頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致嚴重中性粒細胞缺乏伴噬血現(xiàn)象患者的藥學監(jiān)護

鄧燕紅，李佳，夏延哲，陳杰

(1.廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院藥學部，廣州 510510；2.中山大學附屬第一醫(yī)院藥學部，廣州 510080)

頭孢哌酮/舒巴坦鈉抗菌譜廣，臨床廣泛用于治療產(chǎn)酶敏感細菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、腹腔、膽道、皮膚和軟組織、骨關(guān)節(jié)等感染。常見不良反應(yīng)主要有變態(tài)反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、二重感染等，國內(nèi)外關(guān)于頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致中性粒細胞減少的報道較多[1-4]，均未達到嚴重粒細胞缺乏(中性粒細胞數(shù)<0.1×109·L-1)，且停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉，使用或不使用重組粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)，患者的中性粒細胞數(shù)在約1周均能緩慢恢復(fù)。筆者通過對1例頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的鑒別及處理，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男，64歲，身高160 cm，體質(zhì)量54 kg。1個月前無明顯誘因出現(xiàn)右上腹脹痛，疼痛不劇烈，伴納差，無伴惡心、嘔吐，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，未予重視，而后出現(xiàn)全身皮膚、鞏膜黃染，于當?shù)蒯t(yī)院就診，CT提示膽總管下段梗阻，膽道擴張。2021年1月5日磁共振(MR)檢查提示：肝內(nèi)外膽管擴張，膽總管中下段結(jié)節(jié)至膽道梗阻，膽囊擴大；考慮壺腹部腫瘤可能性大。實驗室檢查：總膽紅素261.2 μmol·L-1，直接膽紅素175.3 μmol·L-1，間接膽紅素85.9 μmol·L-1，腫瘤抗原199(CA199)360 U·mL-1。2021年1月6日經(jīng)皮肝穿刺膽道引流置管，行抗感染、護肝等對癥治療后癥狀稍好轉(zhuǎn)，仍有少許上腹脹痛、納差。為求進一步治療，2021年1月8日轉(zhuǎn)入中山大學附屬第一醫(yī)院膽胰外科。既往史：無高血壓、糖尿病病史，否認食物、藥物過敏史，否認家族遺傳病病史。入院體檢：體溫36.8 ℃，心率78次·min-1，呼吸15次·min-1，血壓128/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清晰，腹部叩診呈鼓音，右上腹有壓痛，無反跳痛。全身皮膚、鞏膜輕度黃染，膽道引流管引流通暢。血常規(guī)：白細胞(WBC)14.41×109·L-1，中性粒細胞10.58×109·L-1，中性粒細胞比例73.4%，紅細胞(RBC)5.52×1012·L-1，血小板(PLT)341×109·L-1。入院診斷：①膽管癌？②經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過

入院后，完善相關(guān)檢查，2021年1月20日病理結(jié)果顯示壺腹部腫瘤，擇期手術(shù)。2021年1月27日(入院第20天)全麻下行“機器人輔助胰十二指腸切除術(shù)+膽囊切除術(shù)”，術(shù)程順利，手術(shù)時間7 h，術(shù)中出血約50 mL，尿量約120 mL，放置引流管2條，術(shù)后循環(huán)不穩(wěn)定，帶氣管插管轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)治療。

入ICU后，患者麻醉未醒，氣管插管輔助呼吸，使用去甲腎上腺素0.4 μg·kg-1·min-1維持血壓和連續(xù)腎臟替代治療。先后給予卡泊芬凈(2021年1月25日—2月22日)、替加環(huán)素(2021年1月28日—2月13日)、美羅培南(2021年1月28日—2月19日)、利奈唑胺(2021年2月14—20日)抗感染治療，合并使用奧曲肽(2021年1月29日—2月18日)、丁二磺酸腺苷蛋氨酸(2021年1月28日—2月23日)、多烯磷脂酰膽堿(2021年1月23日—2月10日)、氨溴索(2021年2月8—23日)、艾司奧美拉唑(2021年2月1—20日)、布地奈德霧化混懸液和特布他林霧化液(2021年1月31日—2月18日)抑酸、抑酶、護肝、呼吸道管理等對癥治療，并充分引流后，患者體溫、循環(huán)、器官功能趨于穩(wěn)定，于2021年1月30日(入院第23天)停用去甲腎上腺素，2021年1月31日(入院第24天)停用呼吸機，2021年2月18日(入院第42天)停用連續(xù)腎臟替代治療，2021年2月19日(入院第43天)轉(zhuǎn)回膽胰外科繼續(xù)治療。

