基于數(shù)據(jù)挖掘分析含青蒿方劑的配伍規(guī)律及應(yīng)用特點(diǎn)

裴志斐，何慶武，胡永生，武亭宇，王博龍

（1.宜春市第二人民醫(yī)院，江西，宜春 336000；2. 宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西，宜春 336000）

青蒿為菊科植物黃花蒿（Artemisiɑ ɑnnuɑ L.）的干燥地上部分，味辛、苦，性寒，歸肝經(jīng)、膽經(jīng)。青蒿始載于《五十二病方》[1]，具有清透虛熱、涼血除蒸、解暑、截瘧的功效，可用于治療溫邪傷陰、夜熱早涼、陰虛發(fā)熱、骨蒸勞熱、暑邪發(fā)熱、瘧疾寒熱、濕熱黃疸[2]。宋代《圣濟(jì)總錄》卷一六八中的“青蒿湯”主要用于小兒潮熱[3]；明代李時(shí)珍稱其可“制瘧疾寒熱”；清代《瘟病條辨》用“青蒿鱉甲煎”治“少陽瘧”[4-5]。因此，從古至今青蒿都是一味應(yīng)用廣泛的中藥，以其為君藥的方劑也頗多，如青蒿鱉甲丸、蒿芩清膽湯、蒿皮四物湯等?，F(xiàn)代藥理研究[6-7]表明，青蒿及其主要活性成分青蒿素具有抗瘧、抗炎、提高免疫力等藥理活性，可起到有較好的解熱、鎮(zhèn)痛等作用。

中藥常以多種形式的組合發(fā)揮作用，如兩味中藥組成的藥對(duì)是組合最基本的形式[8]；3 味或4 味性味類似的中藥相須相對(duì)、犄角互用、合而一體佐使成方[9]。《神農(nóng)本草經(jīng)》也指出中藥組合的原則：“當(dāng)用相須相使者良，勿用相惡相反者”[10]。因此，方劑作為中醫(yī)理法指導(dǎo)下的多味中藥集合，可增強(qiáng)中藥間的協(xié)同作用，調(diào)和藥性的偏勝，進(jìn)而產(chǎn)生更為顯著的治療效果。但其組合形式往往千變?nèi)f化不易掌握，給中醫(yī)藥傳承造成巨大困難，所以如何尋找方劑中內(nèi)在的組合配伍規(guī)律及方證關(guān)系是中醫(yī)藥傳承的關(guān)鍵[11]。數(shù)據(jù)挖掘是一種從大量不完全的、有噪聲的、模糊的實(shí)際應(yīng)用數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)人們事先未知的隱含性、規(guī)律性，但又是潛在有用的并且最終可被理解的信息與知識(shí)的方法，已成為新知識(shí)獲取的重要手段[12]。中醫(yī)在兩千多年的歷史傳承中，積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，是天生的大數(shù)據(jù)庫，亟待利用信息化技術(shù)來挖掘其價(jià)值。數(shù)據(jù)挖掘恰可幫助我們從中醫(yī)龐大的臨床數(shù)據(jù)中提取有效信息，為中醫(yī)藥的傳承、發(fā)展、創(chuàng)新提供數(shù)據(jù)支持，在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用日益廣泛[13-14]。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析等多種方法將變量根據(jù)相似性而分類，總結(jié)含青蒿方劑的配伍規(guī)律及應(yīng)用特點(diǎn)，挖掘其中的潛在規(guī)律，以期為臨床更好應(yīng)用青蒿提供參考。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

基于國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)（http://dbcenter.cintcm.com）的方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫，以“青蒿”為關(guān)鍵詞，檢索相關(guān)方劑，構(gòu)建含有青蒿的方劑數(shù)據(jù)庫。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入藥物組成中含有青蒿且有明確功能主治的方劑；排除藥物組成不含青蒿或僅含單味中藥的方劑，中藥組成重復(fù)的方劑只計(jì)一次。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

