乙型肝炎病毒對(duì)妊娠期糖尿病孕婦妊娠結(jié)局的影響*

熊霞鸝 朱云霞 魏宏 趙志強(qiáng) 高翔 張志紅 孟君

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院產(chǎn)科，北京 100069)

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)是一種常見的妊娠期并發(fā)癥，指妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖代謝紊亂，包括妊娠期不同類型的糖代謝異常，但不包含孕前已經(jīng)存在的1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)或2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)，其可與妊娠期高血壓疾病(Hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)、巨大兒、羊水過(guò)多、剖宮產(chǎn)術(shù)分娩、子癇前期、早產(chǎn)、新生兒低血糖等不良妊娠結(jié)局明確相關(guān)，且易引起產(chǎn)婦遠(yuǎn)期發(fā)生2型糖尿病及代謝綜合征等多種危害[1-3]。目前隨著我國(guó)生育政策的調(diào)整以及高齡孕婦的增多，妊娠期高血糖的發(fā)生率呈明顯升高趨勢(shì)，而妊娠期規(guī)范化管理能降低上述不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。乙肝病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染呈世界性流行，亞洲地區(qū)HBV感染流行程度各不相同，多數(shù)亞洲地區(qū)為中至高發(fā)感染流行區(qū)，少數(shù)為低感染流行區(qū)；我國(guó)屬HBV感染高發(fā)流行區(qū)，研究表明，美國(guó)育齡女性HBV感染的發(fā)生率為0.4%，但我國(guó)卻高達(dá)2%～8%[4-6]，其中截至2011年時(shí)孕婦HBV感染的發(fā)生率高達(dá)10%～15%[7]。我國(guó)衛(wèi)生部在1992年將乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫管理，對(duì)所有新生兒執(zhí)行免費(fèi)接種乙肝疫苗，此后新增乙肝人群明顯減少，但目前我國(guó)30歲以上的成年人中慢性HBV感染率仍然較高，隨著國(guó)家生育政策的逐步開放和實(shí)施，高齡孕婦HBV感染率仍然較高[8]；2016年的一項(xiàng)基于全國(guó)人口的橫斷面調(diào)查研究顯示，30～39歲孕婦HBsAg陽(yáng)性率達(dá)6.14%[9]。因此現(xiàn)階段妊娠期HBV感染合并GDM在我國(guó)發(fā)病率仍較高。但目前對(duì)于GDM孕婦合并HBV感染在孕期胰島素使用情況及對(duì)母兒不良妊娠結(jié)局影響的研究仍然較少。本研究旨在探討HBV感染及HBV感染時(shí)肝功能異常對(duì)GDM孕婦妊娠結(jié)局的影響，用以指導(dǎo)妊娠期的規(guī)范化管理?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年10月～2021年4月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院婦產(chǎn)科規(guī)律孕檢并分娩的160例GDM孕婦的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn): 由婦產(chǎn)科及肝病內(nèi)分泌科、營(yíng)養(yǎng)科共同管理、資料完整、有明確妊娠結(jié)局的GDM患者; 所有患者均為自然受孕、單胎、首次分娩；HBV感染患者孕早、中期病毒載量大于2×105IU/mL者，肝功能持續(xù)小于2×ULN(正常值上限)(間隔4周)，均于24～28周口服抗病毒藥物行母嬰阻斷治療，至分娩前病毒載量均下降至小于2×103IU/mL；如孕晚期發(fā)現(xiàn)病毒載量大于2×105IU/mL者，即刻口服抗病毒藥物行母嬰阻斷治療，至分娩前病毒載量均下降至小于2×104IU/mL；HBV感染孕婦孕期出現(xiàn)持續(xù)肝功能大于2×ULN(正常值上限)(間隔2周)，按慢性乙型肝炎行抗病毒治療[10-11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕期出現(xiàn)藥物性肝損害者；孕期全程口服抗病毒藥物的HBV感染者；其他病原體感染，合并丙肝、梅毒、艾滋病等其他傳染??；酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝??；合并糖尿病、高血壓、心臟病等慢性病史；全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟；孕期應(yīng)用免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物及皮質(zhì)激素類藥物。本研究已獲北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 按照是否合并HBV感染，將所有患者分為觀察組(GDM合并HBV感染，96例)和對(duì)照組(單純GDM，64例)；觀察組根據(jù)孕期是否出現(xiàn)肝功能異常分為肝功能異常組(42例)及肝功能正常組(54例)。肝功能指標(biāo)包括ALT(正常值：7～40 U/L)和AST(正常值：13～35U/L)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) GDM的診斷[2]：妊娠 24～28周行75 g OGTT檢查，空腹、口服葡萄糖后1、2 h 的血糖閾值分別為 5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖值達(dá)到或超過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。OGTT的檢查方法：OGTT檢查前連續(xù)3天正常飲食，每日進(jìn)食碳水化合物不少于150 g；檢查前1天22∶00后開始禁食。檢查當(dāng)日9時(shí)前到院，檢查期間禁食、禁飲，不要隨意活動(dòng)。檢查時(shí)，5 min內(nèi)口服含75 g葡萄糖(無(wú)水葡萄糖粉)的液體300 mL，分別抽取服糖前、服糖后1、2 h的靜脈血(從開始飲用75 g葡萄糖水時(shí)開始計(jì)算時(shí)間)，放入含有氟化鈉的試管中，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血漿葡萄糖水平。肝功能異常的診斷指孕期出現(xiàn)兩次及以上肝功能高于1×ULN(正常值上限)，且間隔時(shí)間大于2周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察所有患者的年齡、孕前體重指數(shù)(BMI)、GDM的診斷孕周，胰島素使用情況；觀察母體并發(fā)癥：妊娠期高血壓疾病(HDCP)、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)、胎膜早破(PROM)、產(chǎn)后出血(PPH)、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)；新生兒并發(fā)癥: 新生兒窒息、小于胎齡兒(SGA) 、巨大兒及新生兒低血糖。對(duì)比分析觀察組與對(duì)照組、肝功能異常組與肝功能正常組的基本資料及母兒妊娠及分娩結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦基本資料比較 兩組孕婦在年齡、孕前BMI及GDM診斷孕周方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的一般資料的比較

