骨質(zhì)疏松癥與冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)性的Meta 分析

劉夢(mèng)苑，郎欣月，楊進(jìn)剛，胡奉環(huán)，吳永健，楊躍進(jìn)，高曉津

冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的特征性病變之一，與粥樣硬化斑塊負(fù)荷密切相關(guān)[1-2]。既往研究顯示，CAC 可引起血管順應(yīng)性降低、舒縮反應(yīng)異常、心肌灌注受損，導(dǎo)致主要不良心血管事件發(fā)生率和全因死亡率升高[3-6]，是傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素以外的重要心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[4-5]。此外，嚴(yán)重的CAC 病變會(huì)增加冠狀動(dòng)脈介入治療的難度以及血管穿孔、無(wú)復(fù)流、支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7-10]。CAC 的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，其中基于CT 的Agatston 積分是評(píng)估CAC 最常用的無(wú)創(chuàng)檢查手段[2]。目前，多項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究顯示，CAC 積分對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)有額外的預(yù)測(cè)作用[4]，有助于在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和分層[4,11]，進(jìn)一步輔助制定臨床決策，對(duì)于心血管病一級(jí)預(yù)防中他汀類藥物或阿司匹林等藥物的啟用具有重要的指導(dǎo)意義[4,12-14]。

研究發(fā)現(xiàn)，CAC 的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)由多重因素調(diào)控的病理生理過(guò)程，受發(fā)育、炎癥和代謝等多種因素的影響[4,15]。年齡、體重指數(shù)、血清膽固醇、高血壓、糖尿病等動(dòng)脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素均與CAC 有良好的相關(guān)性[16-17]。由于CAC 的病理學(xué)基礎(chǔ)為血管壁的異常鈣磷沉積，涉及血管平滑肌細(xì)胞向成骨或軟骨樣表型轉(zhuǎn)化、骨基質(zhì)沉積，與成骨過(guò)程高度相似[2]，既往多項(xiàng)流行病學(xué)研究探討了骨密度（BMD）下降與CAC 的關(guān)聯(lián)，但結(jié)果尚存爭(zhēng)議，且不同研究對(duì)BMD 下降的定義與分組存在較大的異質(zhì)性[18-25]，目前尚缺乏探討骨質(zhì)疏松癥與CAC 相關(guān)性的大規(guī)模研究。本研究擬利用現(xiàn)有研究資料進(jìn)行Meta 分析，探討骨質(zhì)疏松癥與CAC 的相關(guān)性，從而為識(shí)別CAC 高危人群提供新思路。

1 資料與方法

本研究依據(jù)MOOSE 聲明開展[26]，從Medline、Embase 和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索骨質(zhì)疏松癥與CAC 相關(guān)性的臨床研究，檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2022 年2 月16 日。檢索詞主要包括osteoporosis、bone mineral density、coronary artery calcification、coronary artery calcium、coronary artery calcinosis，檢索式兼顧自由詞和相關(guān)醫(yī)學(xué)主題詞、同義詞，并補(bǔ)充檢索符合納入條件研究的參考文獻(xiàn)列表。

研究納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）以CAC 作為結(jié)局變量，探究CAC 相關(guān)因素的臨床研究；（2）依照骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行診斷、分類，以患骨質(zhì)疏松癥作為暴露變量；（3）樣本量不少于10 例；（4）包含足夠的數(shù)據(jù)信息進(jìn)行分析；（5）以Agatston 積分＞0 分作為存在CAC 的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)所有檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行查重，去除重復(fù)文獻(xiàn)，由兩位研究者對(duì)標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選，確定可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，隨后進(jìn)行全文篩選，最終確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。上述篩選過(guò)程由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，并通過(guò)討論解決篩選過(guò)程中的不一致結(jié)果。研究結(jié)局定義為存在CAC，即Agatston 積分＞0 分[27]。

采用美國(guó)衛(wèi)生保健研究和質(zhì)量機(jī)構(gòu)（AHRQ）制定的橫斷面研究評(píng)價(jià)量表，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，該量表分為11 項(xiàng)條目，分別用 “是”、“否”、“不清楚”作答[28]，每項(xiàng)答案若為“是”計(jì)1 分，若為“否”或“不清楚”計(jì)0 分，總分0～3 分、4～7 分、8～11 分別對(duì)應(yīng)低、中、高質(zhì)量[29]。兩位研究者對(duì)納入文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，評(píng)估過(guò)程中的不一致結(jié)果通過(guò)討論解決。

