預(yù)防性夾閉創(chuàng)面在內(nèi)鏡下十二指腸乳頭切除術(shù)中的價(jià)值*

周宇航 黃永輝 常 虹 姚 煒 李 柯 閆秀娥 張耀朋 王迎春 韓 然

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

十二指腸乳頭腫瘤在臨床上是較少見的消化道腫瘤，最常見的病理類型是腺瘤，表現(xiàn)為“腺瘤-腺癌”的發(fā)展過程，因此完整切除至關(guān)重要[1]。傳統(tǒng)的治療方法是外科手術(shù)，包括胰十二指腸切除術(shù)和十二指腸乳頭局部切除術(shù)。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的日益發(fā)展，內(nèi)鏡下十二指腸乳頭切除術(shù)(endoscopic papillectomy，EP)逐漸成為治療十二指腸乳頭腫物或腺瘤的有效方式[2,3]。胰管和膽總管開口于十二指腸乳頭，是壺腹區(qū)域的重要結(jié)構(gòu)，EP在技術(shù)上不同于消化道其他部位的黏膜下切除。內(nèi)鏡下切除Vater壺腹的十二指腸黏膜層以及黏膜下層，同時(shí)可能包括膽管和胰管周圍組織的切除，對內(nèi)鏡醫(yī)師的技術(shù)要求很高。EP雖屬微創(chuàng)手術(shù)，但發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，常見并發(fā)癥為出血和胰腺炎。Vater壺腹血運(yùn)豐富，易并發(fā)出血。我們觀察到術(shù)后創(chuàng)面大出血常發(fā)生于創(chuàng)面的6點(diǎn)鐘方向(可能與支配血管走行有關(guān))，因此2018年9月以后我們在乳頭切除后創(chuàng)面6點(diǎn)方向自遠(yuǎn)端向近端應(yīng)用可旋轉(zhuǎn)組織夾(和諧夾)對創(chuàng)面實(shí)施預(yù)防性夾閉。本研究回顧性分析2013年7月～2021年12月我院同一術(shù)者完成的64例EP資料，以2018年9月前32例未行預(yù)防性創(chuàng)面夾閉者為對照組，探討應(yīng)用可旋轉(zhuǎn)組織夾預(yù)防性夾閉創(chuàng)面的應(yīng)用價(jià)值。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)美國胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南[4]，EP病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：病變?nèi)轭^直徑<4.0 cm，內(nèi)鏡下邊界清晰，質(zhì)地柔軟，無固定、硬結(jié)、潰瘍、自發(fā)性出血等惡性征象；術(shù)前活檢組織學(xué)檢查結(jié)果未提示惡性；超聲內(nèi)鏡(EUS)、腹部CT、MRCP無膽胰管浸潤表現(xiàn)或轉(zhuǎn)移征象。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在內(nèi)鏡操作禁忌證；合并嚴(yán)重心腦系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全；嚴(yán)重凝血功能障礙或血小板<50×109/L。

共64例，男34例，女30例。年齡32～84歲，(58.8±11.0)歲。36例因體檢行內(nèi)鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)；28例有癥狀的患者中，腹痛15例，腹脹3例，反酸和燒心2例，燒心2例，上腹部不適2例，排便不成形1例，腹痛和便血1例，嘔吐1例，腹脹和惡心1例。術(shù)前內(nèi)鏡提示腫瘤中位直徑1.75 cm(0.3～4.0 cm)。術(shù)前活檢病理提示炎癥2例，Ⅰ級腺瘤18例，Ⅱ級腺瘤25例，Ⅲ級腺瘤15例，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤3例，增生性息肉1例。

2013年7月～2018年8月32例采用常規(guī)方法手術(shù)，乳頭切除后創(chuàng)面如有活動(dòng)性瞬時(shí)出血?jiǎng)t實(shí)施內(nèi)鏡下止血治療(對照組)，2018年9月～2021年12月的32例無論切除病變后有無瞬時(shí)出血，均在乳頭切除后應(yīng)用可旋轉(zhuǎn)組織夾夾閉創(chuàng)面(夾閉組)。2組在性別、年齡、近3個(gè)月抗凝藥物史和腫瘤直徑等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 2組一般資料比較(n=32)

