頭孢他啶-阿維巴坦治療腎移植術(shù)后碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染的臨床療效分析

張 飛， 廖貴益

腎移植受者術(shù)后因免疫抑制等因素極易發(fā)生耐藥細(xì)菌感染，是影響腎移植受者術(shù)后生存的重要因素[1]。近年來，隨著碳青霉烯類抗生素的廣泛使用，臨床上耐碳青霉烯類菌株感染越來越常見。其中，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）已成為腎移植術(shù)后感染最常見的病原體之一[2]。如何治療器官移植術(shù)后CRKP感染成為臨床迫切需要解決的問題，目前尚無明確的治療方案。頭孢他啶-阿維巴坦的上市為CRKP感染提供了一種新的治療方案。

頭孢他啶-阿維巴坦是由第三代頭孢菌素與新型β內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的一種復(fù)方制劑，2015年2月在美國上市，并于2019年5月21日獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療復(fù)雜性腹腔和尿路感染、醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，以及在治療方案選擇有限的成人患者中治療對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦敏感的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌引起的感染[3-5]。有關(guān)頭孢他啶-阿維巴坦在治療腎移植術(shù)后CRKP感染僅見于少數(shù)病例報(bào)道，在腎移植受者中使用頭孢他啶-阿維巴坦的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)有限，因此，本文分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的腎移植受者感染的臨床特點(diǎn)及治療效果，以期為移植科醫(yī)師臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年6月—2021年5月在本院腎移植中心行腎移植術(shù)后發(fā)生CRKP感染接受頭孢他啶-阿維巴坦治療≥72 h的19例移植受者的臨床資料。

感染者均為首次腎臟移植。原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎13例、高血壓腎病2例、糖尿病腎病2例、其他類型腎病2例。術(shù)前群體反應(yīng)性抗體（panel reactive antibody，PRA）均為陰性，淋巴細(xì)胞毒交叉配型試驗(yàn)均＜10%。

1.2 相關(guān)定義

感染性并發(fā)癥定義為腎移植術(shù)后受者的各類標(biāo)本（氣道分泌物、血液、尿液、腹腔引流液）中細(xì)菌、真菌、病毒培養(yǎng)陽性，排除污染標(biāo)本，結(jié)合臨床診斷感染。感染開始日期被定義為標(biāo)本首次培養(yǎng)陽性時(shí)的采集日期。臨床治愈定義為在頭孢他啶-阿維巴坦治療結(jié)束后感染的患者所有體征和癥狀消失并存活。微生物學(xué)治愈定義為在頭孢他啶-阿維巴坦治療結(jié)束后標(biāo)本培養(yǎng)陰性（在沒有重復(fù)樣本的患者中，臨床治愈也被認(rèn)為是微生物學(xué)治愈）[6]。聯(lián)合治療定義為含有頭孢他啶-阿維巴坦的治療方案加入其他具有體外抗菌活性或抗耐藥菌的抗菌藥物（≥72 h）。挽救性治療定義為在一線治療方案臨床和/或微生物學(xué)失敗后，或由于出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而無法繼續(xù)先前治療時(shí)給予的抗生素治療[7]。復(fù)發(fā)定義為在住院期間，原感染已被歸類為臨床治愈 （有或沒有微生物學(xué)確認(rèn)）的患者出現(xiàn)第二次微生物學(xué)記錄的CRKP感染[8]。

1.3 免疫抑制方案及抗菌藥物使用

全部感染者圍手術(shù)期均接受三聯(lián)免疫抑制劑方案（他克莫司或環(huán)孢素+潑尼松+嗎替麥考酚酯），部分患者加用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）進(jìn)行誘導(dǎo)。頭孢他啶-阿維巴坦的標(biāo)準(zhǔn)劑量為頭孢他啶2.0 g和阿維巴坦0.5 g，每8小時(shí)靜脈滴注1次，每次靜脈滴注超過2 h。依據(jù)制造商的建議根據(jù)腎功能調(diào)整用法用量[7]。

1.4 研究內(nèi)容

術(shù)后常規(guī)對(duì)患者氣道分泌物、腹腔引流液、血液、中段尿等標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌及真菌培養(yǎng)，感染開始時(shí)的病情嚴(yán)重程度使用急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）[9]和序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）[10]表示，收集術(shù)后接受頭孢他啶-阿維巴坦治療≥72 h患者的一般特征及臨床、微生物學(xué)資料，評(píng)估頭孢他啶-阿維巴坦治療結(jié)束后的臨床治愈、微生物學(xué)治愈和全因住院死亡率，分析臨床和微生物學(xué)治愈與失敗患者間臨床特點(diǎn)的差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分別用于比較正態(tài)分布和非正態(tài)分布的連續(xù)變量。分類數(shù)據(jù)用頻數(shù)分布表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般特征及臨床資料

