神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的病原體變遷及耐藥性分析

張朝陽， 吳金澤， 馮 妍， 阿布都熱合曼·阿卜拉， 汪永新， 王增亮

神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科手術(shù)后致殘率、致死率極高的嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后顱內(nèi)感染不僅對患者的預(yù)后造成了極大危害，也給其家庭和社會造成了嚴(yán)重的影響[1]。以往的經(jīng)驗告訴我們，因地域及醫(yī)療水平的不同，神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染患者的腦脊液病原體分布情況也有較大的差異，但在總體上表現(xiàn)為以革蘭陽性球菌為主、革蘭陰性桿菌占比逐漸上升的趨勢[2]。

目前腦脊液病原體培養(yǎng)陽性是確診顱內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)，然而在臨床上大約有50%的疑似病例不能由腦脊液培養(yǎng)進(jìn)行確診，只能得到臨床診斷，這與腦脊液標(biāo)本的轉(zhuǎn)運(yùn)、培養(yǎng)不當(dāng)以及既往行抗生素治療有關(guān)[3]，所以經(jīng)驗性治療在臨床工作中也有顯著的作用。研究表明，圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗生素較術(shù)后長時間治療性使用抗生素更能有效減少或減輕術(shù)后感染[4]。在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科行手術(shù)治療的大部分患者在術(shù)前半小時使用頭孢呋辛進(jìn)行預(yù)防性抗感染，且在術(shù)后考慮顱內(nèi)感染時會早期經(jīng)驗性使用抗生素，這些原因不可避免地影響了腦脊液培養(yǎng)的陽性率，這種惡性循環(huán)也使得術(shù)后考慮顱內(nèi)感染時臨床醫(yī)師只能根據(jù)自身經(jīng)驗來使用廣譜抗生素，這不僅會導(dǎo)致患者病情延誤，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，更會延長患者的住院時間，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。因此，為了能給臨床醫(yī)師盡早、盡可能合理地使用抗生素提供可靠依據(jù)，有必要通過研究分析神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染病原體的變遷及耐藥情況。

1 材料與方法

1.1 研究對象

通過我院的病歷系統(tǒng)、醫(yī)囑系統(tǒng)及數(shù)字化病案系統(tǒng)，回顧性檢索并收集2016年1月—2020年12月在神經(jīng)外科行手術(shù)治療后診斷為顱內(nèi)感染的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥14歲；②因各種急慢性顱腦疾病在我院神經(jīng)外科行手術(shù)治療；③術(shù)后診斷為顱內(nèi)感染且腦脊液培養(yǎng)結(jié)果為陽性；④腦脊液標(biāo)本均由腰椎穿刺術(shù)或腦室鉆孔引流術(shù)獲得；⑤取得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜14歲（本院神經(jīng)外科以14歲為界限區(qū)分成人和小兒）；②手術(shù)前即存在腦膿腫、社區(qū)獲得性腦膜炎等顱內(nèi)感染性疾病；③血管相關(guān)介入手術(shù)；④脊柱脊髓手術(shù)；⑤合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重感染；⑥腦脊液標(biāo)本受到污染；⑦病歷及檢驗信息不全。本研究僅納入腦脊液培養(yǎng)為病原體陽性的病例。7 d內(nèi)同一患者的腦脊液培養(yǎng)結(jié)果相同則視為同一菌株，不重復(fù)計數(shù)。

1.2 顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)

顱內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017年《中國神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識》，（1）臨床表現(xiàn)：①患者出現(xiàn)意識及精神狀態(tài)改變，②顱內(nèi)壓增高癥狀，③腦膜刺激征陽性，④全身感染癥狀；（2）臨床影像學(xué)：頭顱CT或MR上可見彌漫性腦水腫、硬腦膜強(qiáng)化或腦室系統(tǒng)擴(kuò)張；（3）血常規(guī)：WBC＞10×109/L，或中性粒細(xì)胞比例＞0.80；（4）腦脊液常規(guī)情況：①腰椎穿刺顱內(nèi)壓力＞200 mmH2O，②腦脊液呈渾濁的黃色或者典型的膿性，③腦脊液中白細(xì)胞總數(shù)＞100×109/L，葡萄糖含量降低（糖＜2.6 mmol/L），葡萄糖/血清葡萄糖比值＜0.66，蛋白含量＞0.45 g/L；（5）經(jīng)腰椎穿刺或腦室外引流獲得的腦脊液培養(yǎng)陽性（排除污染及定植），符合以上（1）～（4）項者為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合（1）～（5）項者為病原學(xué)確診標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 研究方法