2.2 兩組孕婦母兒妊娠結(jié)局的比較 觀察組孕婦在妊娠期ICP、PPH及早產(chǎn)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)；觀察組孕婦胰島素的使用率高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組孕婦新生兒窒息及SGA的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表2 觀察組孕婦與對(duì)照組孕婦妊娠結(jié)局比較[n(×10-2)]

2.3 肝功能異常組孕婦與肝功能正常組孕婦母兒妊娠結(jié)局的比較 肝功能異常組孕婦HDCP、ICP、PPH及早產(chǎn)發(fā)生率明顯高于肝功能正常組孕婦，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；肝功能異常組孕婦胰島素的使用率高于肝功能正常組孕婦(P<0.05)；肝功能異常組孕婦新生兒窒息、SGA及低血糖的發(fā)生率明顯高于肝功能正常組孕婦(均P<0.05)，見表3。

表3 肝功能異常組孕婦與肝功能正常組孕婦妊娠結(jié)局比較[n(×10-2)]

3 討論

肝臟是機(jī)體進(jìn)行糖代謝的主要器官，在妊娠狀態(tài)或肝功能受損時(shí)機(jī)體易出現(xiàn)糖代謝紊亂，從而發(fā)生糖耐量減低或糖尿病，而妊娠期間出現(xiàn)的糖代謝異常，對(duì)孕產(chǎn)婦和新生兒的近遠(yuǎn)期均有不利影響[1]。HBV是嗜肝病毒，其引起的疾病目前是全球發(fā)生最高的感染性疾病之一，而且感染人數(shù)還在繼續(xù)上升[12]。HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要機(jī)制，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性HBV感染者進(jìn)展為肝硬化或原發(fā)性肝細(xì)胞癌的重要因素。HBV感染會(huì)損傷肝細(xì)胞，而肝功能受損易造成糖代謝異常，繼發(fā)GDM風(fēng)險(xiǎn)增加。HBV感染史孕婦在妊娠期由于HBV和妊娠共同作用，會(huì)影響肝功能和血糖水平，使病情更加復(fù)雜，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。關(guān)于GDM的母嬰結(jié)局情況，目前的研究多集中在非病毒感染孕婦身上，較少有文獻(xiàn)對(duì)HBV感染在其母兒結(jié)局的影響上進(jìn)行報(bào)道。鑒于目前妊娠期HBV感染合并GDM在我國(guó)發(fā)病率仍較高，因此本文通過(guò)回顧性分析我院2019年10月～2021年4月GDM孕婦的病例資料，探討HBV感染對(duì)GDM孕婦妊娠結(jié)局的影響。

Cui等[13]對(duì)21004名孕婦進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，其中包括513名HBV攜帶者和20491名非HBV對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)HBV攜帶者與非HBV攜帶者之間在死胎、早產(chǎn)、GDM、ICP、PROM、低出生體重和SGA的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組之間其他孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)生率。但張沖等[14]對(duì)120例HBV攜帶孕婦和115例健康孕婦進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)HBV感染孕婦在妊娠期母體并發(fā)癥如ICP、早產(chǎn)，PPH以及新生兒并發(fā)癥如SGA、新生兒窒息、新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生率明顯高于健康孕婦，且當(dāng)HBV攜帶者孕婦病毒載量HBV-DNA≥1.0×103IU/mL時(shí)，其母體并發(fā)癥如HDCP、ICP、PPH以及新生兒并發(fā)癥如SGA、新生兒窒息及新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率明顯升高。