將符合要求的方劑中所有中藥錄入Microsoft Office Excel 2021 表格，一個(gè)方劑錄一行。依據(jù)《中藥學(xué)》[15]和2020 版《中國藥典》對(duì)錄入中藥的藥名進(jìn)行規(guī)范[16]，如“生黃芪”統(tǒng)一為“黃芪”、“麥門冬”統(tǒng)一為“麥冬”等。對(duì)錄入中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)等統(tǒng)計(jì)時(shí)，若同一味中藥有多種性味歸經(jīng)，則須分別統(tǒng)計(jì)。同時(shí)，我們參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[17]對(duì)方劑的功能主治進(jìn)行歸類整理。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

借助Microsoft Office Excel 2021 的數(shù)據(jù)透視表功能，統(tǒng)計(jì)分析中藥的用藥頻數(shù)、性味、歸經(jīng)等；運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法挖掘高頻中藥間潛在的配伍關(guān)聯(lián)，設(shè)前項(xiàng)支持度≥0.15，置信度≥0.85，最大前項(xiàng)數(shù)為5。利用IBM SPSS Modeler 18.0 及Cytoscape3.7.2 軟件繪制關(guān)聯(lián)中藥共現(xiàn)關(guān)系圖及關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)可視化展示圖；基于IBM SPSS Statistics 23.0 軟件選擇組間聯(lián)結(jié)進(jìn)行高頻中藥聚類分析[18]。

2 結(jié)果

2.1 含青蒿方劑所治疾病分布

得到含青蒿方劑數(shù)據(jù)77 條，經(jīng)甄選排除后納入研究方劑50 首。如圖1 所示，含青蒿方劑所治疾病有19 種，主要有發(fā)熱（28 次）、紅蝴蝶瘡（2次）、膽脹（2 次）、崩漏病（2 次）、暴泄（2 次）等，由此可見含青蒿方劑臨床應(yīng)用雖為廣泛，但主治疾病仍為發(fā)熱。

圖1 青蒿方劑的臨床應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析Fig.1 Statistical analysis of the clinical application of prescriptions containing Artemisia annua

2.2 單味中藥使用分析

我們的統(tǒng)計(jì)表明，50 首方劑共涉及中藥189味，累計(jì)使用564 次。其中高頻中藥（使用頻次＞1%）有21 味，見表1；中藥功效類別分布見表2。可見，青蒿常與柴胡、黃芩、甘草、金銀花、石膏等清熱藥、補(bǔ)虛藥、解表藥聯(lián)用。

表1 含青蒿方劑單味中藥使用頻次及功效統(tǒng)計(jì)分析Table 1 Statistical analysis of frequency and efficacy of single traditional Chinese medicine in prescriptions containing Artemisia annua

表2 中藥功效分類統(tǒng)計(jì)分析Table 2 Statistical analysis of the efficacy of traditional Chinese medicine

2.3 含青蒿方劑中藥的性味、歸經(jīng)分析

189味中藥的四氣五味及歸經(jīng)情況見圖2、圖3、圖4。結(jié)果可見，與青蒿配伍中藥以性寒、溫，味辛、苦，歸肝經(jīng)、肺經(jīng)為主。

圖2 藥物四氣頻次統(tǒng)計(jì)情況Fig.2 Statistical analysis of four-Qi frequency in traditional Chinese medicine

圖3 藥物五味統(tǒng)計(jì)情況Fig.3 Statistical analysis of five-flavor frequency in traditional Chinese medicine

圖4 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)情況Fig.4 Statistical analysis of channel tropism frequency in traditional Chinese medicine

2.4 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則共得到中藥組合21 項(xiàng)，其中藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則11 項(xiàng)，三味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則10 項(xiàng)，結(jié)果見表3、表4。青蒿-柴胡、青蒿-黃芩、青蒿-黃芩-柴胡等組合的支持度較高。關(guān)聯(lián)規(guī)則共現(xiàn)圖見圖5，圓形節(jié)點(diǎn)表示中藥，連線的粗細(xì)代表關(guān)聯(lián)程度的強(qiáng)弱?？梢?，青蒿與石膏、柴胡、知母等具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。

表3 高頻中藥藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Table 3 Association rules of 2-drug pairs of high-frequency traditional Chinese medicine in prescriptions containing Artemisia annua

表4 高頻中藥三味藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 4 Association rules of 3-drug combinations of high-frequency traditional Chinese medicine in prescriptions containing Artemisia annua

