冷凍療法預(yù)防頭頸癌患者放射性口腔黏膜炎的meta分析

陳衛(wèi)宏，侯黎莉，楊 玲，毛 艷，張金鳳

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院護(hù)理部，上海 200023；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，成都 611137；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，國家口腔醫(yī)學(xué)中心，國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點實驗室，上海 200011

放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤患者經(jīng)放射治療（放療）后常見的不良反應(yīng)，常引起口腔疼痛、進(jìn)食困難、張口受限及繼發(fā)感染等，進(jìn)而影響患者的營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量及預(yù)后，嚴(yán)重時還會導(dǎo)致放療中斷［1-4］。據(jù)報道，頭頸部放療所致口腔黏膜炎的發(fā)生率為85%～100%［5-7］。因此，針對放療所致口腔黏膜炎采取積極有效的預(yù)防措施是十分重要的。

口腔冷凍療法（cryotherapy）是臨床上一種簡便、安全、低成本的干預(yù)方法，其利用低于人體溫度的物質(zhì)作用于口腔內(nèi)或外，降低局部組織溫度，促使局部血管收縮，減少口腔黏膜的血流量，減輕疼痛以及控制炎癥擴(kuò)散，進(jìn)而減少口腔黏膜炎的發(fā)生。目前，已有多項關(guān)于冷凍療法用于預(yù)防頭頸癌放射性口腔黏膜炎的研究報道；然而，大多數(shù)研究樣本量較小，或使用不同的評分方法，導(dǎo)致結(jié)論不一致。本研究旨在根據(jù)現(xiàn)有研究進(jìn)行meta分析，以探討冷凍療法對預(yù)防頭頸癌患者放射性口腔黏膜炎的有效性，為臨床合理預(yù)防放射性口腔黏膜炎提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象≥18 歲，確診為頭頸癌并接受放療的患者。②試驗組在放療開始時，同期接受冷凍療法；對照組在放療期間接受常規(guī)護(hù)理。③結(jié)局指標(biāo)為嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生率。考慮到放射性口腔黏膜炎評估工具主要有世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）口腔黏膜炎分級標(biāo)準(zhǔn)、北美放射腫瘤治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射性黏膜反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)、美國國家癌癥研究所的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，

NCI-CTC）等，各分級標(biāo)準(zhǔn)不一，本研究將以上口腔黏膜炎診斷評分量表中Ⅲ～Ⅳ級判定為嚴(yán)重口腔黏膜炎［1］。④研究類型為隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除非中、英文文獻(xiàn)，以及重復(fù)發(fā)表、無法獲取全文或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM）數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫至2022年1月31日。中文檢索詞：放射性口腔黏膜炎；放射性口腔炎；頭頸部腫瘤；頭頸癌；頭頸部惡性腫瘤；鼻咽癌；冷凍療法；冷療法；冰療法；冰塊；低溫等。英文檢索詞：radiationinduced oral mucositis； radiotherapy-induced oral mucositis； head and neck cancer； nasopharyngeal neoplasms；cryotherapy；cold therapy；ice therapy；ice。檢索以主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點進(jìn)行調(diào)整；同時追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評估

由2 名研究者根據(jù)研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、進(jìn)行資料提取與質(zhì)量評估，如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。如有需要，聯(lián)系原始研究作者獲取相關(guān)信息。資料提取信息包括第一作者、發(fā)表時間、研究對象、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)等。

采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0 版本中的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價［8］。評價內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、選擇性報告、盲法采用情況、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整及其他偏倚（低風(fēng)險、高風(fēng)險、不清楚）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.4及Stata 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量， 各效應(yīng)量均采用其95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）。結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若納入的各研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較?。≒>0.1，I2<50%），選用固定效應(yīng)模型分析；若存在明顯的異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），選用敏感性分析、亞組分析等方法分析異質(zhì)性來源，充分排除方法學(xué)異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)428 篇。經(jīng)逐層篩選，最終納入36 個RCT［9-46］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flowchart of the study screening

