巢 玲 謝 璟 徐 燁 邱小連
1.江西省宜春市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,江西宜春 336000;2.宜春市職業(yè)技術(shù)學(xué)院,江西宜春 336028;3.江西省宜春市人民醫(yī)院血液科,江西宜春 336000
多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是血液系統(tǒng)中一種惡性漿細(xì)胞疾病,其骨髓中的漿細(xì)胞無(wú)限克隆增生,可導(dǎo)致造血功能異常,臨床表現(xiàn)為貧血、溶骨性病變、高鈣血癥等。有數(shù)據(jù)顯示2018年全球約有16 萬(wàn)例新發(fā)MM 患者,而我國(guó)MM 的新發(fā)患者約有2 萬(wàn)例,死于MM 的患者約1.5 萬(wàn)人,發(fā)病率在癌癥發(fā)病排名第22 位,近年來(lái)發(fā)病率有上升趨勢(shì),對(duì)人類的健康造成嚴(yán)重威脅。目前,來(lái)那度胺、環(huán)磷酰胺、地塞米松三藥聯(lián)合方案(RCD 方案)是臨床上常用的治療方案,對(duì)復(fù)發(fā)難治MM 治療有效率達(dá)30%,中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)2年。通過(guò)對(duì)MM 進(jìn)行精細(xì)的危險(xiǎn)度分層和個(gè)體化治療,有利于提高療效、減輕副作用,提高患者的預(yù)后。越來(lái)越多的證據(jù)表明宿主炎癥反應(yīng)在癌癥的發(fā)展和進(jìn)展中起著重要作用。慢性炎癥是癌癥的標(biāo)志之一,并有助于癌癥的發(fā)展。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyteratio,NLR)及血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)是全身炎癥的簡(jiǎn)單指標(biāo),可以提供多種癌癥類型的預(yù)后信息。然而,這些指標(biāo)在MM 中的臨床意義在很大程度上是未知的。本研究探討NLR 與PLR 在初治MM 患者中的無(wú)進(jìn)展生存的預(yù)測(cè)價(jià)值。
選擇2016年1月至2018年6月在宜春市人民醫(yī)院血液內(nèi)科住院的初診MM 患者70 例。其中男42例,女28 例;年齡40~85 歲,平均(62.45±10.37)歲;國(guó)際分期系統(tǒng)(international staging system,ISS)臨床分期:Ⅰ期25 例,Ⅱ期18 例,Ⅲ期27 例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)》中MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥40 歲,均為初治患者;③接受RCD 方案治療者。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)RCD 方案藥物過(guò)敏或有禁忌證者;②有嚴(yán)重肝腎功能障礙者;③精神異?;虿荒芘浜想S訪者。本研究經(jīng)宜春市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020-醫(yī)學(xué)倫理-52),所有患者均簽署知情同意書(shū)。
所有患者接受均6 個(gè)周期的RCD 方案治療,劑量如下:口服來(lái)那度胺膠囊(瑞復(fù)美,瑞士Celgene International Sarl 公司,產(chǎn)品批號(hào)1011418)25 mg/d,連續(xù)口服3 周;復(fù)方環(huán)磷酰胺片(天津金世制藥有限公司,產(chǎn)品批號(hào)B14202154494)50 mg/d,連續(xù)口服3 周;每周靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液(國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)11030022)40 mg,連續(xù)3 周。每4 周為1 個(gè)周期,根據(jù)具體情況調(diào)整治療方案或劑量。
1.3.1 患者基線資料收集 收集初診MM 患者的年齡、性別、Ca、β微球蛋白(β-microglobulin,β-MG)、白蛋白(albumin,Alb)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、肌酐(creatinine,Cr)、血小板(bloodplatelet,PLT)、淋巴細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞數(shù)和中性粒細(xì)胞數(shù)等資料,所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)資料均可從患者的入院常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查中獲取。
1.3.2 療效評(píng)定 療效分為完全緩解(complete response,CR)、非常好的部分緩解(very good partial response,VGPR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。根據(jù)療效分為≥VGPR 組(CR+VGPR)和<VGPR 組(PR+SD+PD),比較兩組的NLR、PLR 差異。
1.3.3 NLR、PLR 的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制ROC 曲線分析血清NLR、PLR 的預(yù)測(cè)價(jià)值,計(jì)算AUC、靈敏度、特異度、約登指數(shù)等診斷效能。
1.3.4 隨訪 治療6 個(gè)周期后對(duì)患者進(jìn)行隨訪,每3個(gè)月門診復(fù)查一次,若病情變化可隨時(shí)復(fù)診,隨訪截至2021年6月30日,觀察患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率(progression-free survival,PFS),即完全緩解的患者在3年內(nèi)不復(fù)發(fā)和部分緩解或疾病未惡化的患者在3年內(nèi)疾病不進(jìn)展,也就是說(shuō)疾病不繼續(xù)惡化的概率。
MM 患者接受RCD 治療后,根據(jù)療效分為≥VGPR 組41 例,<VGPR 組29 例。其中≥VGPR 組 的NLR、PLR 均低于<VGPR 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。
表1 不同療效患者血清NLR、PLR 值的比較(±s)