轉(zhuǎn)入膽胰外科后，患者WBC 8.68×109·L-1，中性粒細胞6.93×109·L-1，中性粒細胞比例79.8%，RBC 2.84×1012·L-1，PLT 134×109·L-1，降鈣素原(procalcitonin，PCT)0.51 μg·L-1、C-反應(yīng)蛋白(CRP)12.5 mg·L-1，2021年2月20日(入院第44天)引流液培養(yǎng)為嗜麥芽窄食單胞菌，對左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、米諾環(huán)素敏感，將美羅培南(1 g，q8h)更改為頭孢哌酮/舒巴坦鈉(2：1)(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：3 g/瓶，批號：DN7071)靜脈滴注(3 g，q8h，2月20—23日)。使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉前后相關(guān)實驗室指標見表1。使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉第4天，2021年2月23日(入院第47天)患者WBC 2.50×109·L-1，中性粒細胞0.37×109·L-1，中性粒細胞比例14.8%，RBC 2.52×1012·L-1，PLT 133×109·L-1。臨床醫(yī)生請臨床藥師會診，分析患者中性粒細胞減少的原因及抗感染治療方案調(diào)整。此時患者使用藥物有替加環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、氨溴索、丁二磺酸腺苷蛋氨酸。臨床藥師綜合分析患者病情、用藥情況、病原菌及其藥敏，考慮患者中性粒細胞缺乏很可能是頭孢哌酮/舒巴坦鈉所導(dǎo)致，建議停用并更改為左氧氟沙星(0.5 g，qd，2021年2月24—26日)和替加環(huán)素(50 mg，q12 h，2021年2月21日—3月19日)靜脈滴注，抗嗜麥芽窄食單胞菌和覆蓋腹腔感染中常見病原菌，并給予G-CSF(300 μg，qd，2021年2月23—26日)升白細胞治療，注意密切監(jiān)測患者血常規(guī)、肝功能及感染指標的變化，臨床醫(yī)生采用臨床藥師的建議。

表1 患者使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉前后血常規(guī)、感染指標、肝功能、腎功能變化情況

停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉第3天(2021年2月26日，入院第50天)患者中性粒細胞0.05×109·L-1，但無發(fā)熱、咽痛、肝脾大、黃疸、出血等。此時骨髓涂片結(jié)果顯示：骨髓增生活躍，粒系比例減少，嗜酸性粒細胞比例增高，紅系比例增高，可見組織細胞及噬血現(xiàn)象，見1%分類不明細胞，巨核細胞和血小板無減少。臨床醫(yī)生再次請臨床藥師會診分析患者持續(xù)粒細胞缺乏的原因?；颊弋斍笆褂盟幬镉刑婕迎h(huán)素、左氧氟沙星、卡泊芬凈、G-CSF。臨床藥師查閱相關(guān)資料，并結(jié)合血液科的會診建議，建議使用靜脈注射用人免疫球蛋白(0.4 g·kg-1·d-1，2021年2月26—27日)治療，2 d后患者中性粒細胞迅速上升，WBC 19.63×109·L-1，中性粒細胞15.80×109·L-1，中性粒細胞比例80.5%，RBC 2.52×1012·L-1，PLT 130×109·L-1。因G-CSF治療4 d患者仍粒細胞缺乏，入院第50天晚上臨床醫(yī)生臨時加用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)3 mg，qd(2021年2月26日)，升白細胞治療，臨床藥師審方發(fā)現(xiàn)時患者已經(jīng)用藥，由于PEG-rhG-CSF為長效升白細胞藥物，因此囑臨床停用短效G-CSF，并密切監(jiān)測患者血常規(guī)，肝、腎、凝血功能和是否有身體不適。后期觀察患者除了白細胞和中性粒細胞值偏高外，沒有其他特殊不適。經(jīng)后續(xù)治療患者生命體征平穩(wěn)、各項器官功能趨于正常，于2021年3月26日(入院第78天)出院，并囑定期復(fù)診。