1.2 手術(shù)方法

2組手術(shù)均由同一位醫(yī)師完成。

1.2.1 手術(shù)器械 十二指腸鏡：日本Fujinon公司ED530XT、ED590XT，日本Olympus公司TJF260V。胰管塑料支架:美國COOK公司5Fr或7Fr多側(cè)孔單豬尾胰管支架。圈套器：德國ENDO-FLEX GmbH公司NOE372216-G。乳頭切開刀：美國Boston Scientific公司M00545170。導(dǎo)絲：美國Boston Scientific公司黃斑馬導(dǎo)絲或COOK公司ACRO-35-450(小丑導(dǎo)絲)。可旋轉(zhuǎn)組織夾：中國南微醫(yī)學(xué)公司ROCC-D-26-195-C(和諧夾，蘇械注準(zhǔn)20152020125)。

1.2.2 手術(shù)方法 ①俯臥位，全身或局部麻醉。經(jīng)口插入十二指腸鏡至十二指腸降段乳頭部，觀察乳頭外觀、大小及質(zhì)地(圖A)。②將圈套器通過鉗道伸出，張開圈套器，頂端置于乳頭口側(cè)根部，向前推送圈套器使圈套器根部與乳頭肛側(cè)根部貼合，盡量保證乳頭一次性收入圈套器，若操作中病變無法一次性套入圈套器，則一次切除后，剩余部分再次套入圈套器，逐步切除病變直至完全切除。均未行黏膜下注射。③切除電刀參數(shù)設(shè)置：采用凝切混合功率的單極電切模式實(shí)施切除，寬度3，間隔3，助手緩慢收緊圈套器，逐步切除，直至病變完整切除。切除后，及時(shí)將圈套器張開，套取標(biāo)本并取出，以免標(biāo)本落入腸腔遠(yuǎn)端。④切除后觀察創(chuàng)面有無瞬時(shí)出血(圖B)，若無出血，應(yīng)用乳頭切開刀帶導(dǎo)絲行胰管插管，插管成功并X線透視確認(rèn)為胰管后，沿導(dǎo)絲置入5Fr或7Fr胰管支架(圖C、D)。嘗試后插管失敗者不做進(jìn)一步特殊處理。

對照組采用常規(guī)處理，乳頭切除后如創(chuàng)面干凈且無瞬時(shí)出血，不做進(jìn)一步創(chuàng)面處理；如黏膜缺損創(chuàng)面活動(dòng)性瞬時(shí)出血，則實(shí)施內(nèi)鏡下止血治療，以止血鉗電凝或氬離子凝固(argon plasma coagulation，APC)等進(jìn)行止血及創(chuàng)面處理，活動(dòng)性滲血或噴射性出血予可旋轉(zhuǎn)組織夾局部夾閉止血。

夾閉組無論切除病變后有無瞬時(shí)出血，均在乳頭切除后在創(chuàng)面下緣6點(diǎn)起對創(chuàng)面實(shí)施預(yù)防性夾閉，即自遠(yuǎn)端向近端應(yīng)用可旋轉(zhuǎn)組織夾夾閉創(chuàng)面至膽胰管開口下緣(圖E)，避免夾閉膽胰管開口。

術(shù)后監(jiān)測生命體征、腹部癥狀和體征、排便情況。不常規(guī)留置胃管，懷疑穿孔者持續(xù)胃腸減壓，觀察胃管引流情況。術(shù)后禁食禁水，術(shù)后4 h和24 h進(jìn)行血常規(guī)、淀粉酶、脂肪酶及肝功能檢測。若無不適，術(shù)后3日可飲水，4日進(jìn)流食，7日進(jìn)半流食。術(shù)后常規(guī)予泮托拉唑靜脈泵入抑酸，若術(shù)后淀粉酶或脂肪酶升高，予奧曲肽靜脈泵入預(yù)防術(shù)后胰腺炎。若出現(xiàn)體溫升高、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比升高等感染征象，予左氧氟沙星聯(lián)合甲硝唑靜脈滴注抗感染。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄2組術(shù)后并發(fā)癥情況，各并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