圖5 含青蒿方劑高頻中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)Fig.5 Network diagram of high-frequency traditional Chinese medicine in prescriptions containing Artemisia annua

2.5 主治疾病用藥規(guī)律

由圖1 可知，含青蒿方劑所治疾病中發(fā)熱的頻次最高，故以發(fā)熱為代表深入分析含青蒿方劑的用藥規(guī)律。對(duì)28 首治療發(fā)熱的方劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到中藥組合45 項(xiàng)，其中藥對(duì)組合15 項(xiàng)，三味藥組合21 項(xiàng)，四味藥組合8 項(xiàng)，五味組合1項(xiàng)，按支持度由大到小排列結(jié)果見表5 至表8，其關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示見圖6。由圖6 可知，柴胡、石膏、知母等與青蒿之間的連線較粗，表明這些中藥是青蒿治療發(fā)熱的關(guān)鍵配伍。

表5 治療發(fā)熱方劑藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Table 5 Association rules of 2-drug pairs in prescriptions containing Artemisia annua for treating fever

表6 治療發(fā)熱方劑三味藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 6 Association rules of 3-drug combinations in prescriptions containing Artemisia annua for treating fever

表7 治療發(fā)熱方劑四味藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 7 Association rules of 4-drug combinations in prescriptions containing Artemisia annua for treating fever

表8 治療發(fā)熱方劑五味藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 8 Association rules of 5-drug combinations in prescriptions containing Artemisia annua for treating fever

圖6 治療發(fā)熱方劑中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)Fig.6 Network diagram of association rules of traditional Chinese medicine in prescriptions treating fever

2.6 聚類分析

運(yùn)用IBM SPSS Statistics 23.0 軟件采用組間連接進(jìn)行聚類分析，結(jié)果如圖7 所示。根據(jù)中醫(yī)藥基本理論，可將聚類結(jié)果分為5 類，結(jié)果見表9：C1:金銀花、連翹、蘆根、野菊花、葛根、板藍(lán)根；C2:甘草、香薷；C3:石膏、知母、柴胡；C4:黃芩；C5:青蒿。

表9 聚類分析結(jié)果Table 9 The results of cluster analysis

圖7 治療發(fā)熱方劑中高頻中藥聚類分析譜系圖Fig.7 Dendrogram of cluster analysis of high-frequency Chinese medicine treating fever

3 討論

青蒿是臨床常用的清熱藥，具有清虛熱、涼血、解暑之功效，常應(yīng)用于治療溫邪傷陰、陰虛發(fā)熱、濕熱黃疸等病癥，醫(yī)家常將青蒿與其他中藥配伍用于治療發(fā)熱且效果顯著[19]。本研究采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析等方法，探究了含青蒿方劑的臨床應(yīng)用及配伍規(guī)律。

結(jié)果顯示含青蒿方劑涉及的189 味中藥藥性以寒為主，五味多見苦、辛，歸經(jīng)多屬肝經(jīng)、肺經(jīng)?，F(xiàn)代中醫(yī)研究[20]發(fā)現(xiàn)，辛味藥可發(fā)散、行氣、行血；甘味藥能補(bǔ)益、和中、緩急，苦味藥善瀉火、燥濕、堅(jiān)陰。寒性辛味藥多入肺經(jīng)；溫性辛味藥多入肝經(jīng)；寒性苦味藥多入肝經(jīng)[21]。同時(shí)，青蒿常與清熱類、補(bǔ)虛類、解表類中藥配伍，這些中藥與青蒿藥性相似，共同發(fā)揮清熱解表、補(bǔ)虛理氣之功效。高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則表明在藥對(duì)組合中青蒿-柴胡，青蒿-黃芩的支持度較高；三味藥組中以黃芩-柴胡-青蒿、黃芩-甘草-青蒿的支持度較高，這說明臨床上青蒿常與這些中藥配伍使用?！侗静菟嫁q錄》曰：“青蒿其氣芳香，疏達(dá)與柴胡相佛，非少陽藥而何所以柴胡治瘧，青蒿治瘧也”。文獻(xiàn)記載青蒿、柴胡有很強(qiáng)的解熱作用，從古至今大部分醫(yī)家治療發(fā)熱病人時(shí)，常常將二藥相須為用[22]。黃芩-青蒿、甘草-青蒿藥對(duì)則構(gòu)成了治療發(fā)熱的名方蒿芩清膽湯，方中青蒿起清透邪熱的功效；黃芩利清膽熱且燥濕；甘草清利濕邪，使?jié)駸嵯滦筟23]；諸藥配合可起到清熱利濕、化痰止咳之功效。由此可見，含青蒿方劑的中藥性味、歸經(jīng)、功效復(fù)雜，需正確配伍使用才能發(fā)揮最大功效。

