非典型性腦膜瘤復(fù)發(fā)率及其影響因素的Meta分析

李國(guó)強(qiáng)，羅玉紅，余 躍，許彥龍，張祎年

1蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，蘭州 730030

2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院護(hù)理部，貴陽 550000

腦膜瘤是顱內(nèi)常見腫瘤，發(fā)病率僅次于膠質(zhì)瘤，占顱內(nèi)腫瘤的20～30%[1]。大部分腦膜瘤為良性，通過腫瘤手術(shù)全切，可以達(dá)到完全根治的效果。但是，有部分腫瘤即使在完全切除和/或輔助放療后，仍然存在極高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，此類腫瘤被世界衛(wèi)生組織定義為非典型性腦膜瘤(atypical meningioma，AM)[2]。有研究表明AM的預(yù)后受年齡、性別、手術(shù)切除程度等因素的影響[3- 4]，但也有部分研究表明，腫瘤位置、病理學(xué)特征及瘤體在腦組織中的侵襲程度才是影響AM復(fù)發(fā)的主要原因[5]。此外，術(shù)后輔助放療是否能增強(qiáng)腫瘤的長(zhǎng)期控制及降低復(fù)發(fā)率，仍存在爭(zhēng)議[6- 7]。目前，尚無Meta分析對(duì)上述影響因素進(jìn)行綜合、客觀的評(píng)價(jià)?；诖耍狙芯繑M通過Meta分析方法，系統(tǒng)收集國(guó)內(nèi)外關(guān)于AM患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的資料，對(duì)多個(gè)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行定量合并，以期得到更為準(zhǔn)確的腫瘤復(fù)發(fā)率，并總結(jié)腫瘤復(fù)發(fā)的特點(diǎn)及其影響因素，為預(yù)防和干預(yù)AM患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存時(shí)間、提高患者生活質(zhì)量提供理論依據(jù)。

資料和方法

納入與排除標(biāo)準(zhǔn)研究類型：國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隊(duì)列研究。研究對(duì)象：AM患者。結(jié)局指標(biāo)：以腫瘤復(fù)發(fā)為結(jié)局指標(biāo)，納入研究需報(bào)告腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)生率或樣本量、AM復(fù)發(fā)人數(shù)等可計(jì)算腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)生率的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非中、英文文獻(xiàn)；(2)數(shù)據(jù)不完整導(dǎo)致無法分析的研究；(3)重復(fù)發(fā)表的研究。

文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，搜集自建庫至2021年7月發(fā)表的AM患者腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：腦膜瘤、非典型性腦膜瘤、侵襲性腦膜瘤、復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)率；英文檢索詞包括：Meningioma、Atypical Meningioma、Aggressive Meningioma、Recurrence、Recurrences、Recrudescence、Relapse、Relapses。采用主題詞和自由詞檢索相結(jié)合的檢索策略。

文獻(xiàn)篩選與資料提取由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、資料提取并交叉核對(duì)。如有分歧，與第3位研究者討論達(dá)成一致。閱讀標(biāo)題、摘要及全文后保留符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、評(píng)估時(shí)間、治療方式、輔助放療、樣本量、腫瘤復(fù)發(fā)例數(shù)、腫瘤復(fù)發(fā)率及方法質(zhì)量信息等。

納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Newcastle-Ottawa量表對(duì)納入的非試驗(yàn)性研究(隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究)進(jìn)行方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)，滿分9分，評(píng)分>6分為高質(zhì)量研究，≤ 6分為低質(zhì)量研究[8]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用R 5.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)算AM患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率及95%的置信區(qū)間(95%CI)。采用Cochran’sQ檢驗(yàn)和P值分析納入研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2值判斷異質(zhì)性大小。若P<0.10且I2>50%，可認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用固定效應(yīng)模型。采用亞組分析評(píng)價(jià)治療方式等多種因素對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)率的影響。采用敏感性分析探討單個(gè)研究對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)率的影響。采用漏斗圖及Egger’s 檢驗(yàn)分析發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