1.3.1 研究對象篩選 回顧性查閱我院2016年1月—2020年12月行神經(jīng)外科手術(shù)并且符合顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的所有病例，通過檢驗科獲取在此期間神經(jīng)外科送檢腦脊液培養(yǎng)結(jié)果為陽性的患者信息，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終得到符合要求的患者數(shù)據(jù)。

1.3.2 數(shù)據(jù)收集 收集的相關(guān)數(shù)據(jù)包括①基本信息：性別、年齡、原發(fā)疾病部位（幕上、幕下）；手術(shù)方式：傳統(tǒng)開顱手術(shù)、其他方式（經(jīng)鼻蝶竇手術(shù)、腦室腹腔分流術(shù)、腦室鉆孔引流術(shù)、微血管減壓術(shù)等）、是否使用顯微鏡、是否有植入物、手術(shù)時長、術(shù)后腦脊液漏、是否合并重要基礎(chǔ)疾病、有無腦室外引流、術(shù)前是否預(yù)防性使用抗生素、手術(shù)時機(jī)、引流管放置時長、術(shù)中是否去骨瓣；②腦脊液相關(guān)信息：白細(xì)胞、蛋白定量、葡萄糖、氯化物、培養(yǎng)結(jié)果（革蘭陽性菌、革蘭陰性菌）；③病原菌的藥敏情況。僅以2020年患者數(shù)據(jù)來分析神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的相關(guān)危險因素。

1.3.3 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，連續(xù)性變量符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)則采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距（IQR）表示，定性數(shù)據(jù)使用構(gòu)成比或率表示，對于兩組間危險因素的單因素分析使用方差分析，多因素分析使用logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

2016年1月—2020年12月我院神經(jīng)外科行相關(guān)手術(shù)治療的患者共8 470例（排除腦血管介入相關(guān)手術(shù)、脊髓手術(shù)等），術(shù)后符合顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者共587例，術(shù)后顱內(nèi)感染率為6.9%，其中符合臨床診斷的496例，符合病原學(xué)診斷的91例，經(jīng)查閱分析患者病歷及檢驗信息后，共排除15例患者，最終有76份腦脊液標(biāo)本納入研究。為分析顱內(nèi)感染的相關(guān)危險因素，選擇最近的2020年患者數(shù)據(jù)作為研究對象。2020年我院神經(jīng)外科共行相關(guān)手術(shù)1 301例，術(shù)后確診顱內(nèi)感染145例，未感染1 156例，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理對上述結(jié)果按1∶3的比例從未感染的患者中隨機(jī)抽取435例患者作為對照組，根據(jù)以上數(shù)據(jù)分析術(shù)后顱內(nèi)感染的危險因素。

2.2 細(xì)菌分布及耐藥分析

76例腦脊液培養(yǎng)結(jié)果為細(xì)菌陽性的患者中，男41例、女35例，平均年齡47.6歲，經(jīng)傳統(tǒng)開顱方法行手術(shù)治療后發(fā)生顱內(nèi)感染的構(gòu)成比最高，為64.5%，經(jīng)鼻蝶竇手術(shù)次之，為11.8%。腦脊液常規(guī)結(jié)果提示：腦脊液培養(yǎng)陽性患者腦脊液中白細(xì)胞較正常值 （0～5×106/L）明顯升高，蛋白定量較正常值（0.15～0.45 g/L）明顯升高，葡萄糖較正常值（2.5～4.4 mmol/L）明顯下降，氯化物較正常值（120～130 mmol/L）稍降低，與臨床經(jīng)驗一致[7]。見表1。

表1 76例術(shù)后腦脊液培養(yǎng)陽性患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 76 patients with neurosurgical postoperative intracranial infection