3 討論

3.1患者中性粒細胞缺乏與藥物的相關(guān)性分析 與中性粒細胞缺乏有時間相關(guān)性的抗菌藥物有卡泊芬凈、利奈唑胺、美羅培南、替加環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦鈉，合并用藥有奧曲肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、氨溴索、艾司奧美拉唑、布地奈德霧化混懸液和特布他林霧化液。查閱說明書和文獻資料，卡泊芬凈、替加環(huán)素和合并用藥物均無中性粒細胞減少的報道，且這些藥物已使用較長時間，使用期間中性粒細胞均正常，因此可排除。利奈唑胺說明書記載有紅細胞減少、血小板/白細胞減少，文獻資料也有相關(guān)報道[5]。但患者使用利奈唑胺7 d內(nèi)中性粒細胞數(shù)正常且較前上升，利奈唑胺停藥后第3天才發(fā)生粒細胞缺乏，且后期再次使用利奈唑胺期間中性粒細胞正常，故排除利奈唑胺。美羅培南說明書有粒細胞缺乏的記載，文獻[6-7]也有報道在美羅培南使用期間發(fā)生粒細胞缺乏，但該患者粒細胞缺乏發(fā)生在停用美羅培南后4 d，根據(jù)Naranjo’s不良反應(yīng)評估量表，評分為1分，中性粒細胞缺乏與美羅培南的相關(guān)性為可能。

頭孢哌酮/舒巴坦鈉說明書有記載中性粒細胞、白細胞、血小板減少，文獻[1-4]也有報道頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致中性粒細胞缺乏?；颊呤褂妙^孢哌酮/舒巴坦鈉第4天發(fā)生粒細胞缺乏(從7.32×109·L-1降至0.37×109·L-1)，停藥并使用G-CSF治療4 d無效，改用靜脈注射用人免疫球蛋白治療2 d后中性粒細胞數(shù)恢復(fù)正常。該患者粒細胞缺乏的發(fā)生及改善與頭孢哌酮/舒巴坦鈉有密切時間相關(guān)性。使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉期間，患者體溫正常，感染指標呈下降趨勢，腹腔引流液性狀為淡黃色、量較少，無腹痛等其他不適表現(xiàn)，肝、腎、凝血功能趨于正常，可知感染控制并趨于好轉(zhuǎn)。此外，其他相關(guān)檢查，如自身免疫相關(guān)檢查、EB病毒、巨細胞病毒等反復(fù)檢測均為陰性。根據(jù)Naranjo’s不良反應(yīng)評估量表，評分為6分，該患者中性粒細胞缺乏很可能與頭孢哌酮/舒巴坦鈉有關(guān)。