Tan等[15]在2018年對(duì)23個(gè)隊(duì)列研究進(jìn)行了Meta分析，在探討方法學(xué)上的差異和臨床上的差異是否可以解釋這些結(jié)果的異質(zhì)性后，發(fā)現(xiàn)在不同的地理區(qū)域和研究人群中的結(jié)果是一致的，即妊娠期HBsAg陽(yáng)性的孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)更高(aOR=1.47，95%，CI：1.22～1.76，I2=62%)，說(shuō)明妊娠期HBsAg陽(yáng)性與GDM風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。最近的研究中，Wu等[16]對(duì)1146名HBsAg陽(yáng)性單胎孕婦和18354名HBsAg陰性單胎孕婦進(jìn)行單變量和多變量邏輯回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整潛在的混雜變量后，母親HBsAg陽(yáng)性狀態(tài)是GDM(調(diào)整后的aOR=1.24，95%CI：1.07～1.43)、ICP(aOR=3.83，95%CI：3.14～4.68)、早產(chǎn)(aOR=1.42，95%CI：1.17～1.72)以及新生兒窒息(aOR=2.20，95%CI：1.34～3.63)的高風(fēng)險(xiǎn)因素；除此之外，在HBsAg陽(yáng)性孕婦中，HBeAg陽(yáng)性狀態(tài)(aOR=1.64，95%CI：1.10～2.44；aOR=3.08，95%CI：1.17～8.00)或高HBV-DNA載量(aOR=1.52，95%CI：1.06～2.35；aOR=4.20，95%CI：4.20～15.83)仍存在較高的ICP和新生兒窒息風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明對(duì)妊娠期慢性HBV感染孕婦有必要加強(qiáng)妊娠期監(jiān)測(cè)，警惕妊娠合并癥的發(fā)生，以減少母兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組孕婦的母體并發(fā)癥如ICP、PPH、早產(chǎn)的發(fā)生率較對(duì)照組孕婦明顯升高(均P<0.05)，說(shuō)明跟單純GDM孕婦相比，GDM合并HBV感染的孕婦更易出現(xiàn)ICP、PPH、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥，表明HBV感染會(huì)加重GDM孕婦的不良妊娠并發(fā)癥。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，合并HBV感染的GDM孕婦，孕期胰島素的使用率比單純GDM孕婦使用率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。分析其發(fā)生機(jī)制可能與妊娠和HBV病毒共同作用有關(guān)：①妊娠期肝臟的負(fù)荷明顯增加。②妊娠時(shí)肝臟的解毒和分解、合成等代謝功能受到影響；當(dāng)肝功能受損時(shí)，易出現(xiàn)糖代謝紊亂，導(dǎo)致GDM發(fā)生；當(dāng)肝內(nèi)膽汁排泄受阻或回流增加時(shí)，容易發(fā)生ICP[17]；肝臟合成功能減退或清除功能減退時(shí)，易出現(xiàn)凝血因子缺乏或功能不足，導(dǎo)致凝血功能障礙，增加產(chǎn)后出血的發(fā)生率[18]；當(dāng)肝臟對(duì)雌激素滅活減少時(shí)，子宮對(duì)內(nèi)源性縮宮素的敏感性增強(qiáng)，容易導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生[19]。本研究表明，對(duì)于GDM孕婦，在合并慢性HBV感染史時(shí)，由于感染時(shí)間長(zhǎng)，既往曾反復(fù)出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷，因而在孕期肝臟負(fù)荷進(jìn)一步加大時(shí)，更容易出現(xiàn)胰島素抵抗和糖代謝異常，一旦出現(xiàn)GDM，容易出現(xiàn)血糖難以控制，因此在妊娠晚期較單純GDM孕婦易出現(xiàn)血糖控制欠佳而需使用胰島素控制，以及ICP、PPH、早產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)增加。

