罕見靶點(diǎn)檢測指導(dǎo)肺癌臨床治療決策

文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

近年來，隨著靶向RET、MET、BRAF、EGFR20ins 等罕見突變靶點(diǎn)的藥物陸續(xù)研發(fā)成功并獲批上市，在初診初治的肺癌患者中進(jìn)行此類罕見靶點(diǎn)檢測并指導(dǎo)臨床實(shí)踐的必要性越來越強(qiáng)。

為推動臨床和病理的溝通交流，提升國內(nèi)罕見靶點(diǎn)的診療水平，促進(jìn)罕見靶點(diǎn)精準(zhǔn)診療能力建設(shè)，日前，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專委會聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會，在北京共同主辦了“肺癌罕見靶點(diǎn)診療聯(lián)盟學(xué)術(shù)會議”，大會主席、北京協(xié)和醫(yī)院梁智勇教授，同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院周彩存教授攜手眾多臨床和病理領(lǐng)域?qū)＜?，共話肺癌罕見靶點(diǎn)精準(zhǔn)診療新進(jìn)展及規(guī)范化檢測流程，并共同線上啟動“肺癌罕見靶點(diǎn)診療聯(lián)盟暨2022年全國分子病理檢測培訓(xùn)班”。

MET 異常可引起腫瘤發(fā)生發(fā)展

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胡興勝教授在題為 《MET 靶點(diǎn)在非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)診療中的應(yīng)用》的報(bào)告中說，MET 異常的形式包括：MET 14 外顯子跳躍突變、MET 基因擴(kuò)增、MET 激酶域突變和MET融合，MET 蛋白過表達(dá)。MET 異?？蓪?dǎo)致MET 通路異常激活，從而引起腫瘤的發(fā)生發(fā)展。MET 歷經(jīng)38年探索，自2020年起美國、日本等相繼批準(zhǔn)了多款新藥用于治療MET 14 外顯子跳躍突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

胡興勝教授主持學(xué)術(shù)報(bào)告會

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET） 編碼合成的蛋白c-MET，是一種可以與肝細(xì)胞生長因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶。c-MET 通路正常表達(dá)時可促進(jìn)組織的分化與修復(fù)，當(dāng)表達(dá)或調(diào)節(jié)異常時則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET 通路異常激活存在于諸多實(shí)體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌及軟組織肉瘤等。MET 通路的異常激活可以通過非HGF 依賴性機(jī)制發(fā)生，主要包括MET 14 外顯子跳躍突變、MET 擴(kuò)增、重排 和MET 蛋白過表達(dá)等。目前認(rèn)為，MET 高水平擴(kuò)增和14 外顯子跳躍突變是2 種可治療的變異，在非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)生率約為5%。臨床上MET 抑制劑分為小分子激酶抑制劑和單克隆抗體兩大類，目前國際大型藥企在中國進(jìn)行的圍繞抗MET 單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)抑制劑的國際多中心臨床研究共有20 余項(xiàng)，其中7 項(xiàng)進(jìn)入Ⅲ期研究。

胡興勝教授介紹了MET 異常在非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生情況。他說，MET 作為原發(fā)驅(qū)動基因，MET異常的形式包括：MET 14 外顯子跳躍突變占總體患者的1%～3%，選擇性MET TKI 已成為標(biāo)準(zhǔn)治療；MET 基因融合占總體患者0.5%，由于患者人群小，MET 抑制劑作用尚不明確，研究數(shù)據(jù)有限；MET 擴(kuò)增占初治患者的1%～5%，多個MET 抑制劑研究在探索中；MET 蛋白過表達(dá)占總體患者25%～75%，也有多個MET 抑制劑研究在探索中。MET 作為繼發(fā)或共同驅(qū)動基因：MET 擴(kuò)增 繼發(fā)，1/2 代RGFR-TKI 耐藥者占5%～22%，3 代RGFR-TKI 耐藥者占15%～30%，RGFR-TKI 聯(lián)合MET-TKI正在成為研發(fā)熱點(diǎn)。MET 擴(kuò)增共驅(qū)動，占EGFR 陽性初治患者的2%～10%，MET 抑制劑作用不明顯，數(shù)據(jù)有限。

