獲得性免疫缺陷綜合征合并慢性阻塞性肺疾病危險(xiǎn)因素分析

唐莉歆， 周恩竹， 鐘城垚， 萬 秋

隨著抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的廣泛應(yīng)用，獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）已從一種致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰K身治療的慢性傳染病，目前AIDS患者的預(yù)期壽命已接近一般人群[1]，中國(guó)正面臨著一個(gè)龐大的老年AIDS群體[2]。AIDS的疾病譜已由機(jī)會(huì)性感染逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉茿IDS相關(guān)性疾病，其中慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是AIDS人群中常見的肺部共病，來自北美和歐洲20年的研究報(bào)告指出AIDS患者中COPD患病率在3.4%～40%以上[3]。我國(guó)COPD發(fā)病率較高，40歲以上人群COPD的平均患病率為13.7%[4]。對(duì)AIDS患者相關(guān)肺疾病的發(fā)病機(jī)制研究，認(rèn)為免疫、免疫相關(guān)炎性反應(yīng)、感染等病理機(jī)制導(dǎo)致肺功能病變程度更重，ART與COPD發(fā)病也存在關(guān)聯(lián)[5]，但很多危險(xiǎn)因素尚不明確，早期和快速的肺功能下降不能僅靠吸煙和其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素來解釋，且AIDS合并COPD患者的發(fā)病年齡較輕，預(yù)后差[6-9]。為進(jìn)一步了解二者的相關(guān)性，就AIDS合并COPD患者的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 病例來源

回顧性分析2020年1月—2021年8月于重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心收治住院，確診為AIDS的208例患者。AIDS診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)艾滋病診療指南（2018年版）》[10]。根據(jù)肺功能檢查結(jié)果，結(jié)合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度，參照2021年版GOLD指南[11]進(jìn)行分級(jí)，并分為AIDS合并COPD組（60例）和AIDS組（148例）。

1.2 資料收集

收集患者臨床資料：①性別、年齡、體重、吸煙史、患有慢性基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕骸⒐谛牟?、糖尿?。?、AIDS病程時(shí)間；②啟動(dòng)ART前和ART 4周后人類免疫缺陷病毒（HIV）RNA定量、巨細(xì)胞病毒感染、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞因子檢測(cè)等檢驗(yàn)結(jié)果；③影像學(xué)檢查、心臟彩超、肺功能檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（M）四分位數(shù)（P25，P75）描述，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分?jǐn)?shù)）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用logistic分析AIDS合并COPD的危險(xiǎn)因素，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組資料比較

AIDS組與AIDS合并COPD組患者在性別構(gòu)成、體重、合并高血壓、冠心病、糖尿病、AIDS病程時(shí)間，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。在實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中，CD8+細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清IL-2、IL-6、IL-17A、IL-10、腫瘤壞死因子α及干擾素γ水平，影像學(xué)示肺動(dòng)脈壓、右心房、右心室等方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。與AIDS組比較，合并COPD組患者更年輕、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)更低，有吸煙史、巨細(xì)胞病毒感染、影像學(xué)提示支氣管擴(kuò)張、肺氣腫的比例更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），同時(shí)血清IL-4水平、ART前后血漿HIV RNA載量均高于AIDS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 患者臨床資料分組比較Table 1 Clinical data of AIDS patients compared in terms of chronic obstructive pulmonary disease

2.2 AIDS合并COPD病程時(shí)間比較

臨床資料比較發(fā)現(xiàn)AIDS病程時(shí)間在AIDS組與AIDS合并COPD組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步將AIDS合并COPD組患者（60例）根據(jù)患病先后，分為AIDS首發(fā)疾病組（49例）、COPD首發(fā)疾病組（11例），分別記錄患者AIDS病程時(shí)間、COPD病程時(shí)間并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示， COPD中位病程時(shí)間在AIDS為首發(fā)疾病組[9（2， 13）個(gè)月]與COPD為首發(fā)疾病組[46（10，124）個(gè)月]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且以AIDS為首發(fā)疾病組COPD病程時(shí)間明顯縮短（P＜0.05），AIDS中位病程時(shí)間在以AIDS為首發(fā)疾病組[14（4，48）個(gè)月]與COPD為首發(fā)疾病組[8（5，11）個(gè)月]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。將兩病合并患者中，患COPD與患AIDS病程相差時(shí)間再次進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，兩組病程相差時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 AIDS合并COPD組病程時(shí)間比較Table 2 Duration of AIDS and COPD compared between patients in terms of disease onset [M（ P25, P75）]