5年間術(shù)后腦脊液送檢標(biāo)本共培養(yǎng)出細(xì)菌76株，其中革蘭陽性菌44株，占57.8%，主要以凝固酶陰性葡萄球菌為主；革蘭陰性菌32株，占42.2%，主要以鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌為主。見表2。

表2 76例患者術(shù)后腦脊液中細(xì)菌分布情況Table 2 Bacterial pathogens isolated from cerebrospinal fluid after neurosurgery

2016年腦脊液培養(yǎng)出的細(xì)菌中革蘭陽性菌占69.2%（9/13），革蘭陰性菌占30.8%（4/13）；2017年腦脊液培養(yǎng)出的細(xì)菌中革蘭陽性菌占55.6%（10/18），革蘭陰性菌占44.4%（8/18）；2018年腦脊液培養(yǎng)出的細(xì)菌中革蘭陽性菌占50.0%（7/14），革蘭陰性菌占50.0%（7/14）；2019年腦脊液培養(yǎng)出的細(xì)菌中革蘭陽性菌占60.0%（3/5），革蘭陰性菌占40.0%（2/5）；2020年腦脊液培養(yǎng)出的細(xì)菌中革蘭陽性菌占57.7%（15/26），革蘭陰性菌占42.3%（11/26）。5年間腦脊液培養(yǎng)出的細(xì)菌以革蘭陽性菌為主，見圖1。

2016—2020年腦脊液培養(yǎng)結(jié)果顯示，致病菌以革蘭陽性菌中的凝固酶陰性葡萄球菌為主，見圖2。

凝固酶陰性葡萄球菌對萬古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素的敏感率均為100%，對青霉素、苯唑西林的耐藥率在80%以上；金黃色葡萄球菌對苯唑西林、萬古霉素、利奈唑胺、利福平、替加環(huán)素的敏感率為100%；屎腸球菌對萬古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素的敏感率均為100%。革蘭陽性菌的耐藥情況見表3。革蘭陰性菌耐藥情況見表4。

表3 革蘭陽性菌耐藥情況Table 3 Antimicrobial resistance of gram-positive bacteria

表4 革蘭陰性菌耐藥情況Table 4 Antimicrobial resistance of gram-negative bacteria

2.3 神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染危險因素分析

2020年共入選580例患者，單因素分析顯示，在感染組與非感染組中，年齡、術(shù)中出血量、手術(shù)時長、幕下病變、使用顯微鏡、術(shù)后腦脊液漏、引流管放置時長、術(shù)中去骨瓣等因素差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而性別、高血壓、手術(shù)時機(jī)等因素差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表5和表6。

表5 神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的連續(xù)變量單因素分析Table 5 Univariate analysis of risk factors for neurosurgical postoperative intracranial infection - continuous variables

表6 神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的分類變量單因素分析Table 6 Univariate analysis of risk factors for neurosurgical postoperative intracranial infection - categorical variables

對單因素分析結(jié)果中的年齡、術(shù)中出血量、手術(shù)時長、病變部位、手術(shù)方式、使用顯微鏡、術(shù)后腦脊液漏、引流管放置時長、術(shù)中去骨瓣等因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示幕下病變、術(shù)后發(fā)生腦脊液漏、引流管放置時長（≥3 d）是術(shù)后顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險因素。見表7。

表7 神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的多因素logistic回歸分析結(jié)果Table 7 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors for neurosurgical postoperative intracranial infection