在GDM對(duì)新生兒并發(fā)癥影響方面，目前研究結(jié)論較一致，認(rèn)為GDM會(huì)導(dǎo)致諸如早產(chǎn)、巨大兒、低體重兒、胎兒發(fā)育異常、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征等不良新生兒結(jié)局。但在HBV感染對(duì)新生兒結(jié)局上，目前說(shuō)法不一。Cui等[13]和李靜等[20]的研究表明孕期HBsAg攜帶不會(huì)增加新生兒不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。Luo等[21]對(duì)18項(xiàng)既往研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)HBV感染對(duì)新生兒的胎齡、出生體重、黃疸、先天畸形、圍產(chǎn)期死亡率等觀察指標(biāo)無(wú)明顯影響，但可能會(huì)增加早產(chǎn)(OR=2.36，95% CI:1.81～3.09 )及新生兒窒息(OR=1.80，95%CI:1.27～2.56)的風(fēng)險(xiǎn)。金海英等[22]對(duì)248例孕婦(124例HBsAg陽(yáng)性孕婦，124例HBsAg陰性孕婦)的新生兒結(jié)局進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性孕婦較HBsAg陰性孕婦所分娩的新生兒在出生時(shí)新生兒窒息發(fā)生率( 9.7%vs3.2%)、SGA發(fā)生率(12.1%vs4.8%)均明顯增高。有研究亦表明HBV感染者分娩的新生兒，其不良妊娠結(jié)局如新生兒窒息及SGA的發(fā)生率較非感染者明顯升高[16-17]。本研究亦發(fā)現(xiàn)HBV感染增加了GDM孕婦出現(xiàn)新生兒窒息、SGA的不良結(jié)局(均P<0.05)。分析其機(jī)制可能為HBV感染合并妊娠時(shí)，胎盤絨毛膜血管在HBV病毒和妊娠的雙重作用下易出現(xiàn)血管管腔變窄、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，從而出現(xiàn)胎盤局部血流量減少，導(dǎo)致胎盤功能減退，胎兒在母體內(nèi)即出現(xiàn)缺氧，從而導(dǎo)致新生兒窒息及SGA發(fā)生[17]。

