基于PubMed數(shù)據(jù)庫的胃腫瘤研究現(xiàn)狀及熱點(diǎn)聚類分析

羅惠予， 游雪梅， 湯春麗， 霍榮瑞， 李璇， 梁伊希， 吳留成

胃腫瘤是消化系統(tǒng)常見的疾病，總體分為惡性和良性，惡性腫瘤包括胃癌、淋巴瘤和間質(zhì)瘤等，其中以胃癌最為常見。目前我國的胃癌疾病負(fù)擔(dān)仍較重，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年我國胃癌發(fā)病人數(shù)612 821例，發(fā)病率約為43.1/10萬例，死亡人數(shù)421 539例，死亡率約為29.6/10萬[1]。因此，對(duì)胃腫瘤進(jìn)行探索也成為腫瘤醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域之一。學(xué)者們已從早期篩查、早期診斷、治療以及發(fā)生發(fā)展機(jī)制等方面對(duì)胃腫瘤進(jìn)行了積極探索，相關(guān)研究數(shù)量眾多，但是卻少有對(duì)該領(lǐng)域科學(xué)研究活動(dòng)基本狀況的整體性和客觀性分析。鑒于此，本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，通過檢索PubMed數(shù)據(jù)庫胃腫瘤方面的研究，再利用書目共現(xiàn)分析系統(tǒng)(bibliographic items co-occurrence matrix builder，BICOMB)和圖形聚類工具對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探索胃腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)分布，旨在幫助國內(nèi)學(xué)者準(zhǔn)確掌握該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀，為相關(guān)科研人員今后選擇研究方向提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索2016年1月1日至2021年4月23日期間PubMed數(shù)據(jù)庫中有關(guān)胃腫瘤的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索方式選擇主題詞檢索，檢索式為：(“Stomach Neoplasms”[Mesh] NOT comment [Publication Type])AND(“2016/01/01”[PDAT]：“2021/04/23” [PDAT])，檢索日期為2021年4月23日。

1.3 聚類分析 使用圖形聚類工具(gCLUTO 1.0)進(jìn)行雙向聚類分析，雙向聚類是同時(shí)聚類數(shù)據(jù)矩陣中的變量和樣本，在實(shí)現(xiàn)聚類對(duì)象和屬性兩個(gè)方向聚類的同時(shí)提取聯(lián)合信息。聚類方法選擇重復(fù)二分法，相似性采用cosine函數(shù)，判別函數(shù)選用I2。篩選聚類結(jié)果，分別測(cè)試3～10個(gè)聚類，選擇類內(nèi)相似度相對(duì)較高且類間相似度相對(duì)較低的聚類結(jié)果以獲得最佳的類群數(shù)，最后對(duì)聚類結(jié)果進(jìn)行可視化?？梢暬垲惤Y(jié)果包括2個(gè)部分：一部分是主題詞聚類樹狀圖，另一部分是由高斯曲線擬合聚類的山峰圖[3]。

1.4 聚類分析結(jié)果判讀 主體聚類樹狀圖的左側(cè)表示對(duì)高頻主題詞的聚類，右側(cè)是列出的高頻主題詞。山峰圖中的每個(gè)山丘是一個(gè)聚類合集，山丘體積與聚類內(nèi)的對(duì)象數(shù)量成比例，即山丘的體積越大包含的文獻(xiàn)量越多；山丘的高度與聚類內(nèi)相似性成比例，即山丘越陡峭聚類內(nèi)相似性越大。山丘丘頂?shù)念伾砹司垲悆?nèi)標(biāo)準(zhǔn)差的大小(從低到高依次為紅、黃、綠、淺藍(lán)、深藍(lán))，標(biāo)準(zhǔn)差越低說明該聚類內(nèi)研究內(nèi)容的一致性越好，標(biāo)準(zhǔn)差越高說明該聚類內(nèi)研究內(nèi)容的一致越差；如紅色代表聚類內(nèi)相似度標(biāo)準(zhǔn)差低，說明該聚類內(nèi)研究內(nèi)容高度一致；藍(lán)色則代表聚類內(nèi)相似度標(biāo)準(zhǔn)差高，說明該聚類內(nèi)研究內(nèi)容一致性差。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)發(fā)表情況 根據(jù)檢索策略，本研究共檢索到18 982篇胃腫瘤相關(guān)文獻(xiàn)，2016～2021年依次為4 040，3 847，4 021，4 133，2 648和293篇。