利用STATA 14.1 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用R 3.3.1 軟件作圖。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入研究進(jìn)行匯總，骨質(zhì)疏松癥對(duì)CAC 的影響使用OR和95%CI 表示，Cochran Q 檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)價(jià)各研究間的異質(zhì)性，以I2統(tǒng)計(jì)量≥50%或Q 檢驗(yàn)P＜0.05作為各研究間存在顯著異質(zhì)性的標(biāo)準(zhǔn)[30-31]。采用漏斗圖、Egger 檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，以漏斗圖分布不對(duì)稱性、Egger 檢驗(yàn)P＜0.05 提示存在發(fā)表偏倚[32]。根據(jù)性別、骨質(zhì)疏松癥診斷部位進(jìn)行亞組分析。排除所納入研究中可能影響研究結(jié)論的個(gè)別研究后進(jìn)行敏感性分析。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特征

本研究依照PRISMA 流程圖進(jìn)行文獻(xiàn)篩選（圖1），最初共檢索到545 篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)并篩選剩余文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)124 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文評(píng)估，116 篇文獻(xiàn)被剔除，最終共8 項(xiàng)研究、5 946 例受試者被納入Meta 分析。所有受試者中，558 例（9.4%）被診斷為骨質(zhì)疏松癥，1 773 例（29.8%）存在CAC。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

納入研究的特征見(jiàn)表1。除Raskina 等[23]、Ribeiro 等[25]的研究分別針對(duì)已確診冠心病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群，其余6 項(xiàng)研究的對(duì)象均為相對(duì)健康的人群[18-22,24]。4 項(xiàng)研究單純以女性為研究人群[18,20,24-25]，1 項(xiàng)研究單純以男性為研究人群[23]，其余3 項(xiàng)研究為混合性別群體[19,21-22]。采用AHRQ 制定的橫斷面研究評(píng)價(jià)量表評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，其中7 項(xiàng)研究達(dá)到8 分及以上，提示為高質(zhì)量研究，其余1 項(xiàng)研究為中等質(zhì)量研究（表1）。

表1 納入研究的特征

2.2 Meta 分析結(jié)果（圖2）

圖2 骨質(zhì)疏松癥和冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)性Meta 分析森林圖

Meta 分析結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松癥與CAC 的發(fā)生顯著相關(guān)（OR=1.71，95%CI：1.29～2.25，P＜0.001），且各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性（I2=38.9%，P=0.120）。

針對(duì)原始研究人群的性別差異（女性、男女性均有、男性）進(jìn)行亞組分析，分為女性亞組（n=3 243）[18,20,24-25]、混合性別亞組（n=2 601）[19,21-22]、男性亞組（n=102）[23]。在女性亞組中，匯總數(shù)據(jù)顯示，骨質(zhì)疏松癥與CAC 仍顯著相關(guān)，且效應(yīng)值高于總體人群（OR=2.31，95%CI：1.78～3.00，P＜0.001）；混合性別亞組的匯總數(shù)據(jù)顯示，骨質(zhì)疏松癥有增加CAC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.27，95%CI：0.94～1.71，P=0.118）；在男性亞組中，骨質(zhì)疏松癥與CAC 無(wú)明顯關(guān)聯(lián)（OR=1.48，95%CI：0.28～7.74，P=0.645）。在女性亞組（I2=0%，P=0.856）和混合性別亞組（I2=0%，P=0.390）中，組內(nèi)各研究均無(wú)明顯異質(zhì)性。

按照各研究中骨質(zhì)疏松癥診斷部位（單純腰椎、腰椎或股骨近端）進(jìn)行亞組分析，分為腰椎亞組（n=2 380）[18,24-25]和腰椎或股骨近端亞組（n=3 566）[19-23]。結(jié)果顯示，兩亞組中骨質(zhì)疏松癥與CAC 均顯著相關(guān)（腰椎亞組：OR=2.35，95%CI：1.59～3.48，P＜0.001；腰椎或股骨近端亞組：OR=1.48，95%CI：1.03～2.13，P=0.036）。