ROC 曲線分析顯示,NLR 對(duì)治療后療效預(yù)測(cè)的AUC 為0.802,靈敏度為70.5%,特異度為82.7%;PLR的AUC 為0.794,靈敏度為66.7%,特異度為84.6%;NLR+PLR 的AUC 為0.843,靈敏度為61.5%,特異度為94.2%,聯(lián)合檢測(cè)的AUC、靈敏度、特異度最高(表2、圖1)。
圖1 血清NLR、PLR 值及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)MM 患者治療后療效的預(yù)測(cè)價(jià)值
表2 血清NLR、PLR 值對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值
單因素分析結(jié)果顯示,患者的β-MG、NLR、PLR與治療后3年P(guān)FS 有關(guān)(P<0.05),患者的性別、年齡、Hb、Alb、Ca、Cr 均與治療后3年P(guān)FS 無(wú)關(guān)(P>0.05)。NLR<2.55 組MM 患者的PFS 優(yōu)于NLR≥2.55 組,PLR<143.88 組患者的PFS 優(yōu)于PLR≥143.88 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3、圖2~3)。
圖2 高NLR 與低NLR 患者的3年P(guān)FS 曲線
表3 MM 患者PFS 相關(guān)因素的單因素分析
對(duì)單因素中與治療后3年P(guān)FS 相關(guān)的因素賦值[β-MG(<5.5=0;≥5.5=1);NLR(<2.55=0;≥2.55=1);PLR(<143.88=0;≥143.88=1)],進(jìn)行Cox 回歸模型分析,NLR<2.55、PLR<143.88 均是MM 患者治療后3年內(nèi)PFS 的保護(hù)因素(P<0.05)(表4)。
圖3 高PLR 與低PLR 患者的3年P(guān)FS 曲線
表4 MM 患者PFS 的多因素Cox 回歸分析
MM 是常見(jiàn)的血液內(nèi)科疾病,主要特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈(M 蛋白)過(guò)度生成,導(dǎo)致造血功能障礙等一系列癥狀。目前病因不明。其發(fā)病率約(2~3)/10 萬(wàn),男女比例為1.6∶1,年齡>40 歲的患者居多。目前發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì),嚴(yán)重威脅人們的健康安全。MM 的治療仍處于明顯變化的狀態(tài),在過(guò)去的幾十年里,新藥的批準(zhǔn)大大延長(zhǎng)了無(wú)病生存期和總生存期;然而,盡管對(duì)初級(jí)治療有很高的反應(yīng)率,但幾乎所有接受治療的患者都會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或病情的進(jìn)展。因此,尋找一種指標(biāo)能預(yù)測(cè)MM 患者的預(yù)后非常有必要。有研究發(fā)現(xiàn)升高的炎癥標(biāo)志物與各種類型癌癥的不良結(jié)果有關(guān)。然而,在MM 中的臨床意義很少被探討。本研究探討了NLR、PLR 與RCD 方案初始治療的MM 患者預(yù)后相關(guān)性。
炎癥是癌癥的標(biāo)志之一,腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成和基因組不穩(wěn)定性在增強(qiáng)腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。宿主對(duì)惡性腫瘤的反應(yīng)包括腫瘤微環(huán)境的變化以及全身性改變,全身性炎癥與外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的改變有關(guān),可通過(guò)NLR 反映。最近,新出現(xiàn)的證據(jù)強(qiáng)烈支持血小板也是炎癥反應(yīng)的一部分,并且血小板增多癥在實(shí)體瘤患者中很常見(jiàn),PLR 已被引入作為另一個(gè)可測(cè)量的參數(shù)來(lái)確定炎癥。這些新興的生物標(biāo)志物已經(jīng)揭示了對(duì)多種實(shí)體瘤預(yù)后有影響,但對(duì)于MM相關(guān)炎癥的臨床意義在很大程度上是未知的。本研究結(jié)果中,≥VGPR 組的NLR、PLR 低于<VGPR 組(P<0.05),ROC 曲線分析,NLR 的曲線下面積為0.802,截?cái)嘀禐?.55 時(shí),靈敏度為70.5%,特異度為82.7%;PLR 的曲線下面積為0.794,截?cái)嘀禐?43.88 時(shí),靈敏度為66.7%,特異度為84.6%;聯(lián)合檢測(cè)的AUC、靈敏度、特異度最高。提示NLR、PLR 對(duì)MM 患者均具有良好的療效預(yù)測(cè)價(jià)值,兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值更高。PLR 被引入作為確定炎癥的潛在標(biāo)志物,并且較高PLR 與多種類型癌癥的不良預(yù)后相關(guān)。通過(guò)對(duì)血漿升高的可溶性P-選擇素進(jìn)行測(cè)量,可反映出MM 患者血小板活化增加,并且對(duì)治療誘導(dǎo)的血栓形成高度敏感。重要的是,活化的血小板會(huì)分泌許多MM 細(xì)胞生長(zhǎng)所需的細(xì)胞因子,包括白細(xì)胞介素-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α 和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1,表明血小板可能會(huì)影響MM 的微環(huán)境,然而隨著骨髓中惡性細(xì)胞的擴(kuò)張,MM 患者常出現(xiàn)血小板減少癥。因此,PLR 不僅是炎癥標(biāo)志物,也是MM 腫瘤負(fù)荷和侵襲性的標(biāo)志物。此外,本研究結(jié)果顯示低NLR、PLR 患者的3年P(guān)FS 優(yōu)于高NLR、PLR 患者,Cox 回歸模型分析,NLR<2.55、PLR<143.88 均是MM 患者治療后3年內(nèi)PFS 的保護(hù)因素(P<0.05),提示NLR、PLR 有獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值,可成為MM 預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)分層的有價(jià)值的生物標(biāo)志物。
綜上所述,MM 患者的NLR、PLR 與療效相關(guān),較高的NLR、PLR 預(yù)示著MM 患者較短的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。NLR、PLR 可更好地評(píng)估初診MM 患者的預(yù)后,對(duì)患者的臨床治療及療效具有重要的指導(dǎo)意義。