共納入患者19例，患者的人口學(xué)和臨床特征見表1。男12例、女7例，平均年齡（38.2±10.2）歲，平均BMI為（21.0±3.2）kg/m2，感染開始當(dāng)天平均SOFA評(píng)分為3.8分，平均APACHEⅡ評(píng)分為8.9分，19例患者中最常見的感染類型為手術(shù)部位感染（15例），其次為血流感染（10例）、肺部感染（8例）和尿路感染（4例）。感染開始至接受頭孢他啶-阿維巴坦治療前的中位治療時(shí)間為5.0 d。

表1 腎移植術(shù)后19例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療CRKP感染患者的臨床特點(diǎn)Table 1 Clinical characteristics of 19 patients treated with ceftazidime-avibactam for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection after kidney transplantation

2.2 頭孢他啶-阿維巴坦治療特點(diǎn)

19例患者平均頭孢他啶-阿維巴坦治療天數(shù)為12.3 d。其中11例接受了頭孢他啶-阿維巴坦單一治療，8例接受了聯(lián)合治療。聯(lián)合的藥物分別為美羅培南（5例）、亞胺培南-西司他?。?例）、替加環(huán)素（1例）。7例患者在感染開始時(shí)即使用頭孢他啶-阿維巴坦；另外12例患者為挽救性治療，此前一線抗菌藥物方案以替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類藥物為主，其中11例患者因感染的癥狀或體征持續(xù)存在而接受頭孢他啶-阿維巴坦挽救性治療，1例患者因使用替加環(huán)素出現(xiàn)可能藥物相關(guān)的急性胰腺炎而使用頭孢他啶-阿維巴坦。

2.3 頭孢他啶-阿維巴坦治療效果

11例患者和12例患者分別在頭孢他啶-阿維巴坦治療結(jié)束時(shí)達(dá)到了臨床治愈和微生物學(xué)治愈，分別為57.9%和63.2%，有3例患者在頭孢他啶-阿維巴坦治療達(dá)到臨床治愈后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為3/11（27.3%），住院期間死亡2例（全因住院死亡率為10.5%），其中1例達(dá)到了微生物學(xué)治愈后因非感染性并發(fā)癥（急性腦梗死）死亡；1例患者因嚴(yán)重感染而行移植腎切除；11例接受頭孢他啶-阿維巴坦單一治療的患者中有8例達(dá)到了臨床治愈和微生物學(xué)治愈，8例接受頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合治療的患者中有4例達(dá)到了微生物學(xué)治愈，3例達(dá)到了臨床治愈。肺炎患者的臨床和微生物學(xué)治愈率均為25.0%；菌血癥的臨床和微生物學(xué)治愈率分別為30.0%和40.0%；尿路感染的臨床和微生物學(xué)治愈率均為50.0%；手術(shù)部位感染的臨床和微生物學(xué)治愈率分別為66.7%和73.3%。19例患者在頭孢他啶-阿維巴坦治療結(jié)束后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)及耐頭孢他啶-阿維巴坦菌株。見表2。

2.4 臨床和微生物學(xué)治療成功與失敗患者的臨床特點(diǎn)

SOFA評(píng)分、菌血癥、肺炎、感染開始至接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的時(shí)間和頭孢他啶-阿維巴坦作為挽救性治療在臨床治愈與失敗患者間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。菌血癥、肺炎、頭孢他啶-阿維巴坦作為挽救性治療在微生物學(xué)治愈與失敗患者間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。由于樣本數(shù)量較少，本研究未對(duì)相關(guān)變量進(jìn)行單變量和多變量分析。

表2 臨床治愈和微生物學(xué)治愈與臨床治療失敗和微生物學(xué)治療失敗患者的特征比較Table 2 Clinical characteristics compared between clinically and microbiologically cured patients and clinically and microbiologically failed patients

3 討論

肺炎克雷伯菌是醫(yī)院感染重要的致病菌之一，近年來，隨著碳青霉烯類藥物的廣泛應(yīng)用，耐碳青霉烯類腸桿菌目細(xì)菌（CRE）的檢出率明顯增加，其中CRKP尤為突出[11]。2017年CHINET數(shù)據(jù)顯示，2015—2017年肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別由3.0%和2.9%升至20.9%和24.0%[12]。在實(shí)體器官移植受者中，由于身體功能狀態(tài)差、經(jīng)常需要抗菌治療、多次住院和免疫抑制使得這些群體具有更高的感染CRKP風(fēng)險(xiǎn)[13-14]，據(jù)報(bào)道，實(shí)體器官移植受者中感染CRKP的病死率可高達(dá)43%，與未感染CRKP的受者相比，死亡率高出約3～5倍[15]。

