2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)《主動(dòng)脈和外周動(dòng)脈疾病的抗血栓治療共識(shí)》解讀*

尹琪楠，韓麗珠，邊原，黃雪飛，雷洋，宋玉潔，童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部、個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

在2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)發(fā)布的外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial diseases，PADs)的診斷和管理指南中[1]，強(qiáng)調(diào)了抗血栓治療對(duì)預(yù)防主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events ，MACE)的重要性，同時(shí)也指出新的抗血栓治療風(fēng)險(xiǎn)獲益證據(jù)不足。近年來(lái)，相關(guān)的抗血栓治療研究較多，基于此，2021版《主動(dòng)脈和外周動(dòng)脈疾病的抗血栓治療共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)提供整體路線圖，以優(yōu)化主動(dòng)脈疾病和外周動(dòng)脈疾病患者的抗血栓管理，重點(diǎn)關(guān)注這些疾病的手術(shù)后和慢病管理階段，并關(guān)注患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)表1[2]。

表1 主動(dòng)脈疾病和外周動(dòng)脈疾病患者的最佳和替代抗血栓治療策略 Tab.1 Optimal and alternative antithrombotic strategies in patients with aortic and peripheral arterial diseases

1 頸動(dòng)脈、椎體動(dòng)脈和鎖骨下動(dòng)脈疾病的抗血栓治療

《共識(shí)》要點(diǎn)：①無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者建議長(zhǎng)期使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療。②雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)(阿司匹林+替格瑞洛或氯吡格雷)可用于輕度卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischaemic attack，TIA)早期有癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的患者。③DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)可用于接受頸動(dòng)脈支架植入手術(shù)的患者，至少1個(gè)月。

④計(jì)劃進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)(carotid endarterectomy，CEA)治療的患者應(yīng)保持單抗血小板治療(single antiplatelet therapy，SAPT)。⑤無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈狹窄或有頸動(dòng)脈重建史的患者，若包含相關(guān)共病(特別是多支血管病變)被視為高血栓風(fēng)險(xiǎn)，只要出血風(fēng)險(xiǎn)不高，建議長(zhǎng)期小劑量利伐沙班+阿司匹林治療。⑥由于缺乏具體的證據(jù)，椎動(dòng)脈和鎖骨下動(dòng)脈疾病的抗血栓策略可參考頸動(dòng)脈疾病。

1.1頸動(dòng)脈疾病的抗血栓治療 頸動(dòng)脈斑塊是栓塞性卒中的潛在來(lái)源，并與卒中以外的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。頸動(dòng)脈非狹窄斑塊患者尚無(wú)SAPT(主要是小劑量阿司匹林)研究，《共識(shí)》主要關(guān)注頸動(dòng)脈狹窄(管腔狹窄>50%)患者。無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者的抗血栓治療存在爭(zhēng)議，ACB研究[3]未能顯示阿司匹林相對(duì)于安慰藥的優(yōu)越性，在觀察性研究中，SAPT與MACE風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，DAPT與SAPT相比沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。2017版ESC指南建議[2]，如果出血風(fēng)險(xiǎn)較低，無(wú)癥狀≥50%頸動(dòng)脈狹窄患者采用長(zhǎng)期SAPT，若阿司匹林不耐受，也可選用氯吡格雷替代。COMPASS試驗(yàn)[4]納入慢性冠狀動(dòng)脈和(或)外周動(dòng)脈疾病患者，隨機(jī)分為3組：阿司匹林(100 mg， qd)+利伐沙班(2.5 mg，bid)的雙通道抑制(dual pathway inhibition，DPI)，利伐沙班(5 mg，bid)以及阿司匹林(100 mg， qd)。與單獨(dú)使用阿司匹林比較，利伐沙班+阿司匹林降低了心血管死亡、心肌梗死或卒中，以及包括嚴(yán)重截肢在內(nèi)的主要不良肢體事件發(fā)生率，但大出血增加，主要為胃腸道。同樣，2474例服用利伐沙班的患者中發(fā)生大出血79例(3%)，單獨(dú)服用阿司匹林的患者中發(fā)生大出血48例(2%)。所以決定給藥方案時(shí)，需評(píng)估患者血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄腦血管缺血事件早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。在與大動(dòng)脈疾病相關(guān)的腦血管事件患者中，SAPT在減少?gòu)?fù)發(fā)事件方面比口服維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)抗凝更有效。SOCRATES試驗(yàn)[5]中身體同側(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的亞組分析顯示，接受替格瑞洛治療的患者M(jìn)ACE發(fā)生率明顯低于阿司匹林。對(duì)于有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄早期階段的DAPT治療，與單抗治療比較，DAPT在減少急性缺血性腦卒中或TIA患者的卒中復(fù)發(fā)和合并血管事件方面安全有效。THALES試驗(yàn)[6]顯示，在輕度卒中或高危卒中患者中，替格瑞洛+阿司匹林與單獨(dú)使用阿司匹林相比，死亡或卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了17%，在身體同側(cè)外/顱內(nèi)外狹窄>30%的患者亞組分析中，風(fēng)險(xiǎn)降低更顯著，獲益/風(fēng)險(xiǎn)比更高。因此，建議對(duì)于有癥狀或無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄的患者，長(zhǎng)期使用阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療；DAPT(阿司匹林+替格瑞洛或氯吡格雷)可用于輕度卒中或TIA的早期癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者；無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈狹窄或有頸動(dòng)脈重建史患者，若包含相關(guān)共病(特別是多支血管病變)被視為高血栓風(fēng)險(xiǎn)，只要出血風(fēng)險(xiǎn)不高，建議長(zhǎng)期給予小劑量利伐沙班+阿司匹林治療。盡管無(wú)明確證據(jù)，將頸動(dòng)脈疾病抗血栓策略應(yīng)用于椎動(dòng)脈和鎖骨下動(dòng)脈疾病的抗血栓治療是合理的。