ALT主要存在于肝臟、心臟組織細(xì)胞中，是肝損害的敏感標(biāo)志，是反應(yīng)肝細(xì)胞炎癥活動(dòng)的最主要指標(biāo)，在肝細(xì)胞發(fā)生輕度病變時(shí)，由于細(xì)胞膜通透性增加，ALT即從細(xì)胞內(nèi)釋放入血。關(guān)于肝功能狀態(tài)對(duì)母兒結(jié)局的影響目前尚缺乏系統(tǒng)全面的文獻(xiàn)報(bào)道。為了進(jìn)一步研究HBV病毒感染時(shí)不同肝功能狀態(tài)對(duì)GDM孕婦母兒結(jié)局的影響，本研究還將HBV感染孕婦孕期出現(xiàn)肝功能異常者與肝功能正常者進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)前者母體并發(fā)癥HDCP、ICP、PPH、早產(chǎn)及胰島素使用率以及新生兒并發(fā)癥如新生兒窒息、SGA、新生兒低血糖等的發(fā)生率均明顯高于后者(均P<0.05)。伊諾等[23]對(duì)北京市1906例HBV感染合并GDM的孕婦進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肝功能異常者的母兒不良妊娠結(jié)局如HDCP、胎兒窘迫、早產(chǎn)以及新生兒體重異常、窒息的發(fā)生率較肝功能正常者明顯升高，但其研究發(fā)現(xiàn)兩組在產(chǎn)后出血、死胎、新生兒畸形等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于HBV感染孕婦，孕期出現(xiàn)肝功能損害者發(fā)生母體并發(fā)癥如HDCP、胎兒窘迫、產(chǎn)后出血以及新生兒不良結(jié)局如新生兒低體重、窒息、死胎等風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[24]。目前其機(jī)制并不清楚，可能與妊娠狀態(tài)造成免疫激活、HBV病毒肝內(nèi)復(fù)制活躍有關(guān)，因GDM和HBV感染均會(huì)誘發(fā)肝功能異常，而肝功能異常也可影響血糖代謝，兩種因素互為因果，可能導(dǎo)致嚴(yán)重孕期并發(fā)癥；同時(shí)因HBV感染可引發(fā)炎癥作用，增加對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，胎盤血管在HBV與妊娠激素的共同作用下，出現(xiàn)胎盤功能減退，導(dǎo)致母兒并發(fā)癥等不良結(jié)局發(fā)生率增加[25]。因此，加強(qiáng)慢性HBV感染合并GDM孕婦的孕期監(jiān)督和管理，監(jiān)測(cè)并維持其肝功能基本正常，控制血糖在正常范圍內(nèi)，有助于減少不良妊娠結(jié)局。本研究是單中心、回顧性分析，且樣本量較小，未來(lái)可能需要更多的前瞻性研究或涉及不同國(guó)家或地區(qū)的多中心的Meta分析，來(lái)對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行深層次的探索。

4 結(jié)論與啟示

本研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染可增加GDM孕婦不良妊娠結(jié)局，且不良妊娠結(jié)局發(fā)生率可能與肝功能相關(guān)，因此臨床上要加強(qiáng)對(duì)GDM合并HBV感染的孕婦，尤其是孕期出現(xiàn)肝功能異常的HBV感染孕婦的母兒監(jiān)測(cè)，做好孕期血糖的管理，穩(wěn)定孕期血糖水平及控制孕期體質(zhì)量的增長(zhǎng)，以減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生。而對(duì)于慢性HBV感染育齡婦女可以在妊娠前通過(guò)血清學(xué)檢查和超聲檢查來(lái)評(píng)估病毒活性和肝臟損傷情況，在妊娠后需加強(qiáng)病毒載量及相關(guān)肝功能指標(biāo)監(jiān)測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并積極治療，盡量避免GDM的發(fā)生，孕檢時(shí)可由婦產(chǎn)科及肝病內(nèi)科醫(yī)師共同做出診療建議，以減少母嬰各類并發(fā)癥，共同保障孕產(chǎn)婦安全。