3 討論

近年來隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，神經(jīng)外科手術(shù)也有了長足進(jìn)步，然而由于神經(jīng)外科手術(shù)難度大、手術(shù)時間偏長、腦組織直接暴露在外部環(huán)境中，以及術(shù)中植入物的增多，各種原因?qū)е滦g(shù)后的顱內(nèi)感染仍舊是神經(jīng)外科醫(yī)師面臨的一道不可逾越的難關(guān)[8]。本研究旨在通過研究近年術(shù)后腦脊液培養(yǎng)結(jié)果及藥敏情況，為臨床早期診治提供更為可靠的抗生素使用依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，近5年來我院神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生率為6.9%（587/8 470），國內(nèi)其他研究為3.19%～12.32%[4，9-10]，而行開顱手術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生率為3.6%～14.7%[11-12]，行顱內(nèi)腫瘤術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生率為4.1%～13.8%[13-14]，主要細(xì)菌分布以革蘭陽性菌為主，致病菌多為凝固酶陰性葡萄球菌，可能與手術(shù)器械及手術(shù)過程中無菌過程不完善，以及術(shù)后患者切口護(hù)理不當(dāng)有關(guān)。革蘭陰性菌以鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌為主。革蘭陽性菌及革蘭陰性菌對替加環(huán)素的敏感率均為100%，革蘭陽性菌對萬古霉素、利奈唑胺的敏感率為100%，與目前臨床考慮顱內(nèi)感染時的一般經(jīng)驗性用藥基本一致[15]。我院的腦脊液培養(yǎng)結(jié)果為陽性時會在2 d內(nèi)再次行腰椎穿刺術(shù)復(fù)檢腦脊液，從而排除因操作不當(dāng)導(dǎo)致的腦脊液污染。本研究擬通過分析術(shù)后顱內(nèi)感染的相關(guān)危險因素，以達(dá)到進(jìn)一步預(yù)防顱內(nèi)感染的目的。本研究發(fā)現(xiàn)幕下病變、術(shù)后腦脊液漏、引流管放置時長（≥3 d）是術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險因素，與趙航等[16]研究相似，提示通過加強(qiáng)手術(shù)管理，如嚴(yán)格外科洗手流程，充分消毒皮膚，術(shù)中嚴(yán)密縫合硬腦膜等，可以進(jìn)一步降低術(shù)后顱內(nèi)感染的風(fēng)險，改善患者預(yù)后。

在神經(jīng)外科術(shù)后考慮顱內(nèi)感染時，臨床上早期診斷多是經(jīng)驗性的，常常依據(jù)以往的病原體培養(yǎng)結(jié)果來推斷感染類型以制定用藥的方案，而對于顱內(nèi)感染的早期診斷，目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是病原學(xué)培養(yǎng)，其他臨床常用的方法主要有腦脊液常規(guī)、涂片等。吳先華等[17]研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素原在開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的診斷特異性更好，將2～10 μg/L作為腦脊液中降鈣素原臨界值有助于鑒別細(xì)菌性和非細(xì)菌性的顱內(nèi)感染；蘇新森等[18]發(fā)現(xiàn)MRI增強(qiáng)掃描聯(lián)合DWI對診斷顱內(nèi)感染也有一定的臨床價值，其符合率為73%（11/15）。近年來研究發(fā)現(xiàn)宏基因組二代測序技術(shù)（mNGS）具有檢測率高、檢測速度快等優(yōu)點(diǎn)，是一種新的基于基因組學(xué)的病原體檢測技術(shù)[19]，mNGS檢測感染性腦炎與腦膜炎時較傳統(tǒng)的病原學(xué)檢測方法靈敏度更好[20]。因此在以后的臨床工作中可以綜合利用多種診斷方法來指導(dǎo)顱內(nèi)感染的早期診治。

本研究分析了近年來顱內(nèi)感染的病原體變化、耐藥情況及相關(guān)危險因素，但是存在以下局限性：①本研究為單中心、小樣本的回顧性研究，在研究設(shè)計上存在一定的局限性；②術(shù)后考慮顱內(nèi)感染時會早期經(jīng)驗性使用抗生素，導(dǎo)致腦脊液培養(yǎng)陽性率較低，統(tǒng)計病原體變遷數(shù)據(jù)存在誤差；③本研究僅對腦脊液培養(yǎng)陽性的病例進(jìn)行腦脊液常規(guī)分析，樣本代表性較差。

總之，目前仍尚待開展前瞻性、多中心、大樣本臨床試驗進(jìn)一步研究顱內(nèi)感染的相關(guān)病原體分布、變遷及耐藥性分析，臨床早期診治術(shù)后顱內(nèi)感染需要更多的研究來進(jìn)行證實指導(dǎo)。