1.2頸動(dòng)脈支架植入手術(shù)后的抗血栓治療 頸動(dòng)脈支架植入手術(shù)后，DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)是其標(biāo)準(zhǔn)治療，而最佳治療持續(xù)時(shí)間仍存在爭(zhēng)議。參考冠狀動(dòng)脈支架植入手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)患者在頸動(dòng)脈支架植入手術(shù)后經(jīng)驗(yàn)性使用DAPT至少1個(gè)月。

1.3頸動(dòng)脈手術(shù)的抗血栓治療 接受CEA的患者中，在阿司匹林治療下圍手術(shù)期和長(zhǎng)期缺血事件減少，小劑量阿司匹林(81或325 mg)30 d的MACE風(fēng)險(xiǎn)低于大劑量阿司匹林(650或1300 mg)。據(jù)報(bào)道，在近期TIA/卒中患者中，與單用阿司匹林比較，加用第2種抗血小板藥物可以減少神經(jīng)系統(tǒng)事件，但DAPT導(dǎo)致大出血和頸部血腫的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高。一項(xiàng)包括28 683例手術(shù)的回顧性研究[7]顯示，與單獨(dú)使用阿司匹林比較，DAPT與神經(jīng)事件風(fēng)險(xiǎn)降低39%，代價(jià)是出血率更高(1.3%vs0.7%)，需再次進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)前一晚在使用阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷單次75 mg，手術(shù)后3 h內(nèi)栓塞率顯著降低。一項(xiàng)薈萃分析[8]比較了CEA期間使用DAPT(n=8536)和SAPT(n=27 320)，前者30 d死亡率、卒中或TIA發(fā)生率沒(méi)有降低，但主要出血事件(1.27%vs0.83%，P=0.0003)和頸部血腫(8.19%vs6.77%，P=0.001)發(fā)生率升高。因此，對(duì)于DAPT在頸動(dòng)脈手術(shù)抗栓治療中的應(yīng)用，還需要臨床試驗(yàn)及研究進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性及有效性。目前對(duì)于計(jì)劃進(jìn)行CEA治療的患者應(yīng)維持SAPT。

