己二酰氯的綠色制備工藝

吳文靜 王 楠 戎有明 周建成， 李乃旭，*

(1. 東南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，江蘇 南京 211189； 2. 中微納米功能材料研究院有限公司，江蘇 南京 210044)

酰氯作為最活潑的酰基化試劑，可以與氨/胺反應(yīng)生成酰胺，與醇反應(yīng)生成酯，與羧酸根離子反應(yīng)生成酸酐等[1]。其中己二酰氯作為有機(jī)中間體有多種用途，如己二酰氯與金剛石薄膜表面的官能團(tuán)結(jié)合可得共價吸附層[2]；已二胺和二酰氯之間進(jìn)行界面縮聚是一種生產(chǎn)尼龍66的新方法[3]；對稱二價分子被研究用于治療多種疾病[4]，例如將己二酰氯參與反應(yīng)合成的負(fù)載替莫唑胺(TMZ)的磁鐵礦三嵌段共聚物用于藥物遞送[5]；近年來用己二酰氯制備的支化大分子或偶聯(lián)劑將典型的一維碳納米管結(jié)合到碳纖維表面形成“柔性—剛性”多尺度增強(qiáng)結(jié)構(gòu)，是一種提高碳纖維增強(qiáng)復(fù)合材料界面性能的有效方法[6]；己二酰氯與N,N′-己烷-1,6-二基-雙苯甲酰胺作用能夠產(chǎn)生可通過血腦屏障的毒蕈堿受體，這種受體可用于影響激動劑和拮抗劑與受體蛋白正構(gòu)位點的結(jié)合[7]；相比較于直接酯化的苛刻反應(yīng)條件，使用己二酰氯可在相轉(zhuǎn)移催化條件下對單或雙取代酚進(jìn)行酯化得到單酯或二酯，且獲得了更高的產(chǎn)物收率[8]。

酰氯的傳統(tǒng)制備方法中的亞硫酰氯法一般將N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作催化劑與亞硫酰氯反應(yīng)得到酰氯[9]，亞硫酰氯沸點低，不易制備高沸點酰氯，且對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重。三氯化磷法一般不需要結(jié)合催化劑[10]，適合制備低沸點酰氯，但生成的亞磷酸易氧化成磷酸，具有腐蝕性，且受熱分解產(chǎn)生毒性氣體氧化磷。草酰氯法一般將其與DMF形成Vilsmeier中間體參與反應(yīng)[11]，原料為無色發(fā)煙液體，氣味刺鼻，反應(yīng)過程劇烈不易控制。氰尿酰氯法的原料具有明顯刺激作用，破壞環(huán)境造成水體污染等[12,13]。這些方法均不符合綠色生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)。為解決酰氯化試劑毒性強(qiáng)、易揮發(fā)及溶劑回收困難等問題，本文采用三氯甲苯結(jié)合過渡金屬氯化物制備己二酰氯[14-16]，同時聯(lián)產(chǎn)苯甲酰氯(如圖1)，該合成路線簡單安全，為己二酰氯新工藝的開發(fā)以及應(yīng)用提供了一定的借鑒價值。

圖1 己二酰氯的制備

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

儀器：氣相色譜儀GC-9860(上海奇陽信息科技有限公司)，傅里葉紅外光譜儀IR-408(日本島津公司)，600 MHz核磁共振波譜儀AVANCE III HD(美國Bruker公司)。

試劑：己二酸，AR，上海易恩化學(xué)技術(shù)有限公司；環(huán)己烷，AR，上海易恩化學(xué)技術(shù)有限公司；三氯甲苯，99%，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；四氫呋喃，≥99.8%，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；甲苯，≥99.5%，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；ZnCl2，AR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；AlCl3，AR，上海易恩化學(xué)技術(shù)有限公司；FeCl3，AR，上海易恩化學(xué)技術(shù)有限公司。