表1 2016—2021年胃腫瘤相關(guān)研究發(fā)文量前10名的核心期刊

所檢索到的文獻(xiàn)共來源于58個(gè)國家，根據(jù)普萊斯定律[4]，發(fā)文量≥58篇的核心發(fā)文國家有15個(gè)，共發(fā)文10 824篇，其中發(fā)文量由高到低依次為美國(2 983篇，占27.56%)、日本(1 515篇，占14.00%)、英國(1 511篇，占13.96%)、德國(1 031篇，占9.53%)、荷蘭(834篇，占7.72%)，我國發(fā)文量位于第6位(725篇，占6.70%)，說明歐美國家及日本在該領(lǐng)域的研究具有領(lǐng)先實(shí)力，我國與之相比仍有一定差距，見表2。

表2 2016—2021年胃腫瘤相關(guān)研究的核心發(fā)文國家

2.3 高頻主題詞分布 BICOMB系統(tǒng)共提取發(fā)表文獻(xiàn)79個(gè)關(guān)鍵詞，并按詞頻從高到低排序，其中頻次前10的高頻主題詞有胃腫瘤/病理學(xué)，胃腫瘤/外科，胃腫瘤/遺傳學(xué)，胃腫瘤/藥物療法，胃腫瘤/代謝，胃腫瘤/診斷，胃切除術(shù)/方法，胃腫瘤/療法，MicroRNAs/遺傳學(xué)，胃腫瘤 /死亡率。前30的高頻主題詞詳見表3。

表3 2016—2021年胃腫瘤相關(guān)研究前30的高頻主題詞及副主題詞

2.4 高頻主題詞聚類結(jié)果 對(duì)主題詞及副主題詞進(jìn)行雙向聚類分析，發(fā)現(xiàn)分為10類時(shí)聚類效果最好，并繪制對(duì)應(yīng)的可視化矩陣(圖1)和可視化山丘圖(圖2)，結(jié)果顯示：①聚類0主要包括胃食管結(jié)合部腺癌(AEG)診治等內(nèi)容，體積最小，高度最高，丘頂顏色為紅色，說明該聚類內(nèi)研究內(nèi)容高度一致。②聚類1、5主要為胃腫瘤基礎(chǔ)研究相關(guān)內(nèi)容，丘頂顏色為黃色。其中聚類1的山丘高度排名第2位，說明該聚類內(nèi)研究內(nèi)容一致性較好。③聚類2主要包括胃腫瘤流行病學(xué)、幽門螺桿菌(HP)感染治療等，體積最大，山丘高度排名第3位，丘頂顏色為黃色，說明該聚類內(nèi)研究數(shù)量最多，研究內(nèi)容一致性較好。④聚類3主要包括胃癌靶向藥物治療等，山丘高度排名第4位，丘頂顏色為紅色，說明該聚類內(nèi)研究內(nèi)容高度一致。⑤聚類4主要是Ⅳ期胃癌相關(guān)內(nèi)容，山丘高度排名第5位，丘頂顏色為黃色，說明該聚類內(nèi)研究內(nèi)容一致性較好。⑥聚類6主要包括胃腸間質(zhì)瘤手術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)等早期胃癌診治相關(guān)內(nèi)容，山丘高度排名第7位，丘頂顏色為黃色，說明該聚類內(nèi)研究內(nèi)容一致性較好。⑦聚類7、8、9體積均偏小，丘頂顏色為綠色，說明聚類內(nèi)文章數(shù)量較少，研究內(nèi)容較為一致。其中聚類7主要為AEG及胃癌手術(shù)相關(guān)內(nèi)容；聚類8、9主要為標(biāo)志物、體外藥效實(shí)驗(yàn)及基因?qū)W相關(guān)研究。

圖1 2016—2021年胃腫瘤相關(guān)文獻(xiàn)主題詞聚類樹狀圖

注：可視化山丘圖中“0-9”之后的數(shù)字如“28345805、26549025、26769141”代表文章的PMID號(hào)，是每個(gè)聚類內(nèi)最具代表性的文章

3 討論

本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量分析的方法分析近5年胃腫瘤領(lǐng)域的國際研究熱點(diǎn)，結(jié)果顯示，2016—2019年胃腫瘤研究數(shù)量呈小幅度波動(dòng)(年平均4 000篇左右)，但是2020年因受新型冠狀病毒肺炎疫情影響研究數(shù)量大幅下降至2 648篇，2021年上半年更減少至293篇。在發(fā)文期刊方面，本研究發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域內(nèi)文獻(xiàn)來源期刊廣泛，共來源于1 139本期刊。從發(fā)文國家來看，歐美國家和日本在該領(lǐng)域較突出，發(fā)文量占據(jù)領(lǐng)先地位，可見歐美國家和日本是胃腫瘤研究領(lǐng)域的主要貢獻(xiàn)者。值得一提的是日本，發(fā)文量排在第二位，這與日本的胃癌高發(fā)病率及高關(guān)注度有關(guān)，也與其經(jīng)費(fèi)投入和科研水平分不開。相比之下，同樣是胃癌高發(fā)的我國發(fā)文量僅排第6位，提示我國在胃腫瘤領(lǐng)域的研究工作任重而道遠(yuǎn)，有待進(jìn)一步深入探索。