2.3 敏感性分析

在納入的8 項(xiàng)研究中，Ribeiro 等[25]的研究人群為罹患系統(tǒng)性紅斑狼瘡的女性患者，且平均年齡為33.6 歲，低于其他7 項(xiàng)研究人群；Raskina 等[23]的研究人群為確診冠心病的患者，而非相對(duì)健康人群。分別排除上述兩項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松癥仍與CAC 顯著相關(guān)，且效應(yīng)值與總體人群類似（排除Ribeiro 等[25]的研究：OR=1.72，95%CI：1.27～2.31，P＜0.001；排除Raskina 等[23]的研究：OR=1.70，95%CI：1.27～2.30，P＜0.001）。因Chuang 等[21]的研究效應(yīng)值與其他研究存在較大的差異，排除該研究后進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松癥仍與CAC 顯著相關(guān)（OR=1.91，95%CI：1.53～2.38，P＜0.001）。

2.4 發(fā)表偏倚

使用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，大多數(shù)研究均位于95%CI 內(nèi)，漏斗圖分布具有較好的對(duì)稱性（圖3），Egger 檢驗(yàn)P=0.499，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

圖3 漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚

3 討論

CAC 是血管鈣化的一種常見(jiàn)類型，分為內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化兩種形式，以發(fā)生在粥樣斑塊處的內(nèi)膜鈣化為主[6]。血管鈣化已被認(rèn)為是一種主動(dòng)的、可調(diào)節(jié)的慢性病理生理過(guò)程，其核心機(jī)制是血管壁內(nèi)生理性的血管平滑肌細(xì)胞由收縮表型向成骨或軟骨樣表型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致羥基磷灰石結(jié)晶在動(dòng)脈壁內(nèi)膜和中膜異常沉積，與成骨過(guò)程類似[33]?；A(chǔ)研究已證實(shí)，骨代謝異常在血管鈣化中發(fā)揮重要作用，甲狀旁腺激素（PTH）、維生素D、鈣、磷、Klotho、骨橋蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白及骨保護(hù)素（OPG）等骨代謝相關(guān)分子及基質(zhì)蛋白均參與了血管鈣化的發(fā)生[34]。PTH 可促進(jìn)骨吸收、引起骨量減少，同時(shí)激活RANK/RANKL/OPG 和Wnt/β-catenin 通路，促進(jìn)羥基磷灰石沉積在血管壁；維生素D 等調(diào)節(jié)因子則通過(guò)影響PTH 而間接影響血管鈣化[34]。此外，氧化脂質(zhì)和氧化應(yīng)激在降低骨骼系統(tǒng)骨形成的同時(shí)，亦可增加動(dòng)脈粥樣硬化部位的鈣質(zhì)沉積[35]。

Divers 等[36]在753 例平均年齡為（56±10）歲的2 型糖尿病患者中開展的一項(xiàng)研究顯示，校正年齡、性別、體重指數(shù)等危險(xiǎn)因素后，胸腰椎BMD 與冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈鈣化斑塊均呈負(fù)相關(guān)。Ahmadi 等[37]的一項(xiàng)研究對(duì)5 590 例平均年齡為（57±12）歲、無(wú)冠心病的受試者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，BMD 與CAC 嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)，在絕經(jīng)后女性中尤為顯著。2021 年，F(xiàn)unck-Brentano 等[38]對(duì)瑞典心肺生物圖像研究（SCAPIS）隊(duì)列中1 060 例年齡50～64 歲的受試者進(jìn)行橫斷面分析，結(jié)果顯示，校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，脊椎松質(zhì)骨BMD 與CAC 的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)（BMD 每升高1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，OR=0.79，95% CI：0.67～0.94），性別分層分析顯示，這一效應(yīng)僅在女性中存在。上述橫斷面研究均提示，BMD 可能與CAC呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。然而，F(xiàn)arhat 等[39]在490 例無(wú)心血管疾病的中年女性中開展的一項(xiàng)研究則顯示，脊椎松質(zhì)骨BMD 與CAC 無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。Lin 等[40]對(duì)661例至少存在1 項(xiàng)危險(xiǎn)因素但無(wú)心血管疾病的中年受試者進(jìn)行橫斷面分析，在男性、絕經(jīng)前或絕經(jīng)后女性中均未發(fā)現(xiàn)BMD 與CAC 顯著相關(guān)。

