GBV-C 病毒感染與非霍奇金淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤關(guān)系的meta 分析

謝文蕊 符正奇 鄧程偉 張志東

1.海南省儋州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南儋州 571700；2.海南省儋州市人民醫(yī)院胸腹部腫瘤外科，海南儋州 571700

人類Pegivirus 病毒又被稱為GB 病毒C 型（GB virus type C，GBV-C）[1-4]，能感染血液?jiǎn)魏思?xì)胞[5-6]。淋巴腫瘤包括非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）[7]。GBV-C 是否與淋巴瘤存在相關(guān)性尚無(wú)定論[8-11]。因此，本研究擬對(duì)GBV-C 與NHL 和HL 的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①與GBV-C 和NHL/HL 有關(guān)，或與NHL 亞型有關(guān)；②隊(duì)列、病例對(duì)照或有效對(duì)照研究；③用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）或聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)GBV-C。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述或病例報(bào)告；②無(wú)有效對(duì)照；③樣本重疊。

1.2 檢索策略

1.2.1 檢索范圍 PubMed、Web of Science、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及手動(dòng)篩選。

1.2.2 檢索時(shí)間 1990 年1 月至2021 年7 月。

1.2.3 檢索詞 GB virus C；GBV-C、HGV；lymphoma；non-Hodgkin lymphoma；NHL、B cell NHL；Hodgkin lymphoma；HL；GBV-C 病毒；HPgV 病毒；庚型肝炎病毒；霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；B 細(xì)胞淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤。

1.3 文獻(xiàn)篩選

2 名研究者利用Endnote X9 獨(dú)立檢索、評(píng)估文獻(xiàn)。

1.4 質(zhì)量評(píng)估

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表[12]對(duì)研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 14.0 軟件分析。相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為效應(yīng)指標(biāo)。若異質(zhì)性分析P ≥0.5，I2＜50%，研究采用固定效應(yīng)模型；P ＜0.05，I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型[13]。亞組分析和meta 回歸探討研究異質(zhì)性。逐一刪除納入文章探討敏感性。Begg’s 檢驗(yàn)、Egger’s 檢驗(yàn)及漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

研究共納入10篇文獻(xiàn)[7，9，12-19]，meta分析流程見(jiàn)圖1。

圖1 meta 分析流程圖

2.2 文獻(xiàn)特征

納入文獻(xiàn)均為回顧性研究，共涉及10 102 例研究對(duì)象，文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 meta 分析

2.3.1 GBV-C 與NHL 的關(guān)系 由于納入研究存在較大異質(zhì)性（I2=76%，P ＜0.000 01），本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示GBV-C 感染增加NHL 的患病風(fēng)險(xiǎn)（RR=2.36，95%CI：1.52～3.66，P=0.0001）。見(jiàn)圖2。敏感性分析發(fā)現(xiàn)單一文獻(xiàn)未明顯改變GBV-C 與NHL 的關(guān)系。

圖2 GBV-C 與NHL 關(guān)系森林圖

2.3.2 亞組分析 亞組分析發(fā)現(xiàn)：北美，P ＜0.001）、歐洲GBV-C 與NHL 有關(guān)（P ＜0.05）。匹配GBV-C 與NHL 有關(guān)（P ＜0.05）；不匹配GBV-C 與NHL 無(wú)關(guān)（P ＞0.05）。GBV-C 血清陽(yáng)性及病毒血癥與NHL 無(wú)關(guān)（P ＞0.05）。B 細(xì)胞NHL 的GBV-C 與NHL 有關(guān)（P ＜0.05）；T 細(xì)胞NHL 的GBV-C 與NHL 無(wú)關(guān)（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 GBV-C 與NHL 關(guān)系亞組分析

2.3.3 GBV-C 與B 細(xì)胞NHL 亞型的關(guān)系 5 篇[9，12-13，15，17]文獻(xiàn)報(bào)道了GBV-C 與B 細(xì)胞NHL 亞型的關(guān)系，meta分析結(jié)果提示GBV-C 感染與濾泡性B 細(xì)胞NHL、彌漫性B細(xì)胞NHL 有關(guān)（P ＜0.05）。GBV-C 感染與邊緣區(qū)B 細(xì)胞NHL、慢性淋巴細(xì)胞白血病無(wú)關(guān)（P ＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 GBV-C 與B 細(xì)胞NHL 亞型的關(guān)系

2.3.4 GBV-C 與HL 的關(guān)系 3 篇文獻(xiàn)[7，9，14]報(bào)道GBV-C和HL 的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)GBV-C 感染與HL 無(wú)關(guān)（RR=1.43，95%CI：0.88～2.33，P=0.15）。見(jiàn)圖3。

圖3 GBV-C 與HL 關(guān)系森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

納入研究分布對(duì)稱，Begg’s 檢驗(yàn)（P=0.87）和Egger’s 檢驗(yàn)（P=0.91）提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖4。

圖4 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

為進(jìn)一步了解GBV-C 感染與淋巴腫瘤之間的關(guān)系，本研究對(duì)10 項(xiàng)已發(fā)表的合格研究進(jìn)行了meta 分析。結(jié)果表明，GBV-C 感染使NHL 的發(fā)生率增加了2.36 倍，提示GBV-C 持續(xù)感染與NHL 有密切的相關(guān)性。此外，GBV-C 感染與濾泡性B 細(xì)胞NHL、彌漫性B 細(xì)胞NHL 有關(guān)。

目前，GBV-C 感染與淋巴腫瘤的相互作用機(jī)制仍未被闡明。研究發(fā)現(xiàn)，GBV-C 感染者的IL-2R、MIPI1α 和MIG 水平顯著升高，提示GBV-C 能降低腫瘤免疫反應(yīng)，增加NHL 風(fēng)險(xiǎn)[11，21-22]。據(jù)報(bào)道，GBV-C 感染與患者血漿中細(xì)胞因子和趨化因子的下調(diào)有關(guān)，這類變化有助于降低特異性和非特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，增加罹患NHL 風(fēng)險(xiǎn)[23]。但是，細(xì)胞因子和趨化因子水平的降低如何誘導(dǎo)特定類型的NHL 仍有待確定。

GBV-C 曾經(jīng)被廣泛認(rèn)為不存在致病性。相反，有研究報(bào)道GBV-C 感染可延緩HIV-1 感染繼續(xù)發(fā)展為艾滋病，同時(shí)還能降低埃博拉病毒引起的死亡率[24]。但是，本研究結(jié)果提示GBV-C 病毒可能存在致病性。不僅如此，GBV-C 還可能與其他疾病相關(guān)[25-29]。比如，不明病因腦炎患者腦組織檢出GBV-C 提示其神經(jīng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)[30-32]。

雖然本研究納入文獻(xiàn)全為回顧性研究，結(jié)果仍需進(jìn)一步論證。但是我們的結(jié)果進(jìn)一步提示關(guān)于GBV-C對(duì)人體的危害應(yīng)該得到進(jìn)一步研究。