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

所有研究均為RCT，均使用了隨機(jī)分配。其中8項研究［10-11，16，21，30，32，35，41］使用了隨機(jī)數(shù)表法，1 項研究［14］使用了計算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法，其余研究均僅提及 隨機(jī)分組而未描述具體的隨機(jī)方法。所有研究均未提及分配隱藏，試驗過程中研究者和受試者的盲法設(shè)計以及結(jié)局評定人員設(shè)盲等方面，無法進(jìn)行評價。1項研究［13］報道對照組1例因嚴(yán)重口腔黏膜炎終止放療，其余研究均未見病例脫失及失訪等情況，資料數(shù)據(jù)完整。

Continued Tab

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率 有35 項研究［9-19，21-44］報道了放射性口腔黏膜炎發(fā)生例數(shù)，其中16 項 研 究［14-15，17，19，23-26，28，30-31，33-34，37，40-41］試 驗 組 和對照組患者全部發(fā)生了放射性口腔黏膜炎，其OR值，即干預(yù)組中放射性口腔黏膜炎發(fā)生人數(shù)與未發(fā)生人數(shù)的比值除以對照組中發(fā)生人數(shù)與未發(fā)生人數(shù)的比值不可計算， 予以剔除后合并19 項研究［9-13，16，18，21-22，27，29，32，35-36，38-39，42-44］顯示各項研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I2=31%），故應(yīng)用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：2 組患者放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.30，95%CI0.23～0.39，P=0.000）。Meta分析森林圖見圖2。

圖2 冷凍療法預(yù)防放射性口腔黏膜炎的meta分析結(jié)果及森林圖Fig 2 Meta-analysis and forest plots of cryotherapy for prevention of radiation-induced oral mucositis

2.3.2 嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率 共納入36 項研究［9-44］，試驗組1 485例，對照組1 476例，各項研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.19，I2=17%），故應(yīng)用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：2 組患者嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué) 意 義（OR=0.17，95%CI0.14～0.21，P=0.000）。Meta分析森林圖見圖3。

圖3 冷凍療法預(yù)防嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎的meta分析結(jié)果及森林圖Fig 3 Meta-analysis and forest plots of cryotherapy for prevention of severe radiation-induced oral mucositis

對嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎按照不同具體干預(yù)方式進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：口含生理鹽水冰塊組［9-13］（OR=0.25，95%CI0.14～0.43，P=0.000）、冰袋冰敷組［14-17］（OR=0.12，95%CI0.06～0.22，P=0.000）、口含康復(fù)新冰塊組［18-20］（OR=0.25，95%CI0.12～0.49，P=0.000）、口含綠茶冰塊組［21-22］（OR=0.02，95%CI0.00～0.19，P=0.000）、口含苦丁茶冰塊組［23-24］（OR=0.21，95%CI0.09～0.51，P=0.000）、口含碳酸氫鈉冰塊 組［25-26］（OR=0.13，95%CI0.06～0.31，P=0.000）嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Meta分析森林圖見圖4。

圖4 試驗組不同干預(yù)措施亞組分析的meta分析結(jié)果及森林圖Fig 4 Meta-analysis and forest plots of subgroup analysis of different intervention in experimental group

2.4 發(fā)表偏倚評估

以放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率及嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率為指標(biāo)，繪制漏斗圖及采用Egger’s 檢驗評估發(fā)表偏倚。放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率的漏斗圖呈現(xiàn)基本對稱的形狀（圖5）；進(jìn)一步進(jìn)行Egger’s檢驗（P=0.191），結(jié)果表明不存在明顯的偏倚。嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率的漏斗圖呈現(xiàn)不對稱形狀（圖6）；Egger’s 檢驗結(jié)果（P=0.001）表明存在一定的發(fā)表偏倚。

圖5 冷凍療法預(yù)防放射性口腔黏膜炎的漏斗圖Fig 5 Funnel plot of cryotherapy for prevention of radiation-induced oral mucositis

圖6 冷凍療法預(yù)防嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎的漏斗圖Fig 6 Funnel plot of cryotherapy for prevention of severe radiationinduced oral mucositis