本研究的聚類分析的結(jié)果顯示，2016—2021年胃腫瘤國際研究熱點(diǎn)主要集中于胃食管結(jié)合部癌診治、胃腫瘤基礎(chǔ)研究、HP感染、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、胃癌手術(shù)、化療和晚期胃癌治療等6個(gè)方面：①關(guān)注AEG的診治。本研究中聚類0為AEG診治方面的研究。AEG是位于食管胃中間特殊部位的腫瘤，以腺癌為主。雖然AEG在我國的發(fā)病率較低，但是全世界范圍內(nèi)逐漸上升的發(fā)病率使其成為研究熱點(diǎn)[5]。因此AEG日益受到重視，但是有關(guān)其診療方面還存在較多爭議。首先，雖然AEG的分型主要采用Siewert分級(jí)，但是仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[6-7]；其次，由于新輔助治療在局部進(jìn)展期胃和AEG存在差異，所以AEG的最優(yōu)的新輔助治療方式仍有待探索，近年來分子靶向藥物和免疫治療的不斷出現(xiàn)為進(jìn)展期AEG治療提供了新的研究領(lǐng)域。②重視胃癌基礎(chǔ)方面的研究。本研究中聚類1，聚類5，聚類8和聚類9均是有關(guān)胃癌基礎(chǔ)方面的研究。雖然胃癌在臨床研究方面取得不少進(jìn)展[8]，但是胃癌的總體療效并未令人滿意，主要是諸多關(guān)鍵問題尚未解決，例如胃癌的病因及發(fā)病機(jī)制、能用于早期診斷的標(biāo)志物、化療的低反應(yīng)率等。因此，以發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)志物和藥物療效等為重點(diǎn)的基礎(chǔ)研究一直被高度重視，4個(gè)聚類內(nèi)的代表文章主要有Lü等[9]關(guān)于LncRNA BC32469調(diào)控miR-1207-5p、Sepulveda等[10]關(guān)于癌基因甲基化的研究、Zhou等[11]關(guān)于miR-21調(diào)控PTEN/Akt信號(hào)通路研究以及Yatagai等[12]關(guān)于TP53在胃癌發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制研究，以及Tsai等[13]關(guān)于miR-196a/b作為Ⅳ期胃癌標(biāo)志物等研究，由此可見目前的研究主要集中在cirRNA、miRNA、LncRNA等分子層面上，尤其是關(guān)于LncRNA的基礎(chǔ)研究。未來由于還缺乏胃癌有效的早期診斷標(biāo)志物，且治療效果欠佳，有關(guān)新的標(biāo)志物及胃癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的探索仍然會(huì)是胃癌基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)。③著眼HP感染處理。HP感染是胃部疾病(包括慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等)的重要病因，是Ⅰ類致癌原，其中90%的非賁門胃癌病因?yàn)镠P感染[14]。本研究中聚類2的代表文章也是圍繞著HP感染率、HP根除指征、HP根除方案以及HP與胃癌的關(guān)系等，大多為HP感染的相關(guān)共識(shí)或指南，說明著眼HP感染處理已成為學(xué)者們關(guān)注的問題。2015年《HP胃炎京都全球共識(shí)報(bào)告》也指出，HP感染胃炎是一種感染(傳染)性疾病，所有HP陽性者都應(yīng)接受根除治療，除非存在抗衡因素[15]。然而，盡管目前對(duì)HP的認(rèn)識(shí)不斷深入，根除HP降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)也愈來愈多，但HP耐藥依然是全球面臨的一大難題，因此有關(guān)HP的研究熱點(diǎn)逐漸側(cè)重于探索新的根除方案以應(yīng)對(duì)HP的耐藥形勢(shì)，以及HP根除對(duì)癌前病變(腸化生等)的影響等。④探索胃癌靶向藥物治療。聚類3主要是圍繞胃癌靶向治療的研究。晚期胃癌主要的治療手段是藥物治療，而傳統(tǒng)化療藥物的療效已趨平臺(tái)，進(jìn)一步探索新型的分子靶向藥物成為提高晚期胃癌療效的關(guān)鍵。2010年，TOGA研究結(jié)果奠定了曲妥珠單抗在HER2陽性晚期胃癌一線治療中的地位，也開啟了胃癌靶向藥物治療時(shí)代[16]。鑒于曲妥珠單抗是目前胃癌中唯一有效的HER2抑制劑，圍繞HER2狀態(tài)及曲妥珠單抗配伍方案的研究正不斷豐富抗HER2治療的選擇[17-18]。