(gè)相對(duì)高度動(dòng)態(tài)化過程，其中更詳細(xì)的變化還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

總 結(jié)

肌少癥是衰老過程中常見的疾病狀態(tài)，肌少癥的發(fā)生發(fā)展與自噬和線粒體質(zhì)量控制信號(hào)途徑之間存在一定的聯(lián)系。參與肌肉穩(wěn)態(tài)的自噬信號(hào)通路可以作為預(yù)防、延緩或減輕肌萎縮的干預(yù)策略目標(biāo)。線粒體質(zhì)量控制可以防止細(xì)胞丟失，維持有氧能力，穩(wěn)定骨骼肌代謝。通過更全面地分析自噬和線粒體質(zhì)量控制途徑對(duì)骨骼肌合成和分解的影響，可更好地為肌少癥的臨床預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。