延遲出血[5]：術(shù)后出現(xiàn)嘔血或黑便等臨床癥狀，和(或)血紅蛋白下降>20 g/L。

術(shù)后胰腺炎[5]：術(shù)后新發(fā)腹痛或原有腹痛加重，且術(shù)后24 h血淀粉酶或脂肪酶高于正常值3倍以上，或術(shù)后腹部CT提示存在急性胰腺炎。術(shù)后胰腺炎分級[6]：①輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)，不伴有器官功能障礙及局部或全身并發(fā)癥，通常在1～2周內(nèi)恢復(fù)；②中重癥急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)，伴有一過性(≤48 h)器官功能障礙和(或)局部并發(fā)癥；③重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，伴有持續(xù)性(>48 h)器官功能衰竭。

穿孔：治療后創(chuàng)面發(fā)現(xiàn)肌層斷裂，臨床表現(xiàn)為腹痛伴腹膜刺激征，并經(jīng)腹部增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查提示腹腔或腹膜后積氣、滲出積液等穿孔征象。

膽管炎[5]：術(shù)后新發(fā)腹痛、發(fā)熱、黃疸，體溫>38 ℃超過24 h同時(shí)合并膽汁淤積。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2組手術(shù)均順利完成。對照組16例乳頭切除后瞬時(shí)出血，其中6例APC止血，6例止血鉗電凝止血，4例滲血的局部或噴射性出血的血管斷端用可旋轉(zhuǎn)組織夾局部夾閉止血(分別應(yīng)用1枚、1枚、2枚和5枚可旋轉(zhuǎn)組織夾)，其余17例創(chuàng)面無出血，無特殊處理。夾閉組乳頭切除后創(chuàng)面均預(yù)防性夾閉，采用1～15枚(中位數(shù)3.5枚)可旋轉(zhuǎn)組織夾，其中6例乳頭切除后有瞬時(shí)出血。

術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率51.6%(33/64)，包括術(shù)后延遲出血9例(14.1%)，術(shù)后胰腺炎26例(40.6%)，穿孔4例(6.3%)，膽管炎7例(10.9%)。其中24例1種并發(fā)癥，6例2種并發(fā)癥，2例3種并發(fā)癥，1例4種并發(fā)癥。術(shù)后延遲出血9例，其中3例僅便潛血陽性，保守治療，4例再次內(nèi)鏡下腎上腺素注射、可旋轉(zhuǎn)組織夾夾閉等處理，2例介入栓塞治療(其中1例內(nèi)鏡止血失敗，1例因懷疑穿孔未行內(nèi)鏡下止血)。術(shù)后胰腺炎26例，其中輕癥急性胰腺炎23例，中重癥急性胰腺炎3例，無重癥胰腺炎，均經(jīng)禁食禁水、生長抑素抑制胰酶分泌等保守治療，其中1例并發(fā)胰腺假性囊腫，術(shù)后10周行內(nèi)鏡下引流。穿孔4例，均為微小穿孔，經(jīng)禁食禁水、抗感染等保守治療。膽管炎7例，抗感染等保守治療。所有并發(fā)癥均治愈。

夾閉組并發(fā)癥11例(34.4%)，對照組22例(68.8%)，夾閉組總并發(fā)癥發(fā)生率較低(P=0.006)，術(shù)后延遲出血發(fā)生率較低(P=0.002)，術(shù)后胰腺炎發(fā)生率較低(P=0.011)，程度較輕(P=0.007)，2組膽管炎和穿孔發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組并發(fā)癥的比較(n=32) n(%)