胡興勝教授認(rèn)為，MET14 號外顯子跳躍突變是獨(dú)立的致癌驅(qū)動因素，患者預(yù)后差；國內(nèi)現(xiàn)有治療策略對MET14 號外顯子跳躍突變療效欠佳。單靶點(diǎn)MET-TKI 治療MET14 號外顯子跳躍突變非小細(xì)胞肺癌具有臨床療效，賽沃替尼是首個在中國獲批的MET-TKI，賽沃替尼相關(guān)研究納入了100%的中國人群，其治療MET 外顯子14 跳躍突變非小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果顯示，93.4%的患者臨床獲益，中位PFS 達(dá)到6.8 個月，中位OS 達(dá)到12.5 個月，且 安全性良好，無間質(zhì)性肺炎發(fā)生。更多相關(guān)研究正在探索中。

胡興勝教授總結(jié)道，MET 異常可導(dǎo)致MET 通路的異常激活，從而引起腫瘤的發(fā)生發(fā)展。對于MET14 號外顯子跳躍突變的患者，選擇性MET-TKI 已成為標(biāo)準(zhǔn)治療。MET 擴(kuò)增既可以作為原發(fā)驅(qū)動基因，也可作為繼發(fā)/共同驅(qū)動基因，其中MET 擴(kuò)增和RGFRTKI 耐藥的重要機(jī)制之一，如何克服耐藥已成為當(dāng)前學(xué)術(shù)熱點(diǎn)。MET抑制劑聯(lián)合治療方案，以及METTKI 與RGFR-TKI 聯(lián)合治療方案顯示出良好的抗腫瘤活性，更多聯(lián)合治療方案正在探索中。原發(fā)性MET 擴(kuò)增、MET 擴(kuò)增及EGFR 共驅(qū)動，以及MET 融合目前臨床治療經(jīng)驗(yàn)有限，多項(xiàng)探索正在啟動。

EGFR 突變在肺癌中較常見

河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任、呼吸內(nèi)科一病區(qū)主任趙艷秋教授在題為 《EGFR ex20ins 非小細(xì)胞肺癌診療現(xiàn)狀及展望》的報(bào)告中介紹說，EGFR 突變在非小細(xì)胞肺癌中較為常見，中國患者EGFR 突變率高，有研究在1770 位中國非小細(xì)胞肺癌患者的大規(guī)?；驒z測結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，約50.3%的非小細(xì)胞肺癌患者存在EGFR 突變。非小細(xì)胞肺癌的兩種組織學(xué)亞型均可發(fā)現(xiàn)致癌基因突變，EGFR 突變約見于15%的肺腺癌。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，為酪氨酸蛋白激酶ErbB 受體家族的成員，該家族還包括HER2/neu、HER3 和HER4。EGFR 受體的激活發(fā)生在特異性表皮生長因子（EGF）配體，如與EGF 或轉(zhuǎn)化生長因子α（TGFα）結(jié)合后，這些配體會引起結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致兩種受體二聚化。在這一過程中，激酶結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化，通過下游信號傳導(dǎo)通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖的增強(qiáng)和凋亡障礙。

EGFR 家族成員通過特定的驅(qū)動突變或基因擴(kuò)增參與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，特別是非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌和卵巢腫瘤。大多數(shù)突變的EGFR 可發(fā)生自體二聚體化，而不依賴于配體的結(jié)合，從而結(jié)構(gòu)性激活了激酶的活性。EGFR突變發(fā)生于激酶結(jié)構(gòu)域，即EGFR外顯子18 到外顯子21，以東亞裔非小細(xì)胞肺癌患者為常見；其中EGFR L858R 點(diǎn)突變和19 外顯子缺失突變是最為常見的突變類型，約占EGFR 突變的90%。此外，EGFR 基因擴(kuò)增也很常見，研究表明，高達(dá)50%的結(jié)直腸和非小細(xì)胞肺癌存在EGFR 基因拷貝數(shù)顯著增加。因此，這些突變可引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游抗凋亡Ras 信號傳導(dǎo)級聯(lián)的異常激活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞增殖不受控制和細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙。目前抗EGFR 藥物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗EGFR 的單克隆抗體（mAb）。