2 主動(dòng)脈疾病的抗血栓治療

《共識(shí)》要點(diǎn)：①對(duì)于患有嚴(yán)重/復(fù)雜主動(dòng)脈斑塊的患者，應(yīng)予以長(zhǎng)期的SAPT。②在發(fā)生可能與復(fù)雜的主動(dòng)脈斑塊相關(guān)的栓塞事件后，可予以DAPT。③SAPT可用于主動(dòng)脈瘤患者，以降低一般的心血管風(fēng)險(xiǎn)，但沒(méi)有令人信服的證據(jù)證明可以減少動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)。④在發(fā)生急性主動(dòng)脈綜合征的患者中，目前無(wú)有效的長(zhǎng)期抗血栓治療。在急性期之后，如果有明確的需要，應(yīng)維持抗凝治療(如機(jī)械瓣或心房顫動(dòng)的抗凝治療)。使用成像技術(shù)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)是必須的。⑤根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)特征，可以在(胸)血管內(nèi)主動(dòng)脈置換手術(shù)后予以長(zhǎng)期SAPT。

2.1主動(dòng)脈斑塊的抗血栓治療 40%～50%的中年人可見(jiàn)主動(dòng)脈斑塊，疾病的嚴(yán)重程度可根據(jù)斑塊厚度和斑塊破潰/移動(dòng)程度進(jìn)行評(píng)估。主動(dòng)脈弓斑塊的大小和復(fù)雜性與腦血管事件相關(guān)，但也可導(dǎo)致外周動(dòng)脈不良事件。即使進(jìn)行抗血栓治療，卒中復(fù)發(fā)率仍高達(dá)12%。對(duì)于患有嚴(yán)重/復(fù)雜主動(dòng)脈斑塊的患者，推薦長(zhǎng)期SAPT。若發(fā)生可疑復(fù)雜主動(dòng)脈斑塊相關(guān)的栓塞事件后，則推薦DAPT。

2.1.1一級(jí)預(yù)防 無(wú)癥狀主動(dòng)脈斑塊患者使用阿司匹林獲益并不明確，不推薦單一主動(dòng)脈斑塊患者使用阿司匹林。嚴(yán)重/復(fù)雜的斑塊建議使用SAPT，推薦氯吡格雷或小劑量阿司匹林，不建議抗凝或DAPT。

2.1.2二級(jí)預(yù)防 在發(fā)生栓塞性TIA/卒中或與主動(dòng)脈斑塊相關(guān)的外周血管事件后，建議使用阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行SAPT治療，DAPT或VKA[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2～3]證據(jù)不充分?？寡ㄖ委煹淖罴丫S持時(shí)間尚需進(jìn)一步研究，其益處主要在卒中后的第1周，長(zhǎng)期出血風(fēng)險(xiǎn)仍然升高。在隱匿性卒中中，利伐沙班(15 mg， qd)或達(dá)比加群酯(110或150 mg ，bid)，并不優(yōu)于小劑量阿司匹林。關(guān)于繼發(fā)于主動(dòng)脈斑塊的卒中的抗血栓治療筆者尚未見(jiàn)研究報(bào)道。

2.2主動(dòng)脈瘤的抗血栓治療 患有主動(dòng)脈瘤(胸部或腹部)患者M(jìn)ACE的風(fēng)險(xiǎn)增加，推薦SAPT(阿司匹林或氯吡格雷)用于沒(méi)有禁忌證的患者，不建議使用抗凝藥。SAPT雖然不能減少動(dòng)脈瘤的擴(kuò)大，但可降低一般的心血管風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于腔內(nèi)血栓或閉塞性動(dòng)脈瘤，根據(jù)附壁血栓在動(dòng)脈瘤進(jìn)展中的情況，可以考慮抗凝治療。

2.3急性主動(dòng)脈綜合征的抗血栓治療 主動(dòng)脈夾層急性期后，1/3的患者(冠狀動(dòng)脈疾病、心房顫動(dòng)、卒中、機(jī)械主動(dòng)脈瓣、肺栓塞或外周血管栓塞)需要進(jìn)行抗血栓治療，但《共識(shí)》沒(méi)有具體說(shuō)明進(jìn)行何種抗血栓治療?？寡ㄖ委熆梢种蒲ㄐ纬傻陌l(fā)生或遷移，并且與主要并發(fā)癥(血栓生長(zhǎng)、破裂或死亡)無(wú)關(guān)。沒(méi)有縱向研究評(píng)估壁內(nèi)血腫后抗血栓治療的作用，病例報(bào)道表明抗凝治療不影響壁內(nèi)血腫的進(jìn)展。發(fā)生急性主動(dòng)脈綜合征后，不推薦長(zhǎng)期抗血栓治療。如果合并其他明確指征(如機(jī)械瓣或心房顫動(dòng)的抗凝治療)，應(yīng)維持抗血栓治療。

