射血分?jǐn)?shù)保留的心衰診治研究進(jìn)展

水文彬 王 楠

1 寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,寧夏銀川市 750000; 2 甘肅省人民醫(yī)院

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)亦稱舒張性心力衰竭，是一種高度異質(zhì)性的臨床綜合征,HFpEF患者具有不同的生物學(xué)表型和臨床表現(xiàn)。HFpEF患者典型臨床表現(xiàn):液體潴留、呼吸困難、疲乏。心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HFpEF)、射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心衰(HFmrEF)、射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(HFrEF),其中: LVEF≥50%為HFpEF,LVEF 40%～49%為HFmrEF,LVEF<40%為HFrEF。HFpEF常見危險(xiǎn)因素:年齡(≥65歲)、肥胖(BMI>30)、高血壓病、心房顫動(dòng)、糖尿病、慢性阻塞性肺病、絕經(jīng)后女性、心肌缺血等[1]。HFpEF的發(fā)病率和死亡率較高,目前對(duì)于HFpEF的認(rèn)識(shí)尚未明確,因而制約了HFpEF診治的規(guī)范性。本文通過對(duì)比總結(jié)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者病理生理機(jī)制、診治的最新進(jìn)展,進(jìn)而為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的精準(zhǔn)診治提供一定指導(dǎo)。

1 病理生理機(jī)制

HFpEF患者左室主動(dòng)舒張遲緩和被動(dòng)僵硬度增加,心臟為了維持心輸出量,故而左室舒張末壓代償升高,表現(xiàn)為舒張末壓容積曲線向上和向左移動(dòng)。左室舒張功能不全發(fā)生的機(jī)制:細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)控異常、細(xì)胞內(nèi)/細(xì)胞外基質(zhì)(纖維化、淀粉樣蛋白)結(jié)構(gòu)異常、代謝紊亂或慢性系統(tǒng)性炎癥導(dǎo)致心外膜脂肪組織堆積(EAT)、一定程度的神經(jīng)激素系統(tǒng)激活。目前EAT備受關(guān)注, EAT是引起心血管病的心血管代謝危險(xiǎn)因素之一。HFpEF常合并的共?。焊哐獕翰　⑿姆款潉?dòng)、糖尿病、肥胖、高脂血癥、心肌缺血中都表現(xiàn)出不同程度的EAT聚集[2]。EAT具有不同于其他內(nèi)臟脂肪儲(chǔ)存的特性,EAT是代謝性疾病和系統(tǒng)性炎癥在心臟的具體表現(xiàn),EAT分泌脂肪炎癥因子，導(dǎo)致冠脈微血管功能障礙、心肌纖維化，最終引起左室舒張功能障礙[3]。EAT也是HFpEF診治的重要靶點(diǎn)。HFpEF患者的左室舒張末壓增高引起左房壓增大、肺靜脈壓及肺動(dòng)脈壓升高，因此HFpEF患者具有不同程度的肺動(dòng)脈高壓[4]。左室舒張功能障礙是指左心室舒張、充盈功能受損,無論LVEF值、是否具有心衰癥狀。左室舒張功能不全是HFpEF的重要病理生理機(jī)制。HFpEF的不同表型,與不同的心血管病、非心血管病緊密相關(guān),這些疾病共同參與HFpEF的病理生理過程[5]。目前我們需要對(duì)HFpEF投入更多的基礎(chǔ)研究以便針對(duì)其病理生理的異質(zhì)性進(jìn)行分類從而精準(zhǔn)治療。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

全球針對(duì)HFpEF的診斷尚不統(tǒng)一。有報(bào)告提出H2FPEF評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):該評(píng)分基于以下臨床變量的分?jǐn)?shù)總和:體重指數(shù)>30(2分);使用2種或2種以上降壓藥(1分); 陣發(fā)性或持續(xù)性房顫(3分);心臟彩超示肺動(dòng)脈收縮壓>35mmHg(1分，1mmHg=0.133kPa);年齡>60歲(1分);心臟彩超示E/e’>9(1分); 評(píng)分≥6分診斷為HFpEF,評(píng)分<6分需進(jìn)一步評(píng)估[6]。H2PEF評(píng)分具有無創(chuàng)、可重復(fù)、快捷等優(yōu)勢(shì)，但肺動(dòng)脈收縮壓和E/e’比值會(huì)因臨床工作中圖像采集不佳而導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確。2020年舒張性心力衰竭診治專家共識(shí)提出診斷HFpEF的評(píng)分系統(tǒng):該評(píng)分包含生物標(biāo)志物、功能和形態(tài)3個(gè)項(xiàng)目;在每個(gè)項(xiàng)目中,滿足1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)得2分,滿足1個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)得1分,每個(gè)項(xiàng)目最多2分;評(píng)分≥5分診斷為HFpEF(見表1),評(píng)分為2～4分建議心導(dǎo)管測(cè)左室舒張期壓力以診斷或排除HFpEF；生物標(biāo)志物檢測(cè):炎性因子(TNF-α、hs-CRP、IL-1β、IL-6)、代謝因子(房室溝EAT深度)、纖維化因子(TGF-β、sST2)和左心室舒張功能評(píng)估是對(duì)HFpEF診斷的重要補(bǔ)充[1]。該診斷方法雖然全面可靠，對(duì)于HFpEF的早期診斷可以提供一定幫助，但臨床實(shí)踐較煩瑣。

表1 診斷HFpEF評(píng)分系統(tǒng)