2.3 AIDS合并COPD危險(xiǎn)因素的多變量logistic回歸分析

AIDS組和AIDS合并COPD組臨床資料單因素分析顯示，年齡、吸煙史、ART前后血漿HIV RNA載量、血清IL-4水平、巨細(xì)胞病毒感染、影像學(xué)示支氣管擴(kuò)張、肺氣腫、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在多因素分析中，同時(shí)納入ART前后血漿HIV RNA載量，因兩者相關(guān)性太強(qiáng)未能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將其余有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素作為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic分析顯示，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清IL-4水平、支氣管擴(kuò)張為AIDS合并COPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 AIDS合并COPD危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for COPD in AIDS patients

2.4 AIDS合并COPD氣流受限與ART前后血漿HIV RNA病毒載量的相關(guān)性

根據(jù)ART前、ART后4周血漿HIV RNA載量分為病毒抑制失敗組（ART后HIV RNA載量下降≤1 log10拷貝/mL）、病毒抑制成功組（ART后HIV RNA載量下降＞1 log10拷貝/mL），將資料分別按照COPD氣流受限程度（GOLD分級(jí)）與病毒載量高低進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同嚴(yán)重程度氣流受限在ART前后病毒載量上存在差異，中度氣流受限（GOLD 2級(jí)）與重度氣流受限（GOLD 3級(jí)）組相比，在病毒抑制成功組中度氣流受限所占比例更高（20例，52.63%），在病毒抑制失敗組重度氣流受限所占比例更高（15例，75.00%）（P＜0.05）。與輕中度氣流受限（GOLD 1～2級(jí)）相比，病毒抑制失敗組（GOLD 3～4級(jí)）氣流受限更重（16例，76.19%）（χ2=5.015，P=0.025），見表4。

表4 HIV病毒載量與慢阻肺氣流受限程度（GOLD分級(jí)）的相關(guān)性Table 4 Correlation between HIV viral load and pulmonary airflow limitation （GOLD stage）

3 討論

AIDS合并COPD發(fā)生率不同地區(qū)差異較大，北美和歐洲AIDS患者中COPD患病率從3.4%到40%以上[3]，國(guó)內(nèi)目前缺乏相關(guān)流行病學(xué)資料。本研究結(jié)果顯示，與AIDS組相比，合并COPD的AIDS住院患者的年齡較AIDS組更年輕、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)更低，有吸煙史、合并巨細(xì)胞病毒感染，影像學(xué)提示支氣管擴(kuò)張、肺氣腫的比例更高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)血清IL-4水平、ART前HIV RNA載量及ART后4周HIV RNA載量均高于AIDS組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)外報(bào)道一致[5，12-13]。兩組患者在性別、體重、有無基礎(chǔ)疾病（高血壓、糖尿病、冠心?。?、AIDS病程時(shí)間、心臟彩超檢測(cè)值（肺動(dòng)脈高壓、右心房、右心室）等方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將AIDS合并COPD患者的病程時(shí)間進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)患AIDS病程時(shí)間在AIDS首發(fā)疾病組與COPD首發(fā)疾病組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，COPD病程時(shí)間在兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步將患COPD與患AIDS病程相差時(shí)間再次進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)兩組病程相差時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。時(shí)間數(shù)據(jù)顯示，患COPD病程時(shí)間在AIDS首發(fā)疾病組明顯短于COPD首發(fā)疾病組，其兩病病程相差時(shí)間也得出同樣結(jié)果，說明AIDS本身對(duì)肺結(jié)構(gòu)及功能的破壞加速了COPD發(fā)病，本研究顯示，以AIDS為首發(fā)疾病明顯縮短了患COPD病程時(shí)間，縮短了患COPD與患AIDS病程相差時(shí)間。國(guó)外多項(xiàng)研究也表明HIV感染者合并COPD的發(fā)病年齡較輕[6-9]，這可能與此類人群肺功能早期和快速下降等有關(guān)。AIDS人群發(fā)生COPD，系統(tǒng)炎癥導(dǎo)致氣道重塑可能是危險(xiǎn)因素之一，低度系統(tǒng)炎癥導(dǎo)致氣道炎癥和組織結(jié)構(gòu)重塑，這是COPD發(fā)病的關(guān)鍵組成部分[5]，氣道損傷導(dǎo)致氣體交換異常也可能是該類患者危險(xiǎn)因素之一，發(fā)生在肺泡-毛細(xì)血管連接處的損傷，如微生物易位、巨細(xì)胞病毒感染或急性肺炎，可以導(dǎo)致AIDS患者氣體交換不成比例的缺陷，也增加了AIDS并發(fā)COPD的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]，AIDS患者中微生物易位也可能與巨細(xì)胞病毒的亞臨床感染有關(guān)[15]。另HIV載量在血漿中往往與炎性細(xì)胞因子水平有關(guān)，AIDS和COPD相關(guān)的慢性炎癥有共同的途徑，包括炎癥小體激活增加、基質(zhì)金屬蛋白酶 （MMP）的產(chǎn)生、組織纖維化、氧化應(yīng)激的易感性以及肺免疫細(xì)胞的持續(xù)激活或功能障礙，促進(jìn)局部和全身炎癥[5，16]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于AIDS合并COPD的危險(xiǎn)因素，不同研究結(jié)果之間有所差異，與國(guó)外報(bào)道不同[17-18]，本研究納入了幾種常見的AIDS合并COPD的共患病，在高血壓、糖尿病、冠心病、肺動(dòng)脈高壓等方面，兩組差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在右心房、右心室檢測(cè)值上也未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)報(bào)道患有COPD的AIDS人群通?；加蟹蝿?dòng)脈高壓，而不斷惡化的肺動(dòng)脈壓力往往加重氣流阻塞或擴(kuò)散損害[19-20]。高冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分、冠狀動(dòng)脈鈣化概率、冠心病與較高死亡率之間也存在相關(guān)性[19]。這可能與地域差異相關(guān)，北美、歐洲等冠心病、高血壓、糖尿病的發(fā)病率較高，出現(xiàn)心肺并發(fā)癥的概率較大；本研究納入AIDS合并COPD樣本量有限，肺動(dòng)脈高壓及右心檢測(cè)值異常病例數(shù)較少，不能得出以上結(jié)論。