2.4(胸)血管內(nèi)主動(dòng)脈置換手術(shù)后的抗血栓治療 (胸)血管內(nèi)主動(dòng)脈置換手術(shù)后建議使用SAPT(例如阿司匹林)，可避免隨著時(shí)間的推移發(fā)生心血管事件。只有一項(xiàng)小規(guī)模研究[9]在血管內(nèi)主動(dòng)脈置換手術(shù)前給予DAPT，但沒(méi)有描述聯(lián)合用藥的持續(xù)時(shí)間。在同時(shí)接受(胸)血管內(nèi)主動(dòng)脈置換手術(shù)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者中，DAPT不增加出血、內(nèi)膜滲漏或復(fù)發(fā)夾層的發(fā)生率。但抗凝可導(dǎo)致內(nèi)膜滲漏、再干預(yù)、晚期轉(zhuǎn)化手術(shù)或死亡率增加。(胸)血管內(nèi)主動(dòng)脈置換手術(shù)后>20%的患者存在移植物血栓形成，其中1/3保持穩(wěn)定或消失。它是由全身血液流變因素(凝血障礙或肝素誘導(dǎo)的血小板減少)、移植物的血流動(dòng)力學(xué)或設(shè)備相關(guān)特征(聚酯覆蓋支架移植或主動(dòng)脈單髂內(nèi)移植)復(fù)雜相互作用的結(jié)果，它與血栓栓塞并發(fā)癥無(wú)關(guān)，建議維持SAPT。終身口服抗凝藥治療適用于血栓栓塞事件或有血栓生長(zhǎng)的出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，建議中斷抗凝和更換移植物。

3 下肢動(dòng)脈疾病的抗血栓治療

《共識(shí)》要點(diǎn)：①對(duì)于無(wú)癥狀下肢動(dòng)脈疾病和沒(méi)有顯著冠狀動(dòng)脈疾病或其他部位的PAD，沒(méi)有證據(jù)支持使用阿司匹林。②其他臨床動(dòng)脈粥樣硬化疾病(如冠狀動(dòng)脈疾病)患者的無(wú)癥狀下肢動(dòng)脈疾病會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。③在沒(méi)有高出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上，可以提出加用利伐沙班(2.5 mg，bid)的強(qiáng)化抗血栓治療方法。④抗血小板治療是有癥狀下肢動(dòng)脈疾病患者主要的抗血栓策略。對(duì)于穩(wěn)定的慢性下肢動(dòng)脈疾病患者，應(yīng)在小劑量阿司匹林的基礎(chǔ)上加用利伐沙班(2.5 mg，bid)。⑤如果計(jì)劃使用SAPT，氯吡格雷可能比阿司匹林更好。⑥沒(méi)有明確的證據(jù)支持長(zhǎng)期DAPT治療慢性癥狀性下肢動(dòng)脈疾病。⑦氯吡格雷加阿司匹林并未被證明對(duì)移植物通暢有益，或與血管手術(shù)后患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。⑧對(duì)于接受血運(yùn)重建(手術(shù)或血管內(nèi))的下肢動(dòng)脈疾病患者，應(yīng)予以小劑量阿司匹林和利伐沙班(2.5 mg，bid)。

3.1無(wú)癥狀下肢動(dòng)脈疾病的長(zhǎng)期抗血栓治療 通過(guò)低踝臂指數(shù)確定無(wú)癥狀下肢動(dòng)脈疾病發(fā)生MACE和主要肢體不良事件(major adverse limb events，MALE)的風(fēng)險(xiǎn)增加。兩項(xiàng)試驗(yàn)[10-11]顯示阿司匹林長(zhǎng)期治療在這種情況下無(wú)獲益。在COMPASS試驗(yàn)[4]中，冠心病患者合并無(wú)癥狀下肢動(dòng)脈疾病，DPI對(duì)MACE和MALE的良好結(jié)果與整個(gè)試驗(yàn)相似，無(wú)交互作用。然而，該結(jié)果不能外推到無(wú)癥狀下肢動(dòng)脈疾病和無(wú)相關(guān)臨床動(dòng)脈粥樣硬化疾病的患者。