3 治療

HFpEF患者因心臟不能滿足自身循環(huán)需求，進(jìn)而以左心室舒張壓升高為代價(jià)，故形成HFpEF的充血，即左室舒張末壓升高、左房壓升高、肺靜脈充血和血漿容量擴(kuò)張。HFpEF的傳統(tǒng)治療：(1)糾正液體潴留:利尿劑、硝酸酯類藥物可緩解容量負(fù)荷引起的外周水腫、肺淤血等癥狀，但應(yīng)謹(jǐn)慎前負(fù)荷過度降低。(2)逆轉(zhuǎn)心室肥厚: β受體阻滯劑、ACEI、ARB可以明顯改善心室肥厚,進(jìn)而改善心室舒張功能，但是臨床試驗(yàn)未證實(shí)β受體阻滯劑、ACEI、ARB治療可以改善HFpEF的預(yù)后[7]。(3)控制血壓: 血壓< 130/80mmHg可以預(yù)防HFpEF的發(fā)生及病情進(jìn)展。(4)血運(yùn)重建治療:HFpEF患者若發(fā)現(xiàn)心肌缺血,應(yīng)積極行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療。(5)其他: 合理膳食，適量運(yùn)動(dòng)，肥胖患者控制體重，糖尿病患者嚴(yán)格控制血糖水平[8]；不宜使用地高辛,若同時(shí)合并有HFrEF或快速性房顫可酌情使用地高辛。

目前針對(duì)HFpEF的探索性藥物: (1)抗炎癥藥物: 在CANTOS研究中表明卡納基努單抗通過抗炎治療減少陳舊性心梗合并高敏C反應(yīng)蛋白(≥2mg/L)患者心力衰竭住院的發(fā)生率[9]；他汀類藥物通過干預(yù)炎癥，進(jìn)而降低EAT代謝活性。他汀類藥物治療無冠狀動(dòng)脈疾病的HFpEF患者，他汀類藥物治療會(huì)明顯降低全因死亡率、非心源性死亡率或心力衰竭再住院率，但心臟相關(guān)死亡率、他汀類藥物的療效與膽固醇水平或心力衰竭嚴(yán)重程度沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。HFpEF合并高膽固醇血癥患者應(yīng)使用他汀強(qiáng)化治療。(2)抗代謝紊亂物: 二甲雙胍促進(jìn)脂聯(lián)素作用、減少ETA分泌炎性細(xì)胞因子減輕炎癥，進(jìn)而改善心室重塑。二甲雙胍和安慰劑治療的40例2型糖尿病患者，二甲雙胍可明顯減少ETA厚度、BMI指數(shù)[11]。HFpEF合并2型糖尿病或肥胖患者可選擇二甲雙胍治療，但二甲雙胍治療HFpEF的臨床效果需要RCT研究證實(shí)；SGLT2抑制劑治療的53例2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑治療可明顯減少EAT 容積，改善患者左室舒張功能[12]。SGLT2抑制劑可明顯減少2型糖尿病的EAT，而SGLT2抑制劑是否能降低HFpEF的EAT尚不明確。HFpEF合并2型糖尿病及肥胖患者可選擇SGLT2抑制劑治療。(3)神經(jīng)激素拮抗劑：PARAGON-HF試驗(yàn)顯示沙庫(kù)巴曲—纈沙坦未能顯著降低心衰患者(LVEF≥45%)的心衰住院和心血管死亡的主要終點(diǎn)[13]。ARNI對(duì)心力衰竭的療效存在明顯異質(zhì)性,這與心力衰竭本身的異質(zhì)性相關(guān),需進(jìn)一步明確ARNI在HFpEF治療中的最大獲益人群。(4)抗纖維化藥物：對(duì)于HFpEF的心肌纖維化，擬通過抗纖維化藥物對(duì)心臟產(chǎn)生有益作用，目前吡非尼酮對(duì)HFpEF的療效正在PIROUETTE試驗(yàn)研究中(NCT02932566)。(5)抗肺動(dòng)脈高壓：降低肺動(dòng)脈高壓有助于舒張期的舒張，從而降低左室舒張末壓。西地那非和安慰劑治療52名繼發(fā)于HFpEF的肺動(dòng)脈高壓患者，兩組之間在肺壓、心輸出量、峰值耗氧量和不良事件方面沒有顯示出顯著的益處[14]。西地那非對(duì)HFpEF患者檢查結(jié)果有輕微影響，然而對(duì)臨床狀態(tài)無影響。目前尚沒有針對(duì)HFpEF的規(guī)范治療策略，面對(duì)HFpEF治療的復(fù)雜性，雖然新藥充滿希望，但臨床診治的重點(diǎn)應(yīng)放在消除危險(xiǎn)因素、緩解充血、共病的最佳管理。

4 總結(jié)與展望

HFpEF具有顯著的表型和病因?qū)W異質(zhì)性，是繼發(fā)于共病的多因素導(dǎo)致的一種多系統(tǒng)疾病，心臟是其主要組成部分。目前HFpEF的診斷主要依據(jù)心臟彩超和利鈉肽水平，對(duì)HFpEF患者進(jìn)行心電圖和生物標(biāo)志物檢測(cè)是對(duì)HFpEF診斷的重要補(bǔ)充。目前HFpEF的精準(zhǔn)治療應(yīng)該是傳統(tǒng)治療聯(lián)合共病管理的基礎(chǔ)上改善系統(tǒng)性炎癥、抗EAT堆積，并應(yīng)考慮每個(gè)患者的共病。