文獻(xiàn)篩選初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)9126篇，其中中國(guó)知網(wǎng)339篇、萬方數(shù)據(jù)庫370篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫64篇、維普數(shù)據(jù)庫3篇、PubMed 3357篇、Embase 1528篇、Web of Science 3470篇、Cochrane Library 31篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入29個(gè)研究[3- 5，7 ，9- 33](圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果共納入29篇文獻(xiàn)，均為隊(duì)列研究，共累計(jì)病例數(shù)3122例，研究對(duì)象主要集中在55～65歲，平均隨訪時(shí)間52個(gè)月，接受放療的患者共計(jì)866例(表1)。

總復(fù)發(fā)率共納入29個(gè)研究，包括3122例患者，其中1152例患者出現(xiàn)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，AM患者術(shù)后腫瘤總體復(fù)發(fā)率為38%(95%CI=33%～42%)(圖2)。

不同年齡、性別患者的腫瘤復(fù)發(fā)率共納入3項(xiàng)研究[7，11，14]描述年齡相關(guān)的AM患者腫瘤復(fù)發(fā)率，≥60歲AM患者腫瘤復(fù)發(fā)率為51%(95%CI=42%～60%)，<60歲AM患者腫瘤復(fù)發(fā)率為40%(95%CI=17%～66%)。6項(xiàng)研究[5，7，10-11，14，29]報(bào)道性別相關(guān)的腫瘤復(fù)發(fā)率，男性患者腫瘤復(fù)發(fā)率為42%(95%CI=27%～58%)，女性患者腫瘤復(fù)發(fā)率為44%(95%CI=28%～61%)(表2)。

腫瘤不同特征的術(shù)后復(fù)發(fā)率共納入10項(xiàng)研究[3，7，10-11，14，16，18，24，29，31]報(bào)道腫瘤位置與AM患者術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)系，凸面腦膜瘤復(fù)發(fā)率為30%(95%CI=22%～40%)，矢狀竇旁腦膜瘤復(fù)發(fā)率52%(95%CI=38%～67%)。顱底腦膜瘤復(fù)發(fā)率為38%(95%CI=31%～45%)。4項(xiàng)研究[11，14，21，29]描述腦組織浸潤(rùn)與AM復(fù)發(fā)的關(guān)系，患者出現(xiàn)腦組織浸潤(rùn)后腫瘤復(fù)發(fā)率為47%(95%CI=37%～58%)，未觀察到腦組織浸潤(rùn)的患者腫瘤復(fù)發(fā)率為39%(95%CI=13%～69%)。3項(xiàng)研究[7，29，31]描述Ki- 67>8%的AM患者，其腫瘤復(fù)發(fā)率為63%(95%CI=44%～79%)。4項(xiàng)研究[11，14，21，29]描述有絲分裂數(shù)與腦膜瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系，有絲分裂數(shù)≥6/10高倍視野的患者腫瘤復(fù)發(fā)率為53%(95%CI=32%～75%)。根據(jù)是否存在腫瘤組織的壞死，納入4項(xiàng)研究[11，14，21，29]，135例患者腫瘤組織發(fā)生壞死，腫瘤復(fù)發(fā)率為69%(95%CI=52%～84%)，148例患者不存在組織壞死，腫瘤復(fù)發(fā)率為40%(95%CI=31%～48%)(表3)。