3.2有癥狀下肢動(dòng)脈疾病的長(zhǎng)期抗血栓治療 在有癥狀下肢動(dòng)脈疾病治療中，抗血小板藥物可改善心血管疾病預(yù)后，是主要的抗血栓策略。2017版ESC指南[1]建議小劑量阿司匹林或氯吡格雷。在CAPRIE研究[12]中，氯吡格雷在降低臨床下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者的MACE方面優(yōu)于阿司匹林。EUCLID試驗(yàn)[13]中，對(duì)于有癥狀下肢動(dòng)脈疾病患者，替格瑞洛和氯吡格雷的MACE和急性肢體缺血的風(fēng)險(xiǎn)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于DAPT治療，CHARISMA試驗(yàn)[11]顯示，DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)與單獨(dú)阿司匹林治療的下肢動(dòng)脈疾病患者M(jìn)ACE降低無(wú)顯著差異。在TRA2P-TIMI50試驗(yàn)[10]中，在阿司匹林和(或)氯吡格雷的基礎(chǔ)上加用紫杉醇，下肢動(dòng)脈疾病患者急性肢體缺血和截肢顯著減少，但代價(jià)是大出血和顱內(nèi)出血。COMPASS試驗(yàn)[4]顯示，在利伐沙班(2.5 mg，bid)+阿司匹林治療冠心病和(或)PAD的總體研究人群和有癥狀下肢動(dòng)脈疾病患者中，MACE和MALE顯著降低，大出血發(fā)生率增加(但不是致命或顱內(nèi)出血)，但益處超過(guò)了風(fēng)險(xiǎn)，尤其是糖尿病、腎功能不全、心力衰竭或多血管病變的患者。慢性有癥狀下肢動(dòng)脈疾病穩(wěn)定的患者，若無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)，建議在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用利伐沙班(2.5 mg，bid)，而不是氯吡格雷+阿司匹林，DAPT無(wú)益于支架通暢，且增加血管手術(shù)后患者出血風(fēng)險(xiǎn)。若采用SAPT，氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，長(zhǎng)期DAPT沒(méi)有明確證據(jù)。

3.3搭橋手術(shù)后的抗血栓治療 約1/3的下肢靜脈移植物出現(xiàn)導(dǎo)管和(或)吻合口病變，靜脈旁路血栓形成主要發(fā)生在第1年內(nèi)。當(dāng)口徑導(dǎo)管較小、非隱靜脈和腘下靜脈吻合時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)增加。目前常用抗血小板藥物進(jìn)行治療，但其抗血栓策略缺乏強(qiáng)有力證據(jù)。CASPAR試驗(yàn)[14]顯示，對(duì)接受膝下膝關(guān)節(jié)搭橋手術(shù)患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，阿司匹林+氯吡格雷與單獨(dú)使用阿司匹林相比沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。華法林可考慮用于出血低風(fēng)險(xiǎn)但導(dǎo)管高風(fēng)險(xiǎn)的患者，如徑流較差，或重新手術(shù)。腹股溝下假體移植物的長(zhǎng)期通暢率低于靜脈移植物。CASPAR試驗(yàn)[14]的亞組分析表明，DAPT對(duì)減少假體移植物閉塞、血管重建、截肢或死亡有益，而沒(méi)有顯著增加大出血。VKAs對(duì)靜脈導(dǎo)管略有益處，但不能改善假體移植物的通暢性，還可能延長(zhǎng)高危假體移植物的開(kāi)放時(shí)間。