趙艷秋教授介紹，20 號外顯子插入（ex20ins）是EGFR 的第三大突變，目前國內(nèi)尚無有效治療手段。常見EGFR 突變包括19 號外顯子缺失和21 號外顯子突變，EGFR ex20ins 突變約占EGFR 突變的4%～10%，多數(shù)EGFR ex20ins 突變發(fā)生在C-螺旋后的內(nèi)環(huán)。EGFR ex20ins 突變患者較EGFR經(jīng)典突變非小細(xì)胞肺癌患者PFS差，與常見EGFR 突變相比，EGFR ex20ins 突變患者死亡風(fēng)險增加75%；與常見EGFR 突變相比，EGFR ex20ins 突變患者中位OS顯著縮短，5年OS 率顯著降低；與常見EGFR 突變相比，EGFR ex20ins突變患者疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險增加93%。同時，EGFR ex20ins 突變較EGFR 經(jīng)典突變非小細(xì)胞肺癌患者OS 差，與常見EGFR 突變相比，EGFR ex20ins 突變患者經(jīng)EGFR-TKI 治療后進(jìn)展或死亡風(fēng)險增加169%，與常見EGFR 突變相比，EGFR ex20ins 突變患者經(jīng)EGFR-TKI 治療后，中位PFS 顯著縮短，1年P(guān)FS 率更低。

真實(shí)世界的數(shù)據(jù)匯總分析證實(shí)，攜帶EGFR ex20ins 突變患者的患者，無論接受何種治療，結(jié)局均不佳。臨床上化療給EGFR ex20ins 非小細(xì)胞肺癌帶來獲益較少，一線PFS 約為3～6.4 個月，二線PFS 約為4 個月。傳統(tǒng)EGFRTKI 一線治療患者進(jìn)展快、預(yù)后極差。傳統(tǒng)EGFR-TKI 二線及以上治療療效欠佳，一項(xiàng)來自中國的研究分析了中國26 個不同地區(qū)的99 家醫(yī)院，接受治療的165 例晚期EGFR ex20ins 非小細(xì)胞肺癌使用不同治療藥物的結(jié)局，二線治療結(jié)果顯示，傳統(tǒng)1～3 代EGFR-TKI療效不如化療。

免疫治療一線、二線療效均有限，PFS 不足5 個月，未能改善患者生存結(jié)局。一項(xiàng)回顧性研究探索了EGFR ex20ins 非小細(xì)胞肺癌患者接受不同治療方案的結(jié)局，研究數(shù)據(jù)來自美國280 個中心，評估了患者使用化療、傳統(tǒng)EGFR-TKI以及OI 治療的療效。結(jié)果顯示，在一線治療中免疫單藥帶來的中位PFS 為3.1 個月，免疫聯(lián)合化療帶來的中位PFS 為4.5 個月，對于既往使用過含鉑化療的患者，二線及以上免疫單藥治療帶來的中位PFS 僅為2.1 個月。真實(shí)世界中，無論化療、EGFR-TKI 還是OI 治療EGFR ex20ins 非小細(xì)胞肺癌，均療效有限。

趙艷秋教授表示，EGFR ex20ins 靶點(diǎn)已發(fā)現(xiàn)18年，但由于EGFR ex20ins 與WT EGFR 相似，造成藥物研發(fā)存在諸多困難。EGFR ex20ins 突變診斷不足，常見PCR 只能檢測到50%的EGFR ex20ins 的患者，而NGS 檢出率更高，并可識別出多種獨(dú)特的ex20ins。近年來，隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，EGFR ex20ins 非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域終于有了突破，治療困境逐漸被打破，NCCN 指南也推薦了2 款藥物用于化療進(jìn)展后EGFR ex20ins 非小細(xì)胞肺癌的治療。

