嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的建立

劉建華 張娜 徐穎怡 魏偉 陳程 譚永紅

小兒顱內(nèi)腫瘤每年發(fā)病約為2/100 000，在兒童全身性腫瘤中位居第二位。由于多數(shù)為惡性，且多位于中線和后顱窩等部位，位置深、周圍結(jié)構(gòu)復(fù)雜等導(dǎo)致手術(shù)治療難度大，出血量多。個(gè)別患兒術(shù)中因?yàn)榇蟪鲅獙?dǎo)致循環(huán)衰竭，甚至危及生命。因此，術(shù)前充分評(píng)估對(duì)于保障手術(shù)安全至關(guān)重要，但目前尚沒有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)估患兒術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)的方法，臨床醫(yī)師往往根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，但個(gè)人經(jīng)驗(yàn)存在一定局限性。本研究以接受顱內(nèi)腫瘤切除手術(shù)的6 歲及以下患兒為研究對(duì)象，比較了中小出血與大出血患兒的臨床資料，建立術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，期望能為嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤手術(shù)的術(shù)前評(píng)估提供合理參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2014 年10 月至2020 年12 月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心收治的顱內(nèi)腫瘤患兒臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤6 歲；②擇期行顱內(nèi)腫瘤切除手術(shù)；③術(shù)后經(jīng)病理診斷證實(shí)為顱內(nèi)腫瘤；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重合并癥、凝血功能障礙者；②圍術(shù)期死亡者；③多發(fā)性腫瘤或顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)者。前瞻性收集2021 年1 至9 月在本中心擇期行顱內(nèi)腫瘤手術(shù)的 ≤ 6 歲患兒進(jìn)行驗(yàn)證分析。本研究已獲得本中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：批字［2020］第14701 號(hào)）；前瞻性收集人群已獲得家屬同意并簽署知情同意書，并于中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1900024803）。

二、研究方法

大出血定義為3 h 內(nèi)出血量超過循環(huán)血容量的50%。計(jì)算所有患兒術(shù)中失血量（BL）與估計(jì)血容量（EBV）的比值（BL/EBV），2 歲以下嬰兒的EBV 為80 mL/kg，2～6 歲兒童的EBV 為70 mL/kg。根據(jù)BL/EBV 將患兒分為中小出血組（BL/EBV ≤0.5）和大出血組（BL/EBV＞0.5）。

分析2 組患兒病歷資料與麻醉記錄，采集以下內(nèi)容：①基本情況，包括性別、年齡、體質(zhì)量和術(shù)前腦積水手術(shù)史（腦室外引流術(shù)）。②凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度和纖維蛋白原含量。③血常規(guī)檢查，包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量和血小板計(jì)數(shù)。④腫瘤因素，根據(jù)患兒入院后進(jìn)行的顱腦CT 血管造影（CTA）或MRI 檢查結(jié)果來判斷，包括腫瘤部位（幕上或幕下）、最大直徑、數(shù)量（單發(fā)或多發(fā)）、侵襲性、是否累及重要血管、邊界清晰與否、瘤周水腫情況、腫瘤性質(zhì)及病理組織學(xué)結(jié)果。其中幕上腫瘤包括大腦半球、第三腦室和側(cè)腦室、鞍區(qū)及松果體區(qū)腫瘤，幕下腫瘤包括小腦、腦干和第四腦室腫瘤。腫瘤的侵襲性影像學(xué)表現(xiàn)為向鄰近組織（如顱底、硬腦膜、蛛網(wǎng)膜、腦及腦干組織等）浸潤生長。腫瘤周圍的重要血管包括頸內(nèi)動(dòng)脈及椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)。腫瘤性質(zhì)分為良性或惡性。⑤手術(shù)因素，包括手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、麻醉醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及術(shù)中體位，記錄通過稱重法和容積法計(jì)算出血量：總出血量= 吸引器出血量-沖洗液體量+（ 紗塊與棉片用后質(zhì)量-紗塊與棉片用前質(zhì)量）/1.05，并觀察患者術(shù)后恢復(fù)情況。

手術(shù)由同一組外科醫(yī)師完成。所有患兒入手術(shù)室后即予面罩吸氧，連接監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測心電圖、血壓、SaO。靜脈給予戊乙奎醚0.01 mg/kg。均采用靜吸復(fù)合全身麻醉（丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼3 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg），面罩吸氧手動(dòng)輔助呼吸，睫毛反射消失后行氣管內(nèi)插管，進(jìn)行控制性機(jī)械通氣。維持PaCO在35～45 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），新鮮氧濃度為40%，流量為1.5 L/min，行頸內(nèi)靜脈和橈動(dòng)脈穿刺置管。吸入七氟醚達(dá)到最小肺泡內(nèi)濃度（MAC）值后以3%～4%的濃度進(jìn)行麻醉維持，丙泊酚2 mg/（kg·min），術(shù)中間斷靜脈滴注順式阿曲庫銨和舒芬太尼。術(shù)中使用加溫毯和輸血加溫裝置，進(jìn)行凝血功能監(jiān)測和血?dú)夥治?，如血紅蛋白＜ 80 g/L 時(shí)予紅細(xì)胞輸注，使血紅蛋白維持＞ 80 g/L 的水平，如凝血酶原時(shí)間或活化部分凝血活酶時(shí)間＞正常1.5 倍，予新鮮冰凍血漿輸注。術(shù)后送入ICU。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、建模人群分析

