基于傾向評分匹配分析多學科診療對非小細胞肺癌患者預后的影響*

敬小梅，陳萍，李吟楓，楊青

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所 四川省癌癥防治中心 電子科技大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院 醫(yī)務部(敬小梅)，護理部(李吟楓、楊青);610054成都，電子科技大學 醫(yī)學院(陳萍)

肺癌是世界上最常見的癌癥，也是癌癥死亡的主要原因，而非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)導致的死亡約占癌癥相關死亡的1/5[1-3]。在中國，大多數(shù)NSCLC患者會為了盡快手術首先咨詢腫瘤外科醫(yī)師，沒有手術指征的患者會被轉(zhuǎn)到腫瘤內(nèi)科或放療科接受化療、放療、靶向治療、免疫治療等綜合治療。近年來，這種序貫治療模式由于過度強調(diào)醫(yī)師的亞專業(yè)化而備受詬病[4]。由于NSCLC的生物異質(zhì)性和多態(tài)性，多學科診療(multi-disciplinary treatment，MDT)在腫瘤治療中受到推崇，并被納入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)的肺癌治療指南[5-7]。盡管MDT已被證明可以改善多種癌癥患者的預后，但在中國，NSCLC患者從MDT中獲益的證據(jù)尚不多見[8-15]。在中國的醫(yī)療體系中，MDT是否有助于提高NSCLC的遠期生存還需要進一步的研究。

2013年8月，四川省腫瘤醫(yī)院成立肺癌MDT團隊，旨在為肺癌患者實施“一體化診療、全程管理”的服務模式[16]，但囿于前瞻性研究的困難，接受MDT的患者是否能從中獲益尚不得而知，而傾向評分匹配(propensity score matching，PSM)運用傾向性評分值來綜合所有的觀察變量信息從而達到均衡變量、減少偏倚的目的，有利于未經(jīng)隨機化分組的觀察性研究數(shù)據(jù)的處理。本研究創(chuàng)新性地基于PSM評估接受MDT的NSCLC患者的遠期預后，研究MDT對真實世界NSCLC患者結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入2013年8月至2017年12月四川省腫瘤醫(yī)院病理活檢確診的NSCLC患者，并門診或/或電話隨訪至2021年10月，將患者按照是否接受MDT分為MDT組和非MDT組兩組。排除合并繼發(fā)癌癥或嚴重基礎疾病的患者。此外，原位癌或在住院期間只接受臨終關懷而未接受抗腫瘤治療的患者也被排除在外。該研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準(ID:KY-2020-047)。

1.2 治療方式

肺癌MDT團隊由腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科和腫瘤放療科副高職稱及以上的專家以及影像、病理醫(yī)師共同組成。MDT組的NSCLC患者被定義為至少有一次接受肺癌MDT團隊診治的臨床經(jīng)歷。對于非MDT組的NSCLC患者，其治療策略由負責患者住院期間診治的三級診療醫(yī)師團隊負責制定，一般情況下，適合手術的NSCLC患者先行手術治療，然后根據(jù)術前影像、術中情況、術后病理分期及基因檢測結(jié)果等選擇放療、化療或其他治療方式；對無手術指征的晚期NSCLC患者，直接根據(jù)臨床分期、病理分型及基因檢測結(jié)果進行治療。

1.3 研究指標

研究的主要終點是總生存期(overall survival,OS)，即從確診之日到死亡或最后一次隨訪的生存時間。使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，將診斷時年齡、性別、東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分、TNM分期、吸煙史作為臨床特征的分類變量。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用R4.1.1軟件的“matchit”程序包將診斷時年齡、性別、ECOG評分、TNM分期、吸煙史五個臨床特征變量作為PSM的匹配因素，采用1-4最鄰近匹配法。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用成組t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，采用Log-rank檢驗生存率差異及Kaplan-Meier法繪制生存曲線，將MDT和單因素分析中P<0.2的臨床特征變量作為預后因素納入Cox回歸模型進行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

PSM前共納入5 866例NSCLC患者，其中MDT組97例(1.7%)，非MDT組5 769例(98.3%)。診斷時年齡、性別、ECOG評分、TNM分期、吸煙史等臨床特征見表1。

表1 PSM前MDT和非MDT兩組臨床特征Table 1. Clinical Characteristics of NSCLC Patients in MDT and Non-MDT Groups before PSM

研究發(fā)現(xiàn)，PSM前兩組患者的性別和吸煙史差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但診斷時年齡、ECOG評分和TNM分期差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與非MDT組相比，MDT組患者診斷時年齡更小[(55.92±10.76) 個月vs(59.01±10.11)個月，P=0.003)]，ECOG評分更高(7.2%vs2.9%，P=0.023)、TNM分期也更晚(86.6%vs71.3%，P=0.015)。此外，非MDT組部分患者TNM分期和吸煙史未在病歷中進行記錄。