趙艷秋教授認(rèn)為，針對EGFR ex20ins 未來的研發(fā)和探索方向是：一、開發(fā)更理想的聯(lián)合治療方案，目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)有望證實(shí)特異性靶向治療與一線化療對比的效果，未來化療或抗血管生成藥物與莫博賽替尼等靶向藥物的聯(lián)合治療策略，對EGFR ex20ins 非小細(xì)胞肺癌的療效值得探索。二、EGFR ex20ins 突變體存在異質(zhì)性，因此需要探索不同EGFR ex20ins 突變體患者的疾病特征及其對治療反應(yīng)的影響。三、不同EGFR ex20ins 突變體的下游信號通路特征是否具有相似性，這些下游信號通路是否存在潛在的共同治療靶點(diǎn)有待進(jìn)一步闡明。四、近1/3 的EGFR ex20ins 非小細(xì)胞肺癌患者在基線時有腦轉(zhuǎn)移，因此藥物的顱內(nèi)療效值得關(guān)注，未來需要開發(fā)能夠更好地控制腦轉(zhuǎn)移的有效治療藥物。五、靶向藥物的長期臨床持久反應(yīng)至關(guān)重要，因此需要更好地了解EGFR ex20ins 原發(fā)性和獲得性耐藥機(jī)制，并了解目前正在開發(fā)的新療法的常見耐藥機(jī)制。

趙艷秋教授最后說，我國肺癌發(fā)病率、死亡率居惡性腫瘤第一位，EGFR 突變在非小細(xì)胞肺癌中較為常見，亞洲患者突變率高達(dá)50%，其中EGFR ex20ins 是EGFR突變中的第三大突變亞型。EGFR ex20ins 突變異質(zhì)性高，預(yù)后差，目前常用的化療、EGFR-TKI 和免疫治療對其療效有限，且藥物研發(fā)歷程異常艱辛，臨床亟需有效藥物。目前，NCCN 推薦了2 款針對EGFR ex20ins 非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物，靶向治療聯(lián)合其他治療方法需要進(jìn)行進(jìn)一步探索。

BRAF 突變是肺癌不良預(yù)后因子

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科王志杰教授在題為《BRAF 陽性NSCLS 治療進(jìn)展》 的報(bào)告中首先介紹了BRAF V600 突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLS）的疾病特征及檢測方法。

BRAF 基因是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶RAF 家族的成員之一，已在多種腫瘤類型中被發(fā)現(xiàn)。BRAF 是有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的重要一部分，對調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增值和存活至關(guān)重要。BRAF 能夠激活MAPK 信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增長、生存和增值。目前，研究最多的激活BRAF 的突變發(fā)生在V600 位置（V600E 和V600K），導(dǎo)致BRAF的組成性激活以及MEK 和ERK的下游激活。因腫瘤類型而異，BRAF 突變比例在黑色素瘤患者中約占50%，漸變性甲狀腺癌（ATC）中約占25%，非小細(xì)胞肺癌中約占2%～8%。研究發(fā)現(xiàn)，BRAF突變多發(fā)生在肺腺癌，東西方人群發(fā)生率相似。有研究顯示，92%的BRAF 突變患者為肺腺癌，不同國家人種非小細(xì)胞肺癌中BRAF 突變頻率沒有顯著差異，如法國人群非小細(xì)胞肺癌BRAF 突變頻率為2%，美國人群肺腺癌BRAF 突變頻率為2%，中國人群肺腺癌BRAF突變頻率為1.3%。

王志杰教授介紹，BRAF 突變是肺癌療效較差的預(yù)后因素，化療為主的治療療效不佳，以化療為主的晚期肺癌，BRAF 突變肺癌患者的中位PFS 和中位OS 均差于EGFR/ALK 陽性人群，因此，所有晚期肺癌患者都應(yīng)進(jìn)行BRAF 檢測，不必嚴(yán)格參考其臨床特征。目前常用的基因突變檢測方法有免疫組織化學(xué)法（IHC）、PCR 檢測、一代測序和高通量測序（NGS）。在NCCN 指南分子檢測部分，目前推薦的BRAF 檢測方法有NGS、RTPCR 等，IHC 方法在臨床實(shí)踐中使用較少，仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

雙靶治療是優(yōu)選方案

王志杰教授介紹了BRAF V600 突變非小細(xì)胞肺癌一線藥物選擇策略。達(dá)拉非尼（Dabrafenib）為BRAF 抑制劑，可強(qiáng)效阻斷抑制BRAF V600 突變，阻斷異常增殖信號向下游MEK 傳導(dǎo)；曲美替尼（Trametinib）為MEK 抑制劑，可強(qiáng)效抑制MEK 激酶，進(jìn)一步加強(qiáng)增殖信號被阻斷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼可全面抑制MAPK 的上游下游通路。