表1 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

不同治療方式的腫瘤復(fù)發(fā)率分別納入腫瘤全切和次全切的研究為20項(xiàng)[3，7，10- 17，19- 22，24- 25，27- 29，31]和12項(xiàng)[3，7，10，16，20- 22，25，27- 29，31]，腫瘤全切和次全切的復(fù)發(fā)率分別為28%(95%CI=22%～34%)和58%(95%CI=50%～65%)。納入接受放療和未接受放療的研究分別為18項(xiàng)[7，9-10，12-13，16-17，20- 29，31]和17項(xiàng)[7，9-10，12-13，16-17，20- 28，31]，Meta分析結(jié)果顯示接受放療和未接受放療的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為38%(95%CI=32%～44%)和29%(95%CI=19%～41%)。5項(xiàng)研究[10，16-17，20- 21]報(bào)道接受調(diào)強(qiáng)放療的患者腫瘤復(fù)發(fā)率為32%(95%CI=13%～55%)，3項(xiàng)研究[17，20- 21]描述未接受調(diào)強(qiáng)放療的患者腫瘤復(fù)發(fā)率為28%(95%CI=22%～33%)(表4)。

圖2 非典型腦膜瘤患者腫瘤復(fù)發(fā)率的Meta分析

表2 不同年齡、性別AM患者腫瘤復(fù)發(fā)率的Meta分析

敏感性分析對(duì)納入的29個(gè)研究采用逐個(gè)排除的方式進(jìn)行敏感性分析。排除任意1項(xiàng)研究后，基于隨機(jī)效應(yīng)模型的合并轉(zhuǎn)化率為38%(95%CI=33%～42%)，與排除研究前所得結(jié)果相似，說明各研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響不大，Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定(圖3)。

發(fā)表偏倚腫瘤復(fù)發(fā)率的漏斗圖及Egger’s檢驗(yàn)(P<0.01)均顯示本研究可能存在發(fā)表偏倚。采用剪補(bǔ)法評(píng)估缺失研究的具體數(shù)目，評(píng)估發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果的影響程度，結(jié)果顯示在對(duì)側(cè)鏡像位置補(bǔ)上3項(xiàng)類似研究，剪補(bǔ)前后腫瘤復(fù)發(fā)率分別為38%(95%CI=33%～42%)、35%(95%CI=30%～40%)，提示發(fā)表偏倚對(duì)研究結(jié)果的穩(wěn)定性影響較大(圖4)。

表3 不同腫瘤特征的AM患者腫瘤復(fù)發(fā)率的Meta分析

表4 不同治療方式的AM患者腫瘤復(fù)發(fā)率的Meta 分析

討 論

AM是介于良性腦膜瘤和惡性腦膜瘤之間的低度惡性腫瘤，在WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中為Ⅱ級(jí)，占所有腦膜瘤的7%[9]。由于存在手術(shù)切除、術(shù)后放化療等多種治療方式，患者的預(yù)后存在較大差異，對(duì)病變的最佳處理方式仍有待確定。本研究將相關(guān)文獻(xiàn)中可能影響AM患者腫瘤復(fù)發(fā)的臨床特征進(jìn)行整合分析，采用無對(duì)照研究的Meta分析方法，探討AM患者腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率及影響因素，為臨床相關(guān)治療提供理論依據(jù)。