3.2頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致中性粒細胞缺乏的機制分析 頭孢哌酮/舒巴坦鈉屬于β內(nèi)酰胺類抗生素，β-內(nèi)酰胺類藥物所引起的嚴重中性粒細胞缺乏約占藥物引起粒細胞缺乏的25%[8]。目前關(guān)于抗生素相關(guān)中性粒細胞缺乏的機制仍然尚不明確，可能的機制有2個[9-12]：①藥物依賴性免疫介導(dǎo)的中性粒細胞缺乏，即藥物或其代謝產(chǎn)物與相應(yīng)的抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，不可逆地結(jié)合到中性粒細胞膜而導(dǎo)致中性粒細胞破壞；②藥物對骨髓中性粒細胞的直接毒性作用。在某些情況下，反應(yīng)代謝物可能會導(dǎo)致針對膜結(jié)構(gòu)改變的抗體或T細胞的產(chǎn)生[10]?，F(xiàn)有證據(jù)支持免疫調(diào)節(jié)機制是藥物導(dǎo)致粒細胞缺乏的主要發(fā)病機制[12]。此外，YOUINOU等[13]研究表明，藥物導(dǎo)致粒細胞缺乏的免疫介導(dǎo)機制中偶爾可見骨髓巨噬細胞吞噬現(xiàn)象。該患者骨髓涂片結(jié)果顯示骨髓增生活躍和組織細胞及噬血現(xiàn)象，但臨床癥狀不符合噬血綜合征診斷標準[14]。在給予靜脈注射用人免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1治療2 d后，中性粒細胞迅速恢復(fù)。2021年2月28日(入院第52天)免疫相關(guān)指標：補體3(0.58 g·L-1)和補體4(0.13 g·L-1)值降低，免疫球蛋白IgG(17.2 g·L-1)、免疫球蛋白IgE(238.1 U·mL-1)、鐵蛋白(447.44 μg·L-1)較正常值升高。綜上所述，該患者頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致粒細胞缺乏的特點有：①頭孢哌酮/舒巴坦鈉使用4 d，感染控制后出現(xiàn)中性粒細胞缺乏；②和其他類型中粒細胞缺乏表現(xiàn)不同，患者無發(fā)熱、咽痛等粒細胞缺乏的特異性癥狀和體征；③除中性粒細胞降低外，不伴有紅細胞和血小板計數(shù)的明顯改變；④使用G-CSF 300 μg·d-1治療4 d后粒細胞缺乏無緩解，使用靜脈注射用人免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1治療2 d后粒細胞缺乏得以糾正；⑤骨髓涂片觀察到組織細胞噬血現(xiàn)象。因此，可推測該患者頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致中性粒細胞缺乏可能是免疫介導(dǎo)的中性粒細胞破壞和骨髓組織細胞的吞噬共同作用所致，這可解釋該患者早期使用G-CSF治療效果不好。噬血現(xiàn)象發(fā)生的原因有感染(如病毒、細菌、真菌等，常見的為病毒)，腫瘤，他原因如妊娠、藥物、器官移植等[14]。該患者EB病毒、巨細胞病毒、免疫相關(guān)檢查、腫瘤指標篩查、骨髓增生異常綜合征熒光原位雜交檢測等均為陰性，可能與藥物相關(guān)，但仍有待排查其他原因。

3.3β-內(nèi)酰胺類藥物相關(guān)性中性粒細胞缺乏的處理 應(yīng)立即停用β-內(nèi)酰胺類藥物，大部分患者在停藥后中性粒細胞能夠緩慢恢復(fù)。該患者使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉發(fā)生嚴重中性粒細胞缺乏，停藥并使用G-CSF治療4 d，中性粒細胞缺乏未緩解，說明G-CSF對該患者頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致的中性粒細胞缺乏治療效果有限，可能與其他機制導(dǎo)致中性粒細胞缺乏有關(guān)。通過查閱文獻，對于藥物誘導(dǎo)的中性粒細胞缺乏使用G-CSF是否能獲益，目前仍然有爭議[15-16]。NAVARRO-MARTINEZ等[17]回顧性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，使用G-CSF并沒有顯著提高中性粒細胞或白細胞計數(shù)的恢復(fù)時間，且年齡與中性粒細胞計數(shù)增加存在顯著的反比關(guān)系。但該研究的樣本少，且未對比兩組患者的基線資料，特別是年齡。ASTER等[18]回顧性研究發(fā)現(xiàn)不管是否使用G-CSF，兩組患者粒細胞平均恢復(fù)時間無顯著差異。但也有研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，使用G-CSF治療能縮短患者中性粒細胞恢復(fù)時間、住院時間或抗菌藥物使用時間[19-22]。一項系統(tǒng)研究結(jié)果[19]顯示使用G-CSF治療，患者粒細胞缺乏持續(xù)時間能顯著縮短。IBANEZ等[22]納入145例患者的回顧性研究顯示G-CSF治療組(300 μg·d-1)較未治療組中性粒細胞恢復(fù)平均時間平均縮短2 d，但對死亡率的影響無差異，考慮到缺乏成本效益的數(shù)據(jù)，僅推薦于高?；颊呤褂谩Ｉ鲜龈黜椦芯恐蠫-CSF治療期間嚴重不良反應(yīng)(如骨疼痛和白細胞異常增多)發(fā)生率較低。因此，對于合并有高危因素(如中性粒細胞計數(shù)<0.1×109·L-1、年齡≥65歲、嚴重感染、腎衰竭或其他高危情況)患者，建議使用G-CSF 300 μg·d-1治療，以縮短粒細胞缺乏的持續(xù)時間。G-CSF升高中性粒細胞的機制[23]：①G-CSF促進骨髓血池中已有的成熟粒細胞向外周釋放，用藥后2～3 d中性粒細胞升高達第一高峰；②G-CSF刺激骨髓粒系造血祖細胞增殖、分化成熟和釋放進入外周血，用藥后8～9 d中性粒細胞達到第二高峰。