BRF113928 是一項(xiàng)多隊(duì)列、多中心、非隨機(jī)、開放性Ⅱ期試驗(yàn)，2014年4月至2015年12月共入組了8 個國家19 個中心的36 例患者，該研究旨在評估達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療既往未經(jīng)治療的BRAF V600E 突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的活性和安全性。研究結(jié)果顯示，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療客觀緩解率（ORR）達(dá)到64%（中位隨訪時間15.9 個月），中位DOR 達(dá)到10.4 個月；達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療中位PFS 達(dá)到14.6 個月，中位OS 達(dá)到24.6 個月，超過半數(shù)以上患者獲得2年以上生存獲益。雙靶治療5年生存率證明長生存獲益，5年OS率高達(dá)22%。

達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼使用安全性可控，三級不良反應(yīng)發(fā)生率低。因此，與BRAF 抑制劑單藥靶向治療、化療、免疫治療相比，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼是BRAF V600突變非小細(xì)胞肺癌一線治療的最佳選擇。

王志杰教授介紹說，雙靶治療與單靶治療相比，雙靶治療療效更優(yōu)，而BRAF 單藥療效有限。在短期療效方面，雙靶治療ORR 可達(dá)63.2%，而單靶治療的緩解率為33%～45%；在長期療效方面，雙靶治療的中位PFS 可達(dá)9.7 個月，而單靶治療僅為5～6 個月。歐洲IMMUNOTARGET 研究探索了驅(qū)動基因陽性的非小細(xì)胞肺癌免疫治療療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管相較于其他突變位點(diǎn)如EGFR、ALK 等，BRAF 突變的患者PD-L1 表達(dá)較高，但免疫治療的療效并無明顯提高。此外，有研究顯示，先靶向治療后免疫治療策略，或可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險和貫續(xù)治療安全風(fēng)險。美國FDA 于2017年6月，EMA 于2017年4月分別批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼可用于治療BRAF V600E 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌，NCCN、ESMO、泛亞洲ESMO 等國際指南，均將達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼（D+T）雙靶治療作為最高級別的推薦治療策略。

王志杰教授介紹說，BRAF 靶向治療有兩大耐藥機(jī)制，一是依賴MEK 的耐藥機(jī)制，包括MEK1 突變、BRAF 突變、BRAF 擴(kuò)增、BRAF截?cái)唷RAS 突變、COT 過表達(dá)等。二是不依賴MEK 的耐藥機(jī)制，如RTK 過表達(dá)，RTK 配體過表達(dá)等。NCCN、ESMO、CSCO 等國際指南對一線雙靶治療進(jìn)展后的治療方案進(jìn)行了推薦。王志杰教授認(rèn)為，克服BRAF 靶向治療耐藥未來的探索方向是，一、研發(fā)新型BRAF抑制劑，以及通過新的聯(lián)合方式克服耐藥，如BRAF 抑制劑聯(lián)合ERK1/2 抑制劑，BRAF 抑制劑聯(lián)合mTOR 抑制劑，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合ERK1/2 抑制劑等。二、BRAF突變免疫聯(lián)合靶向治療。三、BRAF突變是EGFR-TKI 耐藥機(jī)制之一，EGFR-TKI 聯(lián)合雙靶治療可能是克服獲得性BRAF 突變的有效治療方法之一。

王志杰教授最后總結(jié)道，BRAF 突變是早期和晚期非小細(xì)胞肺癌的不良預(yù)后因子，靶向治療為BRAF 突變非小細(xì)胞肺癌患者帶來了更長的生存獲益，應(yīng)盡早檢測；國際指南推薦達(dá)拉非尼+曲美替尼作為一線優(yōu)選治療方案，2020 版CSCO 指南也對雙靶方案進(jìn)行了推薦。一線使用達(dá)拉非尼+曲美替尼治療BRAF V600E 突變非小細(xì)胞肺癌患者的中位PFS 可達(dá)14.6 個月，中位OS 為24.6 個月，5年OS 率為22%，中國注冊臨床研究數(shù)據(jù)療效優(yōu)于西方人群。雙靶是治療晚期BRAF V600E 非小細(xì)胞肺癌的優(yōu)選方案。