研究顯示AM患者的發(fā)生率在60～70歲人群中達(dá)到高峰[7]，但尚未有研究顯示年齡與腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系。本研究雖然納入研究的年齡分組并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但將文獻(xiàn)中患者年齡分類后顯示，年齡<60歲患者腫瘤復(fù)發(fā)率明顯小于高齡患者的腫瘤復(fù)發(fā)率，這可能是由于高齡患者身體機(jī)能較差，基礎(chǔ)疾病多，同時(shí)難以耐受手術(shù)全切以及術(shù)后輔助放療，影響治療效果。性別對(duì)AM患者腫瘤復(fù)發(fā)的影響存在較大爭(zhēng)議。Phonwijit等[5]研究表明，女性是AM復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，這可能受雌激素及其受體水平的影響。但本研究顯示女性患者腫瘤復(fù)發(fā)率(44%)稍高于男性患者(42%)，不同性別AM患者腫瘤復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Ye等[7]研究表明，腫瘤位置是AM患者預(yù)后的重要影響因素。本研究顯示矢狀竇旁腦膜瘤的復(fù)發(fā)率明顯高于凸面腦膜瘤及顱底腦膜瘤，這可能是受矢狀竇的影響，腫瘤難以完全切除，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)速度快。此外，有研究表明，中線附近的腫瘤因?yàn)楦咔忠u性而具有極高的復(fù)發(fā)率[14]，但遺憾的是，本研究由于納入文獻(xiàn)資料缺失，無法做出相關(guān)位置的統(tǒng)計(jì)分析。雖然特殊位置腫瘤無法完全切除，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率較高，但手術(shù)切除時(shí)仍要以保護(hù)主要神經(jīng)與血管為前提。在腫瘤的病理學(xué)特征中，腦組織浸潤(rùn)、Ki- 67指數(shù)、腫瘤有絲分裂數(shù)及組織壞死均與AM復(fù)發(fā)有關(guān)。本研究結(jié)果表明，腫瘤出現(xiàn)周圍腦組織浸潤(rùn)以及組織壞死時(shí)，其復(fù)發(fā)率較對(duì)照組明顯升高，同時(shí)，Ki- 67>8%、有絲分裂數(shù)≥6/10高倍視野的患者腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)63%、53%。這與之前的其他研究報(bào)告[11，14，21]一致，表明患者腫瘤病理學(xué)特征尤其是Ki- 67、有絲分裂數(shù)，對(duì)區(qū)分復(fù)發(fā)和非復(fù)發(fā)病例具有極高的特異性和敏感性。

圖3 AM患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的敏感性分析

圖4 AM患者腫瘤復(fù)發(fā)率剪補(bǔ)后的漏斗圖

大量研究表明，AM復(fù)發(fā)率受治療方式的影響[7，9- 10]，本研究顯示手術(shù)切除范圍極大地影響了腫瘤的復(fù)發(fā)，與腫瘤全切除復(fù)發(fā)率28%相比，次全切患者腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)58%。此外，本研究顯示在接受放療后患者腫瘤的復(fù)發(fā)率高于未接受放療患者，接受調(diào)強(qiáng)放療的患者復(fù)發(fā)率高于未接受的患者。這與先前表明放療顯著降低AM患者復(fù)發(fā)率的研究[9]存在差異，這可能與接受放療的患者需接受更多次數(shù)的影像學(xué)檢查、及早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)并及時(shí)接受治療有關(guān)。但也有文獻(xiàn)指出，手術(shù)切除聯(lián)合放療對(duì)患者的預(yù)后并無益處[10]，另一種解釋為接受術(shù)后輔助放療的患者多為次全切或周圍腦組織浸潤(rùn)范圍較大的患者，在此類因素的影響下出現(xiàn)了這種偏差，多種影響因素的作用掩蓋了放療對(duì)于AM患者的實(shí)際治療作用，這需要大樣本前瞻性研究來排除多種混雜因素。

本研究的局限性：本研究進(jìn)行了亞組分析后仍存在較高的異質(zhì)性，這可能與納入研究類型，研究地區(qū)，全切、次全切的判斷標(biāo)準(zhǔn)，病理醫(yī)生對(duì)Ki- 67、有絲分裂數(shù)、腫瘤組織壞死等的判斷差異有關(guān)。漏斗圖提示納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，AM腫瘤復(fù)發(fā)的結(jié)果發(fā)表存在選擇性。部分納入文獻(xiàn)樣本量較小，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上，本研究初步分析評(píng)價(jià)了部分因素與AM患者腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性。AM患者腫瘤復(fù)發(fā)率較高，且存在多種影響因素，不同治療方式對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)存在較大差異，提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)系統(tǒng)地篩查有較大復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的AM患者，并通過提供信息、制定有效的治療方案，有效延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存時(shí)間。了解AM腫瘤復(fù)發(fā)的多重特性對(duì)于開發(fā)最佳治療方案和改善患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。由于納入研究的質(zhì)量參差不齊，有待進(jìn)一步大樣本、前瞻性、多中心的研究，探討AM復(fù)發(fā)的直接影響因素，為AM患者治療提供理論支持。