對(duì)AIDS組和AIDS合并COPD組臨床資料進(jìn)行單因素分析顯示ART前后血漿HIV RNA載量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在多因素logistic回歸分析中，同時(shí)納入ART前后血漿HIV RNA載量，結(jié)果顯示兩者相關(guān)性太強(qiáng)，未能在多因素logistic回歸中出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可在今后的研究中，擴(kuò)大樣本量，解決該矛盾。在校正年齡、吸煙史、ART前后血漿HIV RNA載量、巨細(xì)胞病毒感染、影像學(xué)提示肺氣腫混雜因素后，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血清IL-4水平升高、影像學(xué)提示支氣管擴(kuò)張為AIDS合并COPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究還發(fā)現(xiàn)，COPD嚴(yán)重程度與AIDS治療效果存在一定相關(guān)性。根據(jù)治療效果，即ART前、ART后4周血漿的HIV RNA載量[10]，將所有患者分為病毒抑制失敗組、病毒抑制成功組，按照COPD氣流受限程度（GOLD 1～4級(jí)）與病毒載量高低進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同嚴(yán)重程度氣流受限在ART前后病毒載量上存在差異，中度氣流受限（GOLD 2級(jí)）與重度氣流受限（GOLD 3級(jí)）組相比，在病毒抑制成功組中度氣流受限所占比例更高，在病毒抑制失敗組重度氣流受限所占比例更高（P＜0.05）；與輕中度氣流受限（GOLD 1～2級(jí)）相比，病毒抑制失敗組氣流受限更重（P＜0.05）。這或許驗(yàn)證了HIV病毒載量在血漿中持續(xù)異常，參與了炎性細(xì)胞因子活動(dòng)，導(dǎo)致肺免疫細(xì)胞的持續(xù)激活或功能障礙，促進(jìn)了氣道炎癥和氣道組織結(jié)構(gòu)重塑，從而使COPD的氣流受限加重。

總之，本研究結(jié)果顯示，AIDS合并COPD患者的生活質(zhì)量更差，AIDS對(duì)肺結(jié)構(gòu)及功能的破壞加速了COPD發(fā)病，縮短了患COPD病程時(shí)間，造成早期快速的肺功能損害，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)；CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清IL-4水平、支氣管擴(kuò)張為AIDS合并COPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ART效果與COPD嚴(yán)重程度存在一定的相關(guān)性。本次研究樣本量有限，未能深入分析探討危險(xiǎn)因素及其余相關(guān)因素，仍需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本前瞻性研究。