278 例建模人群顱內(nèi)腫瘤患兒中，術(shù)中中小出血183 例，大出血95 例，大出血率為34.2%。對(duì)24 個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示年齡、體質(zhì)量、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、腫瘤最大直徑、血小板計(jì)數(shù)、瘤周水腫情況、腫瘤邊界清晰、累及重要血管、具有侵襲性等對(duì)術(shù)中大出血可能有影響（P 均＜ 0.05），見表1。

表1 建模人群嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)中大出血的單因素分析

二、建模人群中小出血組和大出血組的術(shù)后恢復(fù)情況比較

2 組患兒術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為43.2%（120 /278），其中感染60 例，包括肺部感染20 例、切口感染7 例、顱內(nèi)感染34 例。其他并發(fā)癥60 例，包括心律失常5 例、ARDS 6 例、傷口延遲愈合5例、血腫清除術(shù)5 例、腦脊液引流7 例、昏迷3 例、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定5 例、非計(jì)劃性再次氣管插管4例、尿崩癥5 例、低鈉血癥5 例、凝血功能障礙10例。大出血組術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥及非感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率均高于中小出血組（P 均＜ 0.05），其中大出血組顱內(nèi)感染發(fā)生率高于中小出血組（P ＜ 0.05），而其他非感染相關(guān)并發(fā)癥組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞ 0.05）。與中小出血組相比，大出血組患兒術(shù)后住院時(shí)間較長（P ＜0.05），見表2。

表2 建模人群不同出血組術(shù)后恢復(fù)情況的比較

三、建模人群嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤術(shù)中大出血的多因素logistic 回歸分析

將單因素分析P ＜ 0.10 的因子納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤最大直徑以及手術(shù)時(shí)間是術(shù)中大出血的危險(xiǎn)因素（P 均＜ 0.05），見表3。通過中位數(shù)對(duì)患兒腫瘤最大直徑、手術(shù)時(shí)間進(jìn)行分層：腫瘤直徑＜4.5 cm 或 ≥4.5 cm，手術(shù)時(shí)間＜ 5 h 或 ≥5 h。新的logistic 回歸分析顯示，導(dǎo)致術(shù)中大出血的危險(xiǎn)因素有腫瘤直徑 ≥4.5 cm，手術(shù)時(shí)間 ≥5 h（P 均＜ 0.05），見表4。Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示P = 0.308。

表3 建模人群顱內(nèi)腫瘤術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的多因素logistic 回歸分析結(jié)果

四、嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的建立

將多因素分析P ＜ 0.05 的危險(xiǎn)因素用于構(gòu)建大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型。根據(jù)各項(xiàng)危險(xiǎn)因素OR 值的區(qū)別（表4），設(shè)定腫瘤直徑 ≥4.5 cm 為5 分，手術(shù)時(shí)間 ≥5 h 為2 分。每例患兒根據(jù)上述因素的得分計(jì)算總分，即為大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。繪制ROC 曲線，ROC AUC 為0.788（圖1A），95% CI 為0.734～0.843（P ＜ 0.05）。根據(jù)ROC 曲線將大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分5 分定為大出血的臨界值，其靈敏度為66.8%、特異度為81.3%、準(zhǔn)確率為71.0%，表明該模型對(duì)嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測能力。

表4 建模人群中二分類后嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的logistic 回歸分析結(jié)果

五、嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的評(píng)價(jià)

在驗(yàn)證人群中，ROC AUC 為0.909（圖1B），95% CI 為0.786～1.031（P ＜ 0.05）。其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為78.6%、88.9%和87.0%。U檢驗(yàn)顯示建模人群（回顧性人群）和驗(yàn)證人群（前瞻性人群）的ROC AUC 間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