含青蒿方劑所治疾病以發(fā)熱為主，西醫(yī)認(rèn)為發(fā)熱是以體溫病理性升高為主要特征，其往往與感染因素或者非感染因素有關(guān)，可分為感染或非感染性發(fā)熱[24]，而中醫(yī)理論認(rèn)為除了外感六淫、疫邪所致的發(fā)熱，還包括因情志、勞倦所傷，雖體溫不高但自覺有熱的內(nèi)傷發(fā)熱。發(fā)熱需積極治療，特別是持續(xù)高熱不解極易引起驚、厥、閉、脫等它證，甚至危及生命[25]。治療發(fā)熱的含青蒿方劑中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，支持度較高的藥對(duì)組合有柴胡-青蒿、黃芩-青蒿、石膏-青蒿等；三味藥組中青蒿-柴胡-石膏的支持度最高；四味藥組以青蒿-知母-石膏-柴胡的支持度最高，可見在治療發(fā)熱時(shí)青蒿常與柴胡、石膏、知母等配伍使用。“熱者寒之”是中醫(yī)治療發(fā)熱的基本法則，青蒿作為清熱藥，藥理研究[26]發(fā)現(xiàn)其所含總香豆素、青蒿素、青蒿酸等有效成分，是其發(fā)揮解熱降溫作用的主要物質(zhì)，常用于外感暑熱，低熱不退等癥。柴胡辛涼解表，清利頭目?！侗静菡份d“用此者，用其涼散，平肝之熱，其性涼，故解寒熱往來，肌表潮熱，肝膽火炎，血室受熱”[27]。石膏解肌退熱，《名醫(yī)別錄》載“除時(shí)氣，頭痛，身熱，三焦大熱，皮膚熱腸胃中鬲熱，解肌，發(fā)汗，止消渴，煩逆”[28]?，F(xiàn)代研究[29]表明生石膏具有顯著的退熱效果，可生津止渴，適合組方治療小兒外感發(fā)熱。知母清熱泄火、滋陰潤燥；《本草綱目》載“知母之辛苦寒涼，下則潤腎燥而滋陰，上則清肺金瀉火，乃二經(jīng)氣分藥也”，可與石膏配伍，共治外感熱病，高熱煩渴[30]。由上可知，柴胡、石膏、知母等與青蒿藥性相似，功效作用方向基本一致，與青蒿配伍可共奏清熱降火之功效。

聚類分析表明，C1 中的金銀花、連翹、蘆根、野菊花、葛根、板藍(lán)根可起清熱解表之功效。C2為主治傷暑伏熱、躁渴瞀悶的香薷圓組方中藥，其中甘草，香薷可補(bǔ)虛解表，起化濕和中去暑之效。C3 則為柴胡知母湯的組成中藥，可用于治療壯熱頭疼，起清熱之效。C4 為清熱藥的代表藥物黃芩；C5 則為本研究核心藥物青蒿，常用于發(fā)熱的治療，可治療暑熱外感的發(fā)熱無汗或有汗、陰虛發(fā)熱的骨蒸潮熱、盜汗、手足心熱，及溫?zé)岵『笃谝篃嵩鐩龌虻蜔岵煌说炔“Y[31]。由此可見，青蒿配伍這些中藥不僅契合發(fā)熱發(fā)病病機(jī)，且符合中醫(yī)藥治療發(fā)熱的治則治法。

綜上所述，本研究對(duì)國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)收錄的含青蒿方劑進(jìn)行了深層次挖掘，探討了其用藥特點(diǎn)和組方規(guī)律，分析了其主治疾病、高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則及性味歸經(jīng)，明確了青蒿的臨床應(yīng)用方向，為科學(xué)規(guī)范使用青蒿提供了參考。