3.4血管內(nèi)手術(shù)后的抗血栓治療 與血管內(nèi)手術(shù)相關(guān)的抗血栓性藥物治療的選擇、劑量和持續(xù)時(shí)間尚不明確。血管內(nèi)手術(shù)后通常使用DAPT 1～3個(gè)月。2017版ESC指南[1]建議在腹股溝下支架植入后使用DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)至少1個(gè)月。腘下動(dòng)脈支架置入手術(shù)后通常DAPT持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但無(wú)可靠的證據(jù)支持這一建議。與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者比較，接受外周血管成形術(shù)的患者對(duì)阿司匹林和氯吡格雷的反應(yīng)可能較弱。MIRROR試驗(yàn)[15]隨機(jī)選取接受股腘窩血管內(nèi)干預(yù)的患者80例，在6個(gè)月時(shí)，DAPT組的靶病變血運(yùn)重建(target lesion revascularization，TLR)顯著減少，患者此后單用阿司匹林治療，12個(gè)月時(shí)初始差異不再明顯。最近一項(xiàng)對(duì)693例接受血管內(nèi)血管重建術(shù)患者的回顧性分析顯示，DAPT≥6個(gè)月是MACE和MALE風(fēng)險(xiǎn)降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，大出血無(wú)顯著增加[16]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[17]中，與替格瑞洛加阿司匹林比較，西洛他唑加阿司匹林改善了3年的血管通暢率。

3.5外周血管重建手術(shù)后的雙通路抑制治療 VOYAGER-PAD試驗(yàn)[18]評(píng)估了6564例接受手術(shù)或血管內(nèi)下肢血運(yùn)重建的患者中DPI(利伐沙班+阿司匹林)與單用阿司匹林治療在血運(yùn)重建后10 d內(nèi)的安全性和有效性，酌情額外加用氯吡格雷至6個(gè)月。在28個(gè)月的中位隨訪中，主要療效終點(diǎn)(急性肢體缺血、大截肢、心肌梗死、缺血性卒中或心血管事件死亡率)DPI與阿司匹林相比顯著降低(15.5%vs17.8%，P=0.009)。在安全性方面，發(fā)生心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)大出血DPI組為2.65%，阿司匹林組為1.87%(P=0.07)。將研究結(jié)果用于1萬(wàn)例患者，DPI策略預(yù)防主要療效事件181例，每年發(fā)生TIMI主要出血事件29例。約50%患者接受了氯吡格雷治療，主要是在血管內(nèi)治療后。DPI的獲益獨(dú)立于氯吡格雷，主要安全終點(diǎn)沒(méi)有差異。給予氯吡格雷超過(guò)1個(gè)月后，大出血(國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn))風(fēng)險(xiǎn)較高。經(jīng)COMPASS試驗(yàn)[4]證實(shí)，血管重建后DPI策略的時(shí)間可以延長(zhǎng)，對(duì)MACE和MALE均有益處。對(duì)于接受血運(yùn)重建(手術(shù)或血管內(nèi))的下肢動(dòng)脈疾病患者，若無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)建議小劑量阿司匹林+利伐沙班(2.5 mg，bid)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

4 腎和腸內(nèi)動(dòng)脈疾病的抗血栓治療

《共識(shí)》要點(diǎn)：①SAPT適用于動(dòng)脈粥樣硬化性腎或腸系膜動(dòng)脈狹窄患者的心血管預(yù)防。②腎或腸系膜動(dòng)脈支架植入手術(shù)后建議DAPT至少1個(gè)月。

5 PADs合并有口服抗凝藥適應(yīng)證的患者

《共識(shí)》要點(diǎn)：①當(dāng)全劑量口服抗凝藥適用于慢性PADs患者的其他情況時(shí)，由于有出血風(fēng)險(xiǎn)，通常應(yīng)避免增加抗血小板治療，除非最近進(jìn)行了經(jīng)皮血運(yùn)重建術(shù)。②除口服抗凝藥，考慮到出血風(fēng)險(xiǎn)，血栓風(fēng)險(xiǎn)高的患者可使用SAPT。