圖1 嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的ROC 曲線

討 論

既往回顧性研究表明，兒科顱腦手術(shù)25%的患兒術(shù)中需要輸血。本研究中大出血發(fā)生率為34.2%，說明在嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤手術(shù)中，大出血比較常見，而術(shù)中大出血和由此引發(fā)的圍術(shù)期輸血將會(huì)給患兒造成不良影響，如增加術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率、延遲術(shù)后恢復(fù)時(shí)間。本研究中43.2%的患兒出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中出現(xiàn)術(shù)中大出血的患兒比中小出血的患兒發(fā)生術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)升高，住院時(shí)間延長。此外，大量失血引起的低血容量也是小兒麻醉相關(guān)心搏驟停最常見的原因，導(dǎo)致患兒病死率增加。本研究旨在確定嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)中大出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并建立大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，從而更有目的地進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究顯 示，腫瘤最大直徑和手術(shù)時(shí)間是術(shù)中大出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，手術(shù)時(shí)間越長、腫瘤越大的患兒，術(shù)中大 出血的概率越高。因其對(duì)出血的影響程度并不相同，故在建立大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型時(shí)根 據(jù)OR 值將手術(shù)時(shí)間 ≥5 h 和腫瘤直徑≥4.5 cm 分別設(shè)定為2 分和5 分。經(jīng)ROC 曲線驗(yàn)證，該模型可以較好地預(yù)測顱內(nèi)腫瘤術(shù)中大出血的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究顯示，腫瘤大小和手術(shù)時(shí)間是影響術(shù)中出血嚴(yán)重程度的相關(guān)因素，這與本研究結(jié)果一致。對(duì)于直徑≥4.5 cm 的顱內(nèi)腫瘤，應(yīng)警惕術(shù)中大出血的可能性并應(yīng)完善術(shù)前準(zhǔn)備。腫瘤大意味著需要切除的范圍廣，且其與手術(shù)時(shí)長存在一定的內(nèi)在聯(lián)系，切除范圍大通常耗時(shí)更長，而范圍小則用時(shí)短。但如何度量腫瘤大小，目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有研究者使用腫瘤最大直徑表示，也有研究者采用腫瘤體積。本 研 究 提示，采用腫瘤最大直徑可以更好地表示腫瘤穿透大腦的深度，例如在2 個(gè)體積基本相同但分別呈橢圓形和球形的腫瘤中，橢圓形腫瘤病灶在大腦中穿透的跨度更大，因此所涉及的解剖結(jié)構(gòu)更復(fù)雜和手術(shù)所耗費(fèi)的時(shí)間也會(huì)更長。當(dāng)然，這一論點(diǎn)還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

一般認(rèn)為，年齡更小和體質(zhì)量更低的患兒可能更容易發(fā)生術(shù)中大出血，但本研究顯示體質(zhì)量和年齡并不是大出血的危險(xiǎn)因素。既往研究者認(rèn)為，影響出血嚴(yán)重程度的相關(guān)因素還有腫瘤位置、血供和瘤周水腫。在本研究中，盡管單因素分析結(jié)果顯示大出血組患兒的腫瘤邊界不清，瘤周容易發(fā)生水腫，更具侵襲性，惡性居多，且會(huì)累及重要血管，但多因素回歸分析顯示這些因素均與大出血無關(guān)。造成該結(jié)論不同的原因可能與所選研究對(duì)象不同有關(guān)。目前筆者尚未見對(duì)小兒腦腫瘤術(shù)中出血危險(xiǎn)因素的探討，前述研究所選取的病例均為成年人，其與小兒相比在腫瘤好發(fā)位置、病理類型等方面都不盡相同；另外，成人相關(guān)危險(xiǎn)因素的選擇更加細(xì)化，如在腫瘤血供的判斷上，而本研究僅分類為是否累及重要血管。Gao 等將MRI 結(jié)果分為流空效應(yīng)、供血?jiǎng)用}和大引流靜脈畸形進(jìn)行分析，而Lagman 等認(rèn)為通過測量MRI 的流空效應(yīng)甚至可以估計(jì)腦膜瘤術(shù)中出血量。因此，在日后的研究中可以考慮應(yīng)用進(jìn)一步細(xì)化影像學(xué)指標(biāo)進(jìn)行小兒術(shù)中出血量的預(yù)測。

本研究的局限性在于建模數(shù)據(jù)是回顧性的，一些患兒在轉(zhuǎn)診到本院前已經(jīng)在其他醫(yī)院進(jìn)行了影像學(xué)檢查，無法對(duì)這些圖像存檔，造成了這部分患兒數(shù)據(jù)的缺失。此外，由于是單中心研究，進(jìn)行前瞻性分析的樣本量較少，后期需要用大樣本進(jìn)行外部驗(yàn)證，并進(jìn)行多中心聯(lián)合研究以驗(yàn)證該模型預(yù)測結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，在嬰幼兒顱內(nèi)腫瘤切除手術(shù)中，大出血是比較常見的。腫瘤直徑≥4.5 cm、手術(shù)時(shí)間≥5 h 是導(dǎo)致術(shù)中大出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以此建立的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型對(duì)術(shù)中大出血風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測能力。對(duì)于實(shí)施顱內(nèi)腫瘤切除手術(shù)的嬰幼兒，如果大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分＞ 5 分，則建議術(shù)前要做好充分的準(zhǔn)備，如交叉配血、自體血回收等。