1.2 實驗方法

將一定量的己二酸、環(huán)己烷與三氯甲苯加入三口燒瓶中，攪拌，再稱取少量ZnCl2加入反應(yīng)體系，30 ℃下反應(yīng)3 h； 反應(yīng)結(jié)束后于-0.05 MPa下旋蒸除去環(huán)己烷，減壓蒸餾后得到淡黃色澄清液體為己二酰氯。

1.3 結(jié)果與表征

己二酰氯的核磁氫譜見圖2，化學(xué)位移值δ1.57，1.25，0.88 ppm的小峰，峰高不大于1個質(zhì)子，為雜質(zhì)峰，其余2組主要峰的積分比為1∶1，對應(yīng)兩個4重峰的圖譜中有2種質(zhì)子?？偡e分值扣除雜質(zhì)峰按8個質(zhì)子分配，化學(xué)位移值δ2.94 ppm為鄰近羰基旁1、2號位H的信號峰，由于與羰基相連，p-π共軛，亞甲基氫化學(xué)位移值移向低場；化學(xué)位移值δ1.78 ppm為中間兩種3、4號位H的信號峰。1H NMR (600 MHz, CDCl3) 2.94 (tq, J=1.44，1.4 Hz), 1.97-1.17 (m)。

圖2 己二酰氯的核磁氫譜

己二酰氯的核磁碳譜見圖3，化學(xué)位移值δ173.10 ppm為連接雜原子的羰基中1、2號位C的信號峰，化學(xué)位移值δ23.57 ppm為不直接連接雜原子的脂肪鏈碳原子即3、4、5、6號位C的信號峰，δ46.21 ppm為C-Cl即同樣是1、2號位C的信號峰。

圖3 己二酰氯的核磁碳譜

己二酰氯的紅外譜圖見圖4，由圖4分析結(jié)構(gòu)式的不飽和度為2，表明分子中有兩個C=C或C=O，3 300～2 800 cm-1區(qū)域為C-H伸縮振動，低于且接近3 000 cm-1的2 950 cm-1、2 877 cm-1一般為飽和C-H的伸縮振動吸收，1 805 cm-1和1 693 cm-1的峰屬于己二酰氯中脂肪酮的強(qiáng)伸縮振動吸收，1 407 cm-1的吸收峰表明己二酰氯中羰基伸縮振動峰，脂肪族C-Cl伸縮振動在850～550 cm-1區(qū)域有744 cm-1吸收峰，與產(chǎn)物的標(biāo)準(zhǔn)紅外光譜圖基本一致。

圖4 己二酰氯的紅外譜圖

2 單因素實驗

2.1 時間因素

在己二酸與三氯甲苯摩爾比為1∶2，27 mL環(huán)己烷，0.1 g ZnCl2，反應(yīng)溫度30 ℃的條件下設(shè)置反應(yīng)時間為3～7 h，己二酰氯收率與時間的關(guān)系如圖5。

由圖5可以看出，具有強(qiáng)親電能力的Lewis酸ZnCl2發(fā)生親電取代反應(yīng)，前5 h收率逐漸上升，反應(yīng)液中酸根離子與芐基正離子濃度逐漸增大，反應(yīng)時間為5 h達(dá)最大值51.60%。5 h前消耗的酸根離子與己二酸產(chǎn)生配合物，但時間過短反應(yīng)遠(yuǎn)未達(dá)終點，體系中可能還有大量酸根離子及芐基正離子未參與到與己二酸形成中間體的步驟中。5 h后，體系副反應(yīng)發(fā)生的概率增大。綜上，最適宜的反應(yīng)時間為5 h。

圖5 時間對收率的影響

2.2 溫度因素

己二酸與三氯甲苯摩爾比為1∶2，27 mL環(huán)己烷，0.1 g ZnCl2，設(shè)置反應(yīng)溫度40 ℃～80 ℃，反應(yīng)5 h。己二酰氯收率與溫度的關(guān)系如圖6。