將兩組數(shù)據(jù)按照1∶4進行PSM匹配后共納入485例NSCLC患者，其中MDT組97例，非MDT組匹配388例。兩組患者臨床特征差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

2.2 患者生存分析

對485例NSCLC患者中位隨訪101個月。研究結(jié)束時，MDT組死亡43例，存活50例，失訪4例；非MDT組死亡226例，存活147例，失訪15例。

將五個臨床特征變量(診斷時年齡、性別、ECOG評分、TNM分期、吸煙史)和MDT作為預后因素對所有NSCLC患者進行單因素分析發(fā)現(xiàn),除了吸煙史(P=0.342)，診斷時年齡(P<0.001)、性別(P=0.012)、ECOG評分(P<0.001)、TNM分期(P<0.001)這4個臨床特征變量及MDT(P=0.037)均是影響所有NSCLC患者OS的顯著因素(表3)。

MDT能顯著改善所有NSCLC患者的OS(中位生存時間：48.0個月vs38.0個月)，兩組的5年OS率分別達到了47.1%(MDT組)和33.7%(非MDT組)，但繪制生存圖發(fā)現(xiàn)兩組生存曲線在早期存在交叉，分層研究MDT對所有NSCLC患者OS的影響發(fā)現(xiàn)，MDT是影響診斷時年齡≤60亞組(P=0.002)、TNM分期III～IV期亞組(P=0.009)和ECOG評分兩個亞組(≤1，P=0.014；>1，P=0.021)患者OS的顯著因素(表4)。

表2 PSM后MDT 和非MDT兩組臨床特征Table 2. Clinical Characteristics of NSCLC Patients in MDT and Non-MDT Groups after PSM

表3 影響所有患者預后的單因素分析Table 3. Univariate Analysis of Factors Affecting Overall Survival of All patients

對兩組患者分別進行單因素分析發(fā)現(xiàn)，只有診斷時年齡(P<0.001)是影響MDT組患者OS的顯著因素；對非MDT組患者而言，診斷時年齡(P<0.001)、性別(P=0.017)、ECOG評分(P<0.001)、TNM分期(P<0.001)均是影響OS的顯著因素(表5)。

采用Cox回歸模型對單因素分析中所有P<0.2的預后因素進一步分析發(fā)現(xiàn)，診斷時年齡(HR=2.110,95%CI:1.702～2.616，P<0.001)、ECOG評分(HR=2.340,95%CI:1.571～3.484，P<0.001)、TNM分期(HR=4.025,95%CI:2.625～6.170，P<0.001)和MDT(HR= 1.458,95%CI:1.088～1.953，P=0.011)在多因素分析中均是影響所有患者OS的顯著因素；對分組患者進行多因素分析發(fā)現(xiàn)，MDT組中，仍然只有診斷時年齡(HR=3.262,95%CI:1.884～5.649，P<0.001)會顯著影響患者的OS，而非MDT組中，診斷時年齡(HR=1.964,95%CI:1.549～2.491，P<0.001)、ECOG評分(HR=3.218,95%CI:2.107～4.915，P<0.001)、TNM分期(HR=4.786,95%CI:2.918～7.849，P<0.001)均是影響非MDT組患者OS的顯著因素(表6)。對多因素分析中所有顯著的預后因素均繪制了生存圖(圖1、2)。

表4 MDT對所有NSCLC患者OS影響的分層分析Table 4. Stratification Analysis of Impact of MDT on Overall Survival of All Patients

表5 影響兩組患者預后的單因素分析Table 5. Univariate Analysis of Factors Affecting Overall Survival in Two Groups

表6 影響患者預后的多因素分析Table 6. Multivariate Analysis of Factors Affecting Overall Survival

圖1 影響所有NSCLC患者OS的顯著因素Figure 1.Factors Affecting Overall Survival of All NSCLC PatientsA.Impact of age at diagnosis on the overall survival of all NSCLC patients;B.Impact of the ECOG score on the overall survival of all NSCLC patients;C.Impact of the TNM stage on the overall survival of all NSCLC patients;D.Impact of MDT on the overall survival of all NSCLC patientsAbbreviations as indicated in Table 1.

圖2 影響不同分組NSCLC患者OS的顯著因素Figure 2.Factors Affecting Overall Survival of Lung Cancer Patients in MDT and Non-MDT GroupsA.Impact of age at diagnosis on the overall survival in the MDT group;B.Impact of age at diagnosis on the overall survival in the non-MDT group;C.Impact of the ECOG score on the overall survival in the non-MDT group;D.Impact of the TNM stage on the overall survival in the non-MDT groupAbbreviations as indicated in Table 1.

