萬古霉素與利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺部感染的成本-效果分析*

李 曼，謝 寧，沈 毅，唐扣明

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院藥劑科，上海 201700）

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是臨床常見的耐藥菌，其造成的感染已成為世界三大難治感染性疾病之一［1-2］。治療MRSA 感染的一線藥物有糖肽類及唑烷酮類，代表藥物分別為萬古霉素及利奈唑胺。萬古霉素臨床應(yīng)用的不足包括因口服吸收不良而僅能靜脈給藥，因治療窗窄而需依賴血藥濃度監(jiān)測，且使用期間需關(guān)注腎毒性及耳毒性等藥品不良反應(yīng)（ADR）。利奈唑胺具有不易與其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，腎毒性低，且口服與靜脈給藥效果相當(dāng)?shù)葍?yōu)勢?！吨袊扇松鐓^(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［3］及《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的治療（英國更新版）》［4］均推薦治療MRSA 引起的肺部感染時優(yōu)先選擇此兩藥。在此，分析了我院在上述兩藥治療MRSA肺部感染時的療效及成本-效果，以為該病治療方案的選擇提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病原學(xué)檢查確診為 MRSA 感染［5］，包括至少2 次痰培養(yǎng)MRSA 陽性，或肺泡灌洗液培養(yǎng)MRSA 陽性；年齡≥18 歲；使用萬古霉素或利奈唑胺注射劑抗感染治療3 d 以上；可由醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）提取用藥信息。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能損害；妊娠期或哺乳期；合并免疫系統(tǒng)疾病、肺部腫瘤或肺結(jié)核等疾??；對上述兩藥過敏；因各種原因中斷或拒絕治療，如需停藥、改用其他藥物或自動出院等。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015年3月至2020年3月收治的MRSA 肺部感染患者207 例，按用藥的不同分為萬古霉素組（106例）和利奈唑胺組（101例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 信息收集與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

收集病例信息，包括病歷號、年齡、性別、體質(zhì)量等基本信息，劑量、療程等用藥方案信息，用藥前后感染指標(biāo)及生化指標(biāo)水平變化情況，以及藥品費用信息。本研究中采用的藥品價格為2018年藥品的實際價格。其中注射用鹽酸萬古霉素［浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20033366，規(guī)格為每支0.5 g（50萬單位）］為81.95元/支，利奈唑胺葡萄糖注射液（Fresenius Kabi Norge AS，國藥準(zhǔn)字HJ20160301，規(guī)格為每袋300 mL∶利奈唑胺0.6 g與葡萄糖15.0 g）為356.98元/袋。

療效判定：1）臨床療效［6-7］，治愈，癥狀、體征均消失或恢復(fù)至感染前狀態(tài)，微生物學(xué)指標(biāo)恢復(fù)，影像學(xué)顯示炎癥吸收或部分吸收，無須繼續(xù)用藥；顯效，上述4項指標(biāo)有1項未恢復(fù)正常；進(jìn)步，病情好轉(zhuǎn)但不明顯；無效，用藥72 h 后無好轉(zhuǎn)或持續(xù)加重；有效= 治愈+ 顯效+進(jìn)步。2）微生物學(xué)療效，清除，治療后未檢測到病原菌；假定清除，治療后病情好轉(zhuǎn)，但無法獲取可培養(yǎng)的標(biāo)本；替換，檢測不到原致病菌，但出現(xiàn)新致病菌；未清除，治療結(jié)束時仍能檢測到MRSA；有效=清除+假定清除+替換。

1.3 成本確立

本研究中從患者支付角度，成本僅考慮主要直接成本和間接成本。直接成本包括藥品費用（C藥）、住院費用（C?。?、給藥費用（C給藥）及檢查檢驗費用（C檢）。C住=［床位費（C床）+護(hù)理費（C護(hù)）］×療程；C給藥=［加藥費（C加藥）+ 靜脈滴注費（C靜滴）］× 頻次 × 療程；C檢包括感染指標(biāo)［C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）及白細(xì)胞計數(shù)（WBC）］化驗費及痰培養(yǎng)+ 藥物敏感性試驗和胸部CT 等檢查的費用。費用信息均取自HIS。間接成本為誤工費，按2017年《上海市關(guān)于調(diào)整最低工資標(biāo)準(zhǔn)的通知》，以最低月工資為2 300 元計算，誤工費=最低日平均工資×療程。