術(shù)后病理：炎癥3例，Ⅰ級腺瘤6例，Ⅱ級腺瘤15例，Ⅲ級腺瘤15例，癌20例，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤3例，增生性息肉2例。術(shù)后病理為癌的20例中，高分化腺癌4例，低分化腺癌1例，管狀腺癌2例，乳頭狀管狀腺癌3例，乳頭狀腺癌1例，灶性癌變9例。

夾閉組術(shù)后病理為惡性的患者較對照組少[18.8%(6/32) vs. 43.8%(14/32),χ2=4.655，P=0.031]。術(shù)后延遲出血9例均在對照組，其中良性5例，惡性4例。全組術(shù)后病理良性和惡性的患者延遲出血的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11.4%(5/44) vs. 20.0%(4/20),χ2=0.284，P=0.594]。若僅分析對照組，良性和惡性患者延遲出血的發(fā)生率也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[27.8%(5/18) vs. 28.6%(4/14)，F(xiàn)isher精確檢驗(yàn)，P=1.000]。

常規(guī)置入胰管支架，若置入失敗，則不再做進(jìn)一步處理。未置入胰管支架者胰腺炎發(fā)生率明顯高于置入胰管支架者[81.8%(9/11) vs. 32.1%(17/53),χ2=7.396，P=0.007]。

64例中，7例失訪，57例術(shù)后隨訪1～102個(gè)月，中位隨訪時(shí)間6個(gè)月。2例術(shù)后25、38個(gè)月膽總管結(jié)石，1例術(shù)后2個(gè)月開始復(fù)發(fā)胰腺炎(隨訪44個(gè)月期間共發(fā)作5次急性胰腺炎)，均入院治療緩解。

對術(shù)后病理為癌的20例患者，若切緣陽性，建議追加外科手術(shù)，若切緣陰性，則建議密切進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪。本組6例切緣陽性，均未手術(shù)，失訪2例，其余4例隨訪21、21、39、102個(gè)月，未見復(fù)發(fā)；14例切緣陰性，其中1例復(fù)發(fā)(術(shù)后14個(gè)月，行外科手術(shù))，2例行外科手術(shù)，1例失訪，10例隨訪3～68個(gè)月，中位數(shù)12個(gè)月，未見復(fù)發(fā)。

3 討論

內(nèi)鏡是治療十二指腸乳頭腫瘤的有效手段[7]。EP住院期間并發(fā)癥有術(shù)后胰腺炎、出血、膽管炎和穿孔，隨診期間有術(shù)后殘留、局部復(fù)發(fā)和胰膽管狹窄。近5年的研究[8～19]中，EP總體并發(fā)癥發(fā)生率為15.0%～54.1%，最常見的是急性輕癥胰腺炎和出血，穿孔及膽胰管狹窄偶有發(fā)生，術(shù)后延遲出血的發(fā)生率為6.2%～39.8%。

最初我們只在發(fā)生術(shù)中瞬時(shí)出血時(shí)實(shí)施被動(dòng)的創(chuàng)面止血處理，包括APC、止血鉗電凝或可旋轉(zhuǎn)組織夾夾閉止血，但術(shù)后延遲出血率仍很高，其中止血鉗電凝止血的6例中4例發(fā)生術(shù)后延遲出血，均需經(jīng)內(nèi)鏡或介入方法止血，且術(shù)后胰腺炎發(fā)生率也很高(5/6)。Yang等[20]的前瞻性隨機(jī)對照研究也顯示使用APC處理切緣邊緣并不能降低延遲出血的發(fā)生率。我們想到是否能夠預(yù)先采取措施降低術(shù)后延遲出血率?？紤]到止血夾是內(nèi)鏡下止血的有效方法，且EP術(shù)后出血常發(fā)生于創(chuàng)面的6點(diǎn)位方向，因此從2018年9月開始，我們在EP后行預(yù)防性主動(dòng)夾閉創(chuàng)面，以促進(jìn)創(chuàng)面的愈合，減少術(shù)后延遲出血的風(fēng)險(xiǎn)，夾閉組32例均未發(fā)生延遲出血，延遲出血發(fā)生率明顯低于對照組，其他并發(fā)癥的發(fā)生率均未升高。