3 討 論

作為以患者為中心的一種工作模式，MDT在國際上被越來越多的國家用于NSCLC的診治[1-2,17-19]。國外基于不同數(shù)據(jù)來源的研究表明，MDT有利于改善NSCLC患者的生存結(jié)局，延長患者的OS[17,20]。然而，由于地區(qū)醫(yī)療水平的差異、患者臨床特征的異質(zhì)性和接受治療方案的復雜性，導致難以對MDT為NSCLC患者帶來的生存獲益進行前瞻性隨機研究，還沒有強有力的證據(jù)支持中國NSCLC患者的預后能獲益于MDT[21]。本研究使用真實世界的NSCLC患者數(shù)據(jù)進行MDT相關分組，采用PSM減少組間偏倚，評估臨床特征變量和MDT對NSCLC患者遠期預后的影響，為MDT改善中國NSCLC患者結(jié)局提供有力證據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)，在PSM之前，診斷時年齡、ECOG評分和TNM分期差異在兩組患者中有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與非MDT組相比，本研究中MDT組患者的部分臨床特征更為不利(如TNM分期更晚、ECOG評分更高)，這與國外的研究恰恰相反[11-12]，這可能與中國目前的醫(yī)療現(xiàn)狀有關。MDT作為特需醫(yī)療服務由醫(yī)院自主定價收取，其費用從幾百元到幾千元不等，不能通過醫(yī)保報銷。通常情況下，認為自己身體狀況較差或處于腫瘤晚期的癌癥患者更愿意自費接受MDT以取得更好的療效。此外，MDT組有更多的患者具有完整的臨床特征信息記錄，可能是由于主管醫(yī)師需要向?qū)＜覅R報病史，所以更注意完整收集患者的臨床信息。

PSM后將臨床特征變量和MDT作為預后因素對所有NSCLC患者進行單因素分析發(fā)現(xiàn)，診斷時年齡、性別、ECOG評分、TNM分期及MDT均是影響所有NSCLC患者OS的顯著因素(P<0.05)。MDT雖然能顯著改善NSCLC 患者的OS(P=0.037)，但MDT與非MDT兩組的生存曲線在早期存在交叉，對所有NSCLC患者進行亞組的生存分層分析發(fā)現(xiàn)，MDT是影響診斷時年齡(≤60亞組)、TNM分期(III～IV期亞組)和ECOG評分(≤1及>1兩個亞組)患者OS的顯著因素(P<0.05)，提示這部分亞組患者的遠期生存可能從MDT的實施中獲益更多。臺灣一項針對MDT對不同分期NSCLC患者生存影響的全國性隊列研究也表明，MDT與III期和IV期NSCLC患者較高的生存率顯著相關，建議在這些患者的診療中實施MDT[17]。

對兩組患者分別進行單因素分析發(fā)現(xiàn)，只有診斷時年齡是影響MDT組患者OS的顯著因素(P<0.001)，而對非MDT組患者而言，診斷時年齡、性別、ECOG評分、TNM分期均是影響OS的顯著因素(P<0.05)。進一步對兩組患者分別進行多因素分析發(fā)現(xiàn)，雖然有臨床研究表明分期對NSCLC患者的預后具有重要意義[17,20]，但本研究中，與非MDT組相比，ECOG評分和TNM分期并不能顯著影響MDT組患者的OS，原因可能是由于近年來靶向治療和免疫治療在NSCLC的應用，越來越多以前病情嚴重無法接受放化療的晚期患者有了更多的治療選擇，而MDT組患者可能有更大幾率獲得最新的藥物治療或臨床試驗機會。

一項針對III期NSCLC患者預后的研究表明，MDT開展與否、腫瘤分期、一般健康狀態(tài)評分和手術均是影響III期NSCLC患者預后的顯著因素[20]，而本研究將單因素分析中所有P<0.2的預后因素納入多因素分析后發(fā)現(xiàn)，診斷時年齡、ECOG評分、TNM分期和MDT在多因素分析中均是影響所有NSCLC患者OS的顯著因素(P<0.05)。值得注意的是，在多因素分析中，無論是針對所有患者還是分組患者，診斷時年齡均是影響NSCLC患者OS的顯著危險因素，隨著患者年齡增大，患者死亡風險也隨之增加，這其中可能也有老年基礎疾病導致的非腫瘤性相關死亡。

盡管使用了PSM來減少偏倚，但本研究仍存在一定的局限性。首先，基于單中心的數(shù)據(jù)結(jié)果可能不適用于其他醫(yī)療機構；其次，腫瘤治療方案、淋巴結(jié)浸潤、遠處轉(zhuǎn)移等因素未納入預后因素，因此納入患者未對這些變量進行調(diào)整，這些因素可能會影響到MDT相關的生存結(jié)局。這些局限性需要高度信息化的MDT數(shù)據(jù)庫被廣泛應用，才能夠完整收集到肺癌患者的基本信息、治療過程和隨訪數(shù)據(jù)。

4 結(jié) 論

總之，本研究提示MDT本身對NSCLC患者確實具有良好的預后價值，可能是通過醫(yī)療資源的傾斜干預了診療從而改善了NSCLC患者的預后。考慮到中國NSCLC的嚴重程度和不斷上升的醫(yī)療成本，有必要對此類患者的MDT相關衛(wèi)生經(jīng)濟學評價進行更多的研究。

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