由于BMD 與CAC 的關(guān)系尚存爭(zhēng)議，且以BMD下降作為連續(xù)變量可能存在閾值效應(yīng)，因此本Meta分析通過(guò)提取既往文獻(xiàn)中骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)信息，探討了骨質(zhì)疏松癥（T ≤-2.5 或Z ≤-2.0）與CAC的相關(guān)性，結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松癥與CAC 顯著相關(guān)（OR=1.71，95%CI: 1.29～2.25），其中納入研究的效應(yīng)值存在一定的差異，考慮原因包括：（1）樣本量：部分研究[19,21,25]的樣本量相對(duì)較小，可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥對(duì)CAC 影響的效應(yīng)值存在差異；（2）人群特征：Rebeiro 等[25]的研究人群為青年女性，且合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其體內(nèi)異常的炎癥狀態(tài)可能影響骨質(zhì)疏松癥與CAC 的關(guān)聯(lián)；Raskina 等[23]的研究納入人群均為男性，且為已確診冠心病的患者；而其他研究人群多為相對(duì)健康的人群，女性占40%～100%，疾病背景及人群性別差異可能導(dǎo)致結(jié)果存在差異。

本研究的亞組分析顯示，骨質(zhì)疏松癥與CAC的相關(guān)性在女性中更為顯著，這一結(jié)果與既往研究一致[37-38,41]。由于既往文獻(xiàn)及本研究所納入的女性骨質(zhì)疏松癥患者均以中老年群體為主，多為絕經(jīng)后女性，提示絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥可能與CAC 關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平降低，對(duì)破骨細(xì)胞抑制作用減弱，導(dǎo)致骨吸收功能增強(qiáng)，繼而骨重建失衡，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[42-43]。雌激素水平不足還可使促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-12 等的產(chǎn)生增加，促進(jìn)氧化應(yīng)激狀態(tài)。雌激素缺乏及間接引起的炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)均可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)血管壁的鈣沉積[44]。本研究按照骨質(zhì)疏松癥的診斷部位進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，腰椎骨質(zhì)疏松癥與CAC 關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。既往文獻(xiàn)顯示，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)為松質(zhì)骨丟失明顯、骨小梁顯著減少，與脊柱BMD 下降、椎體骨折更為相關(guān)，而老年骨質(zhì)疏松癥（發(fā)生于70 歲以后）則表現(xiàn)為骨皮質(zhì)與骨小梁成比例減少，嚴(yán)重時(shí)伴髖部或椎體骨折[45-46]。因此，腰椎骨質(zhì)疏松癥患者中絕經(jīng)后女性所占比例可能偏高，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥與CAC 的關(guān)聯(lián)更為顯著，這一點(diǎn)與本研究性別亞組分析結(jié)果相一致。

本研究有以下局限性：首先，目前研究多以BMD 作為連續(xù)變量，而探究骨質(zhì)疏松癥與CAC 相關(guān)性的原始研究較少，由于部分研究缺少多因素校正后的OR 值，無(wú)法對(duì)多因素校正后的OR 值進(jìn)行匯總，因此無(wú)法排除年齡等混雜因素的影響。此外，由于缺乏原始研究中的個(gè)體數(shù)據(jù)，本研究未能根據(jù)年齡、激素替代療法、鈣劑及維生素D 補(bǔ)充情況等進(jìn)行亞組分析，來(lái)明確上述因素對(duì)兩者相關(guān)性的影響；再者，本Meta 分析納入的研究均為橫斷面研究，不能判斷骨質(zhì)疏松癥與CAC 的因果關(guān)系，因此，未來(lái)需要更多前瞻性研究或干預(yù)性臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)骨質(zhì)疏松癥對(duì)CAC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。

總之，本Meta 分析顯示，骨質(zhì)疏松癥與CAC的發(fā)生顯著相關(guān)，二者的相關(guān)性在女性和腰椎骨質(zhì)疏松癥患者中尤為顯著。本研究提示，骨質(zhì)疏松癥人群是CAC 的高危人群，女性、腰椎骨質(zhì)疏松癥患者出現(xiàn)CAC 的風(fēng)險(xiǎn)更高。這一結(jié)果有助于更好地理解骨代謝異常在CAC 發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要作用，為明確CAC 早期篩查的重點(diǎn)人群提供依據(jù)，也提示保持骨骼健康、維持骨代謝穩(wěn)態(tài)在CAC 的早期防治中可能具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突