PADs患者可能合并其他需要短暫/永久抗凝的情況。下肢動(dòng)脈疾病患者心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加，下肢動(dòng)脈疾病住院患者心律失常發(fā)生率>10%，并與卒中、截肢和死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。心房顫動(dòng)合并PADs患者CHA2DS2-VASc評(píng)分≥1分，符合口服抗凝藥的條件。ROCKET AF試驗(yàn)[19]中，心房顫動(dòng)合并下肢動(dòng)脈疾病患者中，利伐沙班和華法林在主要終點(diǎn)方面獲益相似，但利伐沙班出血增加。然而，在一項(xiàng)回顧性研究中，冠狀動(dòng)脈疾病或下肢動(dòng)脈疾病患者，利伐沙班和VKA比較，在大出血方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在阿哌沙班和VKA的比較試驗(yàn)中也一樣[20]。在中國(guó)臺(tái)灣省的一項(xiàng)隊(duì)列研究[21]中，與VKA比較，非維生素K口服抗凝藥(non-VKA oral anticoagulants ，NOACs)的出血率較低，可能與中國(guó)患者使用的小劑量有關(guān)。在缺乏針對(duì)心房顫動(dòng)和PADs患者的特定試驗(yàn)的情況下，NOACs仍然優(yōu)于VKAs。沒(méi)有證據(jù)表明需要在心房顫動(dòng)合并PADs患者的口服抗凝藥中添加抗血小板治療(antiplatelet therapy，APT)。一項(xiàng)包括14 199例心房顫動(dòng)、心力衰竭合并冠狀動(dòng)脈疾病或PADs的住院患者的研究[22]表明，與單獨(dú)使用VKA比較，在VKA+APT并不能減少缺血事件，卻增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。在冠狀動(dòng)脈疾病合并心房顫動(dòng)患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，在口服抗凝藥基礎(chǔ)上添加APT并沒(méi)有減少M(fèi)ACE，而增加了出血。因此，筆者建議避免在需要全劑量口服抗凝藥的PADs患者中常規(guī)添加APT。

外周血管支架植入手術(shù)最佳抗血栓方案尚缺乏明確證據(jù)，建議對(duì)接受全劑量口服抗凝藥的患者進(jìn)行短期SAPT。根據(jù)臨床適應(yīng)證和出血風(fēng)險(xiǎn)，該聯(lián)合用藥的持續(xù)時(shí)間應(yīng)盡可能限制(1個(gè)月)；如果出血風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)采用批準(zhǔn)用于卒中預(yù)防的最小NOAC劑量。一項(xiàng)薈萃分析比較了NOAC+氯吡格雷與三聯(lián)治療(VKA、阿司匹林和氯吡格雷)冠狀動(dòng)脈支架患者的療效，結(jié)果顯示，雙聯(lián)治療可減少出血34%，盡管支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加了59%[23]。值得注意的是，主要和(或)臨床相關(guān)出血事件的發(fā)生率是缺血事件至少3倍。將這一證據(jù)類推到PADs，閉塞性支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)通常較低，筆者建議接受外周動(dòng)脈支架植入手術(shù)的心房顫動(dòng)患者使用NOAC+氯吡格雷治療1個(gè)月。在支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)極高患者如既往支架血栓形成、手術(shù)后嚴(yán)重血流緩慢，可加阿司匹林治療1個(gè)月，相反，如果出血風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)單獨(dú)使用口服抗凝藥。

6 PADs患者的出血風(fēng)險(xiǎn)

在抗血栓治療開(kāi)始前，需進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。PADs患者的出血風(fēng)險(xiǎn)一般比穩(wěn)定冠心病患者更高。關(guān)于PADs患者出血風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)，HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)價(jià)值不高。學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟的高出血風(fēng)險(xiǎn)(academic research consortium high bleeding risk，ARC-HBR)評(píng)分已被證實(shí)為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療冠心病患者的出血預(yù)測(cè)工具，但尚未在PADs患者中進(jìn)行評(píng)估。COMPASS試驗(yàn)[4]未發(fā)現(xiàn)上消化道出血事件復(fù)合主要終點(diǎn)有顯著性差異，但泮托拉唑治療的胃腸道繼發(fā)性出血的次要終點(diǎn)減少。

近年來(lái)，PADs患者抗血栓治療研究有了重大進(jìn)展。缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)高的復(fù)雜情況需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，并且一些患者的缺血和出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著時(shí)間的推移而改變，定期重新評(píng)估抗血栓藥物的選擇至關(guān)重要。還需要更多的臨床研究，為血管疾病患者推薦更可靠的抗栓治療策略。