圖6 溫度對收率的影響

由圖6可知，40 ℃～70 ℃范圍內(nèi)反應(yīng)收率逐漸上升，在70 ℃達(dá)最大值96.88%，隨后下降。溫度作為宏觀量，高溫時分子熱運(yùn)動劇烈導(dǎo)致反應(yīng)速率增大，低溫時反應(yīng)速率慢，同樣的反應(yīng)時間內(nèi)反應(yīng)效率低，溫度由60 ℃到70 ℃時的收率提高幅度最大。溫度越高，內(nèi)能越大，但同時伴隨溶劑汽化揮發(fā)，溫度過高，反應(yīng)效果差。綜上，最適宜的反應(yīng)溫度為70 ℃。

2.3 催化劑因素

己二酸與三氯甲苯摩爾比為1∶2，27 mL環(huán)己烷，0.1 g ZnCl2，70 ℃下反應(yīng)5 h。選擇三種Lewis酸催化劑，分別是：分子晶體AlCl3、FeCl3及離子晶體ZnCl2，己二酰氯收率與催化劑種類的關(guān)系如圖7。

圖7 催化劑對收率的影響

實際使用過程中，F(xiàn)eCl3與AlCl3在常溫下具有強(qiáng)烈的吸水性，迅速吸收空氣中的水分并潮解，放出HCl形成酸霧，而酰氯需要在嚴(yán)格無水的環(huán)境下制備，所以這兩種催化劑制備條件相較具有強(qiáng)正負(fù)離子間靜電作用力的ZnCl2更加苛刻，三種催化劑使用過程中發(fā)現(xiàn)ZnCl2吸水性最弱，反應(yīng)的加料量更易于控制。從圖7看出ZnCl2作催化劑時，收率最高。酸根離子與己二酸形成的配合物能夠被芐基正離子準(zhǔn)確進(jìn)攻且大部分用于活化配合物中的氧，其他位置幾乎不反應(yīng)，反應(yīng)完成后能夠分解重新還原成Lewis酸催化劑循環(huán)參與反應(yīng)。綜上，最佳催化劑為ZnCl2。

2.4 溶劑因素

己二酸與三氯甲苯摩爾比為1∶2，0.1 g ZnCl2，70 ℃下反應(yīng)5 h。選擇三種溶劑，分別是：甲苯、環(huán)己烷、四氫呋喃。己二酰氯收率與溶劑種類關(guān)系如圖8。

由于產(chǎn)物己二酰氯的極性弱，對比三種溶劑的極性大小，四氫呋喃極性最強(qiáng)，甲苯次之，環(huán)己烷極性最弱，根據(jù)相似相溶原理，環(huán)己烷與產(chǎn)物的極性差異度最小，從圖8明顯看出環(huán)己烷作為溶劑時，產(chǎn)物的收率最高，原料選擇性高。綜上，最佳溶劑為環(huán)己烷。

圖8 溶劑對收率的影響

3 反應(yīng)機(jī)理

由于Lewis酸具有空軌道，吸電子能力強(qiáng)，在Lewis酸活化下，三氯甲苯中的氯易于離去，分別形成帶負(fù)電荷的酸根離子和帶正電荷的芐基離子；酸根離子活化己二酸中的活潑氫使其離去，二者再結(jié)合形成配合物；帶正電荷的芐基離子對配合物中的氧進(jìn)行活化，使C-O鍵斷裂，形成C-Cl鍵，進(jìn)而分解還原得到己二酰氯、苯甲酰氯和Lewis酸。反應(yīng)機(jī)理如圖9。

圖9 反應(yīng)機(jī)理

4 結(jié)論

該路線以己二酸與三氯甲苯為起始底物，合成己二酰氯的同時聯(lián)產(chǎn)苯甲酰氯，經(jīng)過單因素實驗確定時間為5 h，溫度為70 ℃，催化劑為ZnCl2以及溶劑為環(huán)己烷，最終以96.88%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物己二酰氯。對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行核磁與紅外結(jié)構(gòu)表征，均證實產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)。本文提出了一種制備己二酰氯的綠色合成新工藝，有效解決了使用傳統(tǒng)酰氯化試劑存在的毒性強(qiáng)、易揮發(fā)及溶劑回收困難等問題，且具有進(jìn)一步擴(kuò)大生產(chǎn)與開發(fā)應(yīng)用的價值。