對于藥物誘導(dǎo)的中性粒細胞缺乏，若停用毒性藥物，使用G-CSF治療3 d后中性粒細胞持續(xù)性下降，可初步判斷效果差，需積極尋找中性粒細胞缺乏的病因。GETTA等[24]研究表明，藥物誘導(dǎo)的自身免疫性中性粒細胞缺乏，使用G-CSF無效時，可使用靜脈注射用人免疫球蛋白 0.4 g·kg-1·d-1治療。其與本病例的共同點是藥物誘發(fā)的粒細胞缺乏、粒細胞缺乏發(fā)生的機制為免疫介導(dǎo)、使用G-CSF治療無效。靜脈注射用人免疫球蛋白提高中性粒細胞數(shù)的作用機制尚不清楚，可能與抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮中單核-巨噬細胞表面的免疫球蛋白Fcγ受體功能，從而減緩抗體包被中性粒細胞的破壞速率有關(guān)[25]。

后期是否能使用β-內(nèi)酰胺類藥物，WHITMAN等[26]研究提示需謹慎使用，大部分文獻支持可使用另一種β-內(nèi)酰胺類藥物治療。如ASTER[18]研究指出在大多數(shù)患者中，使用另一種β-內(nèi)酰胺藥物替代治療，其耐受性良好，交叉變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生非常罕見。CIMINO等[27]的研究表明當使用某個β-內(nèi)酰胺類藥物發(fā)生嚴重粒細胞缺乏時，不建議使用與其有共同R1側(cè)鏈的藥物，最好選擇另一種類的β-內(nèi)酰胺藥物。對于該患者，由于與頭孢哌酮/舒巴坦鈉有共同R1側(cè)鏈的藥物較少，后期可以使用青霉素類、其他頭孢菌素類或碳青霉素類等。綜上，結(jié)構(gòu)相似的β-內(nèi)酰胺藥物發(fā)生交叉變態(tài)反應(yīng)的風險相對較高，推薦可以使用含不同側(cè)鏈或其他類型的β-內(nèi)酰胺藥物。

本例患者頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致嚴重粒細胞缺乏伴噬血現(xiàn)象，使用G-CSF治療4 d無效，給予靜脈注射用人免疫球蛋白治療2 d后，中性粒細胞恢復(fù)。臨床藥師通過查閱文獻，仔細排查相關(guān)藥物，確定了患者中性粒細胞缺乏很可能是頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致，其機制可能是免疫介導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體和免疫細胞的噬血作用。臨床藥師建議及時停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉，并進行對癥處理，如使用G-CSF升白細胞治療；若G-CSF治療3 d后，中性粒細胞持續(xù)性下降，可初步判斷效果差，需積極尋找中性粒細胞缺乏的病因，可考慮使用靜脈注射用人免疫球蛋白治療。后期抗感染治療可以使用另一種類β-內(nèi)酰胺藥物，但不建議使用與導(dǎo)致中性粒細胞缺乏的抗菌藥物具有共同R1側(cè)鏈的藥物。同時提示臨床使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療時，尤其對接受長療程、大劑量治療的患者，需密切監(jiān)測血常規(guī)，特別是白細胞和中性粒細胞計數(shù)，從而有效避免藥物不良反應(yīng)。