CRKP耐藥最主要的機(jī)制被認(rèn)為是產(chǎn)生碳青霉烯酶，在中國，CRKP分離株主要（70%）產(chǎn)生KPC碳青霉烯酶，特別是KPC-2[16-17]，碳青霉烯酶能分解包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的幾乎所有β內(nèi)酰胺類抗生素，使得腎移植術(shù)后CRKP感染治療成為十分棘手的問題。阿維巴坦作為一種新型的β內(nèi)酰胺酶抑制劑，可防止許多酶對(duì)頭孢他啶的水解，包括A類[超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）及KPC酶]、C類（主要為Amp C酶）和部分D類[如苯唑西林酶（OXA）-48]β內(nèi)酰胺酶，從而恢復(fù)其對(duì)產(chǎn)這些酶細(xì)菌的活性，但對(duì)B類金屬β內(nèi)酰胺酶無抑制作用[18-19]，頭孢他啶-阿維巴坦為CRKP感染的治療提供了一種新的選擇。

本研究中，頭孢他啶-阿維巴坦治療結(jié)束時(shí)19例患者的臨床治愈率和微生物學(xué)治愈率為57.9%和63.2%，全因住院死亡率為10.5%。與以往的報(bào)告一致，一項(xiàng)對(duì)60例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的CRE （83%為CRKP）感染患者的臨床結(jié)果進(jìn)行評(píng)估的多中心研究中，分別有65%和53%的患者在頭孢他啶-阿維巴坦治療結(jié)束時(shí)獲得了微生物學(xué)治愈和臨床治愈，全因住院死亡率為32%[20]；一項(xiàng)單中心病例研究，38例CRE（89%為CRKP）感染患者接受頭孢他啶-阿維巴坦治療結(jié)束時(shí)，68.4%和63.1%的患者達(dá)到了臨床治愈和微生物學(xué)治愈，全因住院死亡率為39.5%[21]。與上述兩項(xiàng)研究相比，本中心臨床治愈率和微生物學(xué)治愈率與其類似，但全因住院死亡率差異較大，可能是因?yàn)槠涓腥绢愋椭饕獮榫Y，病情較重，而我們中心最常見的感染部位為手術(shù)部位，這可能是導(dǎo)致死亡率差異較大的原因之一。

研究發(fā)現(xiàn)，菌血癥、肺炎和接受頭孢他啶-阿維巴坦進(jìn)行挽救性治療與臨床治療失敗和微生物學(xué)治療失敗相關(guān)，Tumbarello等[22]在使用頭孢他啶-阿維巴坦治療CRKP感染患者的回顧性分析中，同樣發(fā)現(xiàn)了肺炎和菌血癥患者臨床治愈率和微生物學(xué)治愈率較低。在感染開始就使用頭孢他啶-阿維巴坦作為初始治療的患者中觀察到了較好的臨床治愈和微生物學(xué)治愈率，然而在Castón等[23]的研究中頭孢他啶-阿維巴坦作為初始治療與挽救治療14 d的臨床治愈率和微生物學(xué)治愈率并沒有差別，這可能是隨訪時(shí)間不同而導(dǎo)致了結(jié)果差異。臨床治療失敗的患者在感染開始時(shí)具有較高的SOFA評(píng)分，這與Shields等[24]研究的結(jié)果一致，SOFA評(píng)分與結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)表明，宿主因素可能對(duì)結(jié)果有重要的影響。臨床治療失敗患者的感染開始至接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的時(shí)間較臨床治療成功患者顯著延長，Temkin等[21]發(fā)現(xiàn)延遲開始使用頭孢他啶-阿維巴坦治療與較差的臨床結(jié)果有關(guān)，這表明在接受頭孢他啶-阿維巴坦治療之前，使用其他抗生素方案可能會(huì)降低患者被治愈的可能性。聯(lián)合治療在本研究中并沒有觀察到與臨床治愈和微生物學(xué)治愈之間的聯(lián)系，與以往回顧性隊(duì)列研究中的發(fā)現(xiàn)一致[20-21，24-25]。

本研究有幾個(gè)局限性，首先是單中心回顧性研究，而且患者人數(shù)少；其次，由于未設(shè)對(duì)照組無法獲知頭孢他啶-阿維巴坦方案的療效是否比其他方案更好；最后，小樣本量無法確定臨床治愈、微生物學(xué)治愈的重要預(yù)測因素。

綜上所述，本研究是目前頭孢他啶-阿維巴坦治療腎移植術(shù)后CRKP感染病例數(shù)最多的一項(xiàng)單中心回顧性研究，對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦在治療腎移植術(shù)后CRKP感染的有效性和局限性提供了新的見解，頭孢他啶-阿維巴坦為治療選擇極其有限的腎移植術(shù)后CRKP感染顯示了有希望的臨床結(jié)果。