操作的方法是自遠(yuǎn)端向近端應(yīng)用可旋轉(zhuǎn)組織夾夾閉創(chuàng)面直至膽胰管開口下緣，但應(yīng)注意避免夾閉膽胰管開口。在操作過程中，應(yīng)注意進(jìn)行線性夾閉，在置入胰管支架后，沿膽胰管的軸向走行對乳頭進(jìn)行夾閉，維持原有軸向。同時(shí)注意夾閉不要過緊，需留有一定的空間。在適應(yīng)證方面，行EP的患者均可使用可旋轉(zhuǎn)組織夾進(jìn)行主動(dòng)夾閉來預(yù)防術(shù)后延遲出血，當(dāng)創(chuàng)面較小時(shí)，應(yīng)注意減少可旋轉(zhuǎn)組織夾數(shù)量，避免夾閉膽胰管開口。

與本研究類似，Kagawa等[21]的前瞻性研究中，40例EP術(shù)中在乳頭下緣的系帶區(qū)域預(yù)防性放置2～4枚止血夾，與之前40例未放置止血夾者進(jìn)行歷史對照，延遲出血率明顯降低(5% vs. 22.5%，P=0.026)，且2組胰腺炎和穿孔的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究32例預(yù)防性閉合創(chuàng)面直至膽胰管開口下緣，置入1～15枚(中位數(shù)3.5枚)可旋轉(zhuǎn)組織夾，未出現(xiàn)術(shù)后延遲出血。我們未見其他報(bào)道預(yù)防性夾閉創(chuàng)面預(yù)防EP術(shù)后延遲出血的相關(guān)研究，這是本研究的創(chuàng)新點(diǎn)。

關(guān)于胰管支架預(yù)防EP后胰腺炎的唯一的一項(xiàng)RCT研究[22]和近期的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧[23]均表明EP后放置胰管支架可降低術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率，歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)的指南[24]建議EP術(shù)后常規(guī)留置胰管支架以預(yù)防術(shù)后胰腺炎。我們常規(guī)在EP術(shù)后放置胰管支架，但仍有胰管插管困難，無法置入支架的情況，未置入胰管支架者胰腺炎發(fā)生率明顯升高(81.8% vs. 32.1%，P=0.007)。胰腺炎發(fā)生原因可能為胰液流出受阻，胰管中存在異物，注射造影劑，乳頭切除和(或)括約肌切開期間電流損傷。本組未置入胰管支架者是因胰管插管困難，不除外由于插管操作損傷乳頭或胰管，從而誘發(fā)胰腺炎。

本組術(shù)后病理為癌的20例中，3例失訪，2例外科手術(shù)，1例術(shù)后14個(gè)月發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后外科手術(shù)，其余14例隨訪3～102個(gè)月，中位數(shù)21個(gè)月，未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。但考慮到部分患者內(nèi)鏡隨訪的依從性較差，內(nèi)鏡隨訪期間活檢準(zhǔn)確率較低，對于病理為癌且切緣陽性者仍建議外科手術(shù)。因外科手術(shù)創(chuàng)傷較大，部分患者和家屬拒絕手術(shù)，還有部分患者因手術(shù)禁忌不適宜外科手術(shù)，這部分患者應(yīng)進(jìn)行密切的內(nèi)鏡隨訪，觀察切緣變化及多點(diǎn)取活檢，警惕復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，必要時(shí)完善影像學(xué)檢查。對于病理為癌且切緣陰性者，可進(jìn)行密切的內(nèi)鏡隨訪。

綜上所述，在EP術(shù)中預(yù)防性夾閉創(chuàng)面可明顯減少術(shù)后延遲出血，且不增加發(fā)生其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究例數(shù)尚少且為回顧性研究，此法的安全性尚待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行前瞻性長期隨訪研究驗(yàn)證。