1.4 藥物利用指數(shù)（DUI）獲得

參照藥品說明書及世界衛(wèi)生組織（WHO）對抗菌藥物的限定日劑量（DDD）的規(guī)定，計算兩藥的DUI。DUI=抗菌藥物消耗量/（DDD×用藥總天數(shù)）。DUI 多用于用藥合理性的評判，其越接近1提示用藥可能越合理［8］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。萬古霉素組發(fā)生ADR 4例，含腹瀉3 例及腎功能不全1 例；利奈唑胺組發(fā)生ADR 3 例，含腹瀉1 例及嘔吐2 例。兩組患者的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（3.77%比2.97%，χ2= 0.000，P= 1.000）。利奈唑胺組的DUI 為1.00 ± 0.02，顯著優(yōu)于萬古霉素組的0.62 ± 0.21（t= -17.873，P=0.000）。

表2 兩組患者CRP，PCT，WBC水平比較（）Tab.2 Comparison of CRP，PCT and WBC levels between the two groups before and after medication（）

表2 兩組患者CRP，PCT，WBC水平比較（）Tab.2 Comparison of CRP，PCT and WBC levels between the two groups before and after medication（）

組別PCT（ng/L）用藥前0.43±0.81 0.61±1.05-1.334 0.184 CRP（mg/L）用藥前51.29±49.38 54.62±49.14 0.465 0.643用藥后31.19±21.78 32.20±22.29-0.299 0.765萬古霉素組（n=106）利奈唑胺組（n=101）t值P值用藥后0.22±0.32 0.27±0.40-0.765 0.446 WBC（×109 L-1）用藥前12.10±4.19 11.82±6.01 0.397 0.692用藥后8.40±2.84 8.95±4.73-1.020 0.309

表3 兩組患者臨床療效與微生物學(xué)療效比較［例（%）］Tab.3 Comparison of clinical efficacy and microbiological efficacy between two groups［case（%）］

表4 萬古霉素與利奈唑胺成本-效果分析Tab.4 Cost-effectiveness analysis of vancomycin and linezolid

3 討論

2021 年上半年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)［9］顯示，MRSA的檢出率雖呈下降趨勢，但仍高于30%。MRSA能引起肺部感染、膿毒血癥等，具有毒力強、病死率高等特點，是院內(nèi)感染管理與控制的一大難題［10］，選擇臨床治療方案時應(yīng)重視。醫(yī)師在萬古霉素與利奈唑胺之間選擇時，常以患者的腎功能為基準(zhǔn)。萬古霉素為殺菌劑，多為腎功能正常MRSA 患者的首選用藥；對于腎功能不全的MRSA患者，需根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整萬古霉素劑量或直接選用利奈唑胺。

本研究中，兩組患者給藥后感染指標(biāo)水平均降低但無顯著差異，表明兩藥對MRSA 肺部感染均有良好效果。但成本- 效果分析顯示，獲得1 個單位的效果，使用利奈唑胺的成本更低，經(jīng)濟性更佳，與文獻(xiàn)［11 - 12］結(jié)論相似。因此與萬古霉素相比，利奈唑胺治療MRSA 肺部感染更具優(yōu)勢。同時，因大部分患者為老年人，隨著年齡的增長其腎功能呈下降趨勢，因此在無利奈唑胺用藥禁忌證時，選用利奈唑胺可避免因萬古霉素劑量過大所致腎功能損害相關(guān)事件的發(fā)生。

萬古霉素組DUI 小于1 的原因可能為，本研究中大部分患者為老年人，另有部分非老年但腎功能不全的患者，上述兩類人群均需降低用藥劑量，導(dǎo)致其總用藥量較少，但此時藥物使用是合理的；或萬古霉素用法用量不適宜，劑量偏低，此時用藥不合理。而利奈唑胺使用時一般無須調(diào)整劑量，因此該組的DUI 接近1?？梢姡珼UI 值并不能完全說明藥品使用的合理性，僅能作為參考。

本研究存在一定的局限性。如病例選取時間間隔偏長，導(dǎo)致期間可能出現(xiàn)藥品價格浮動，特別是近幾年來帶量采購、國家談判等政策［13-15］的實施，部分藥品價格大幅下降；另外，本研究僅能說明區(qū)域內(nèi)某醫(yī)院的情況；同時，由于藥品產(chǎn)地、規(guī)格、效果評判標(biāo)準(zhǔn)、成本選取等與其他研究可能存在差異，上述因素均可導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。對于不同感染，萬古霉素與利奈唑胺的藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果不一，同一部位感染的藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果亦不完全相同。因此，需要更嚴(yán)格的隨機雙盲試驗予以驗證。

藥物經(jīng)濟學(xué)研究的目的是在獲得較好療效的同時兼顧經(jīng)濟性，使得醫(yī)師更明晰不同方案的利弊，減少醫(yī)療糾紛［16］，為制訂合理的臨床治療方案提供參考。本研究中從患者支付角度進(jìn)行了萬古霉素與利奈唑胺治療MRSA 肺部感染的成本-效果分析，對臨床工作者有一定的參考價值，可為同類藥品的藥物經(jīng)濟學(xué)評價提供借鑒。