2.5 敏感性分析

對放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率和嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率2項結(jié)局指標(biāo)的meta分析結(jié)果，分別逐一剔除納入的單個研究后合并效應(yīng)量重新進(jìn)行分析，結(jié)果未發(fā)生方向性改變，且各研究的合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定性較高。同時，再應(yīng)用失安全系數(shù)（fail-safe number，Nfs）［45］說明分析結(jié)果的穩(wěn)定性。以P=0.05 水平，計算公式為：Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k，其中k為納入研究個數(shù)，Z為各獨立研究的Z值。放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率的失安全系數(shù)［Nfs0.05=438.459>（5k+10）］、嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率的失安全系數(shù)［Nfs0.05=2 894.443>（5k+10）］均較大，說明本研究合并結(jié)果較為穩(wěn)定，結(jié)論不易被逆轉(zhuǎn)，可靠性高。

3 討論

口腔黏膜炎是伴隨頭頸癌患者放療發(fā)生的且令患者感到痛苦的并發(fā)癥。有研究［46］對頭頸癌放療患者進(jìn)行調(diào)查，93.1%的患者出現(xiàn)口腔黏膜炎，其中66.3%的患者還發(fā)生了嚴(yán)重口腔黏膜炎?？梢?，預(yù)防口腔黏膜炎發(fā)生至關(guān)重要?！斗派湫钥谇火つぱ追乐尾呗詫＜夜沧R》（2019）［47］也提出：放射性口腔黏膜炎重在預(yù)防。

冷凍療法最初應(yīng)用于外科手術(shù)中，原理為冷凍對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用可抑制腫瘤生長［48-49］。近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入和發(fā)展，冷凍療法在口腔護(hù)理中也得到應(yīng)用和重視，并取得了一定的療效。RILEY等［50］、裴露斯等［51］、WANG 等［52］的多項meta 分析研究結(jié)果均顯示，口腔冷凍療法應(yīng)用于接受化學(xué)治療的非頭頸部惡性腫瘤患者，可降低口腔黏膜炎總發(fā)生率及嚴(yán)重口腔黏膜炎的發(fā)生率。

臨床上針對放射性口腔黏膜炎的藥物防治手段包括糖皮質(zhì)激素、抗微生物漱口液、細(xì)胞保護(hù)劑、口腔黏膜保護(hù)劑、中醫(yī)中藥等［53］。然而，到目前為止，尚沒有令人滿意的治療措施，且沒有單一的干預(yù)措施可以完全預(yù)防頭頸癌口腔黏膜炎，可能需要聯(lián)合預(yù)防性治療策略來保證更確切的療效［54］。國外一項比較頭頸癌患者放射性口腔黏膜炎的預(yù)防性治療效果的網(wǎng)狀meta分析［55］也提出，對患者僅進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)口腔護(hù)理是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，應(yīng)聯(lián)合其他預(yù)防措施，以緩解患者的不適。

本研究納入36 項口腔冷凍療法預(yù)防性干預(yù)頭頸癌放療所致口腔黏膜炎的RCT 研究，進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：對頭頸癌患者，在常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上，給予口腔冷凍療法，在降低放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率及緩解嚴(yán)重程度方面具有積極有效的作用。在頭頸部腫瘤放療期間，同步采取口腔冷凍療法預(yù)防口腔黏膜炎發(fā)生的機(jī)制尚未明確，可能有以下2 個方面［56-57］。①放療過程中，放射線導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，基底上皮細(xì)胞的更新減少，對口腔黏膜有較強(qiáng)的直接損傷作用；而口腔降溫措施可引起組織血管收縮，一定程度上增強(qiáng)了口腔黏膜上皮細(xì)胞的耐受性，起到對黏膜的保護(hù)作用。②放療過程中，由于口腔含化冰塊或冰水含漱，增加了漱口的次數(shù)，改善了口腔衛(wèi)生條件，減少口腔炎癥反應(yīng)，從而減輕口腔黏膜的破壞。