耐藥后根據(jù)患者轉(zhuǎn)移灶狀態(tài)推薦的治療策略分別是：寡轉(zhuǎn)移患者，選擇繼續(xù)靶向治療并聯(lián)合局部治療或使用化療；多發(fā)轉(zhuǎn)移，使用化療治療，首選方案為含鉑雙藥化療，其次可選方案為免疫治療。

分子檢測指導(dǎo)臨床實(shí)踐

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院林冬梅教授做了題為《中國非小細(xì)胞肺癌分子病理檢測臨床實(shí)踐指南解讀》的報(bào)告。

林冬梅教授說，指南基于實(shí)踐，結(jié)合國情，以獲批藥物和診斷試劑為導(dǎo)向，重在分子檢測指導(dǎo)臨床實(shí)踐，明確了非小細(xì)胞肺癌常見靶分子基因變異檢測必檢基因多個，包括EGFR、ALK、ROS1、MET等。EGFR 基因變異類型包括：基因突變（點(diǎn)突變、插入或缺失突變），主要發(fā)生在編碼酪氨酸激酶的第18～21 號外顯子；獲得性耐藥突變，包括第一、二代EGFR 靶向藥的耐藥突變T790M 和第三代TKI 的耐藥突變C797S 等；EGFR基因擴(kuò)增。指南推薦EGFR 基因突變常用檢測方法有Sanger、Q-PCR或二代測序NGS。

ALK 基因變異類型包括基因重排/融合，目前至少發(fā)現(xiàn)了20 多種EML4-ALK 融合變異亞型以及更多少見或罕見的ALK 融合伴侶。獲得性耐藥突變（點(diǎn)突變?yōu)橹鳎珹LK 激酶區(qū)的獲得性突變是ALK 抑制劑治療耐藥的主要機(jī)制之一，對指導(dǎo)耐藥患者的后續(xù)臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義。指南推薦，ALK 基因突變常用的檢測方法有FISH、Q-PCR、HIC、NGS。

ROS1 基因變異類型為ROS1基因重排，已發(fā)現(xiàn)十余種ROS1 基因融合形式，包括CD74、TPM3等，斷裂位點(diǎn)主要位于ROS1 基因的第32-36 號外顯子。指南推薦，ROS1 基因突變常用的檢測方法有HIC、Q-PCR、FISH、NGS。

MET 基因變異類型：該通路有多種異常的類型，主要是MET14號外顯子跳躍突變和MET 擴(kuò)增。國內(nèi)已有MET 抑制劑獲批用于MET14 號外顯子跳躍突變；MET擴(kuò)增包括原發(fā)擴(kuò)增和繼發(fā)擴(kuò)增，其中繼發(fā)擴(kuò)增較多見于驅(qū)動基因陽性患者經(jīng)TKI 治療進(jìn)展后，是EGFR-TKI 治療耐藥的重要機(jī)制之一。指南推薦，MET14 號外顯子跳躍突變的檢測方法包括NGS、Q-PCR 和FISH。此外，HER2 基因突變或擴(kuò)增、BRAF 突變、KRAS 突變、RET 基因重排等都是非小細(xì)胞肺癌的重要驅(qū)動基因變異，檢測方法可參照基因點(diǎn)突變、基因重排類型的檢測方法和檢測策略，但尚需更多的臨床實(shí)踐積累。通過IHC檢測腫瘤細(xì)胞和/或免疫細(xì)胞PDL1 的表達(dá)水平是目前判斷非小細(xì)胞肺癌患者能否從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中得到更多獲益的主要評估手段。

林冬梅教授表示，非小細(xì)胞肺癌分子病理檢測的策略應(yīng)兼顧時效性和靶向基因數(shù)量，在評估患者可供檢測的樣本質(zhì)量和能適用的檢測方法后，綜合考慮患者就診時間和疾病進(jìn)展情況，對初測和復(fù)測的患者選擇適宜的檢測策略，為臨床治療決策提供最大程度的幫助。同時，應(yīng)建立包括臨床醫(yī)師、病理醫(yī)師、分子檢測及生物信息學(xué)分析在內(nèi)的分子腫瘤團(tuán)隊(duì)（MTB）及相關(guān)運(yùn)行機(jī)制，加強(qiáng)臨床病理溝通。（封面圖為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科王志杰教授）