雖然在胃癌中多種靶向藥物的嘗試均為陰性結(jié)果，但是其他通路包括FGFR2抑制劑、MET抑制劑、靶向Claudin等的探索從未停止[19]。以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療近年來在眾多腫瘤的治療中取得突破，其在胃癌中的作用也開展了多個(gè)相關(guān)臨床試驗(yàn)，目前已被批準(zhǔn)用于解救治療，因此，圍繞PD-1/PD-L1抑制劑及其聯(lián)合方案在胃癌中的探究逐漸成為熱點(diǎn)和前進(jìn)的方向。綜上，胃癌的靶向治療仍在不斷探索中，繼續(xù)尋找優(yōu)勢(shì)通路和靶點(diǎn)，優(yōu)化靶向和化療配伍方案，針對(duì)抗PD-1/PD-L1治療的免疫靶向治療均是研究熱點(diǎn)。⑤不斷推廣的內(nèi)鏡下切除術(shù)。早期胃癌內(nèi)鏡下切除主要包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)。日本胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)就早期胃癌內(nèi)鏡下切除發(fā)布了2版指南，為開展相關(guān)手術(shù)提供了重要指導(dǎo)[20-21]。本研究聚類6主要是關(guān)于內(nèi)鏡下切除術(shù)(endoscopic resection,ER)在早期胃腫瘤應(yīng)用的臨床研究，然而近5年來盡管是消化內(nèi)鏡診療快速發(fā)展的階段，但是ER在早期胃癌診斷、分期、治療以及預(yù)后評(píng)估等方面仍缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)。隨著早期胃癌診斷比例的提高和ES的推廣，相信有關(guān)ER在早期胃癌的臨床研究的熱度會(huì)持續(xù)，從而不斷規(guī)范化ER在早期胃癌的診療，進(jìn)一步提高胃癌患者預(yù)后和生存質(zhì)量。⑥長盛不衰的外科領(lǐng)域。無論是胃癌還是AEG，外科治療仍為當(dāng)前治療的重要手段。聚類7主要圍繞著胃癌和AEG的手術(shù)治療，主要體現(xiàn)在腹腔鏡手術(shù)，淋巴結(jié)清掃和手術(shù)并發(fā)癥等3個(gè)方向。腹腔鏡在胃癌和AEG治療方面快速推廣，其技術(shù)可行性和腫瘤學(xué)安全性基本得到證實(shí)[22]。隨著新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，圍繞著腹腔鏡手術(shù)(例如熒光腹腔鏡、4K腹腔鏡)的探索和嘗試將會(huì)不斷開展。由于AEG病灶位置特殊，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有同時(shí)向胸腔和腹腔轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，且不同類型AEG的淋巴結(jié)回流及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在差異，因此淋巴結(jié)清掃在不同分型腫瘤中存在巨大差異，圍繞AEG的淋巴結(jié)清掃相關(guān)研究因此也頗受重視。此外，由于AEG手術(shù)難點(diǎn)多且操作難度大，涉及AEG外科治療的手術(shù)路徑選擇、消化道重建等相關(guān)研究都將會(huì)不斷深入，有關(guān)并發(fā)癥和手術(shù)安全性的研究也同時(shí)成為研究的熱點(diǎn)之一。

綜上所述，本研究基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)，運(yùn)用詞頻分析和雙聚類分析的方法對(duì)近5年胃腫瘤的研究現(xiàn)狀和研究熱點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，再生成可視化矩陣和山，其中研究熱點(diǎn)主要集中在AEG診治、HP診治、靶向藥物、腹腔鏡手術(shù)、內(nèi)鏡下切除術(shù)等方面，研究數(shù)量眾多，內(nèi)容集中。歐美國家和日本在胃腫瘤研究中處于領(lǐng)先地位，鑒于我國胃癌的高發(fā)病率和人口基數(shù)，提示我國胃腫瘤研究還有較大的提升空間。AEG診治和手術(shù)、靶向藥物(包括PD-1)探索及其化療配伍方案的優(yōu)化，早期ER的深入研究可作為以后研究的參考方向。但是本研究僅分析了PubMed數(shù)據(jù)庫，可能會(huì)造成部分研究成果的缺失，將來可進(jìn)一步擴(kuò)大檢索數(shù)據(jù)的范圍，以提供更科學(xué)的參考依據(jù)。