此外，本研究根據(jù)不同的干預(yù)內(nèi)容再進(jìn)行了亞組分析。合并5篇文獻(xiàn)［9-13］結(jié)果表明，與常規(guī)護(hù)理組相比，生理鹽水冰塊對于預(yù)防頭頸癌嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎有一定作用?？祻?fù)新液是美洲大蠊蟲干燥提取物，是一種純中藥制劑，已有研究［58］表明其防治頭頸癌放射性口腔黏膜炎效果顯著。而研究［18-20］顯示，將康復(fù)新制成冰塊含化也有效緩解了放射治療對口腔黏膜的毒性，且對比常溫康復(fù)新液效果更佳。碳酸氫鈉性質(zhì)溫和，用于漱口不僅能提高患者的口腔舒適度，也有助于維持口腔黏膜濕度和酸堿度，從而降低繼發(fā)感染的風(fēng)險［59］。有2 項研究［25-26］將冷凍療法與碳酸氫鈉相結(jié)合，也減少了嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生的概率；合并2 項綠茶冰塊研究［21-22］結(jié)果顯示，聯(lián)合茶多酚成分在預(yù)防放射性口腔黏膜炎中取得良好的效果，這也與EBERT 等［60］的研究結(jié)果一致。合并2 篇文獻(xiàn)［23-24］結(jié)果顯示苦丁茶制成冰塊含化在降低放射性口腔黏膜炎嚴(yán)重程度上，效果也優(yōu)于常規(guī)護(hù)理組。中醫(yī)認(rèn)為，放射線為一種熱毒外邪?！侗静菥V目》記述苦丁茶具有清熱利濕、消腫止痛之功效，因而在預(yù)防頭頸癌放射性口腔黏膜炎中也發(fā)揮著一定的臨床作用［61］。在本研究亞組分析中，在常規(guī)護(hù)理與冷凍療法的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用康復(fù)新液、碳酸氫鈉、綠茶、苦丁茶等可緩解口腔黏膜炎的癥狀，進(jìn)一步驗證了聯(lián)合療法的有效性。但亞組分析中納入的文獻(xiàn)較少，需辯證看待此結(jié)論。故今后可嘗試將冷凍療法聯(lián)合各種有效物質(zhì)，開展更多高質(zhì)量、多中心RCT 研究進(jìn)行驗證。

本研究存在一定局限性。①本研究僅探討口腔冷凍療法對口腔黏膜炎及嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生情況的影響。36 項試驗中，某些終點測量指標(biāo)（口腔黏膜炎相關(guān)疼痛、口腔舒適度、黏膜炎持續(xù)和愈合時間等）不一致和表達(dá)形式不同，導(dǎo)致難以提取數(shù)據(jù)，因此本研究未探討涉及的這些結(jié)局指標(biāo)。②納入的所有研究的樣本量都少于100 例，且大多數(shù)未報道隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法，可能存在選擇、實施、測量等多種偏倚。③研究使用了3個口腔黏膜炎評價標(biāo)準(zhǔn)（RTOG、WHO 和NCI-CTC），缺乏評估黏膜炎嚴(yán)重程度的一致標(biāo)準(zhǔn)，也可能產(chǎn)生偏倚。④納入的研究多為中國學(xué)者發(fā)表的研究，可能存在地域和人種差異，因而影響結(jié)果的代表性和推廣性。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，在頭頸部腫瘤放療期間采用口腔冷凍療法能夠有效預(yù)防放射性口腔黏膜炎及嚴(yán)重性放射性口腔黏膜炎的發(fā)生。冷凍療法以其獨特的優(yōu)勢成為預(yù)防口腔黏膜炎的有效措施，也是臨床護(hù)理人員在進(jìn)行口腔護(hù)理過程中可以采用的有效護(hù)理方法。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗證。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

陳衛(wèi)宏負(fù)責(zé)論文的構(gòu)思與設(shè)計，陳衛(wèi)宏和楊玲參與了數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計學(xué)處理、論文撰寫；侯黎莉、毛艷和張金鳳參與了文章的修訂與審校。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The thesis was designed by CHEN Weihong.The manuscript was drafted by CHEN Weihong and YANG Ling. The data was collected and statistically processed by CHEN Weihong and YANG Ling. The manuscript was revised by HOU Lili，MAO Yan and ZHANG Jinfeng.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-02-24

·Accepted：2022-05-20

·Published online：2022-05-28