兒童肝移植術(shù)后智力發(fā)育缺陷的風(fēng)險(xiǎn)因素分析

潘錢玲 周小欣 陸曄峰 田為天 朱 輝

肝移植是治療終末期肝病，尤其是罹患先天性肝臟疾病兒童最有效的方法[1]。近年來，因親體供肝占比逐漸增高，越來越多的終末期肝病患兒獲得了治療機(jī)會，小兒肝移植手術(shù)量呈逐年增高趨勢[2]。隨著免疫抑制劑的發(fā)展與術(shù)后管理技術(shù)的提升，兒童肝移植術(shù)后的長期存活率顯著提高；因此，越來越多的研究關(guān)注兒童肝移植術(shù)后長期的生存質(zhì)量，尤其是術(shù)后遠(yuǎn)期智力發(fā)育情況。一項(xiàng)來自澳大利亞的研究[3]對40例肝移植患兒進(jìn)行跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)其智力和數(shù)學(xué)學(xué)習(xí)能力水平顯著低于正常人群，且等待移植時(shí)間越長的患兒后期智力水平越低。Sorensen等[4]對93例肝移植術(shù)后患兒進(jìn)行了超過2年的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后患兒存在智力發(fā)育缺陷和學(xué)習(xí)障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前，我國尚缺乏對肝移植術(shù)后患兒遠(yuǎn)期智力發(fā)育方面的研究。本研究旨在評估國內(nèi)肝移植患兒術(shù)后智力發(fā)育是否存在缺陷，并探討肝移植術(shù)后患兒智力缺陷發(fā)生的可能風(fēng)險(xiǎn)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性隊(duì)列研究。選擇2011—2018年間于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院收治的因終末期肝病行肝移植術(shù)，且術(shù)后滿1年的患兒110例，其中男49例、女61例；智力測試時(shí)月齡為30～83個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①先天性膽道閉鎖，膽汁淤積疾病，遺傳代謝性疾病如Wilson’s病、Alagille綜合征(AGS)等，以及急性肝功能衰竭、腫瘤等在幼兒期行肝移植手術(shù)；②肝移植術(shù)后(從肝移植手術(shù)當(dāng)天開始計(jì)算)滿1年；③長期居住在中國，具有基本的中文溝通能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①測試期間處于急性疾病狀態(tài)；②明確有精神障礙疾病；③再次行肝移植術(shù)的患兒。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核、批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號為KY[2019]051)，所有患兒的監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患兒均行氣管插管，靜吸復(fù)合全身麻醉。入手術(shù)室后予常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測血壓、脈搏氧飽和度。以體積分?jǐn)?shù)為0.08的七氟醚、氧氣5 L/min面罩通氣進(jìn)行吸入誘導(dǎo)，待患兒安靜后，開放其上肢外周靜脈，靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、羅庫溴銨1 mg/kg、舒芬太尼1 mg/kg麻醉誘導(dǎo)后行氣管插管，連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，呼吸模式采用壓力支持通氣(PSV)，呼吸頻率16～20次/min，維持PetO2為35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。術(shù)中維持麻醉深度在0.6最低肺泡有效濃度(MAC)左右；經(jīng)靜脈泵注射舒芬太尼1 mg/(kg·h)鎮(zhèn)靜，羅庫溴銨0.15 mg/(kg·h)維持肌肉松弛。行橈動脈穿刺測量有創(chuàng)血壓，超聲引導(dǎo)下行右頸內(nèi)靜脈穿刺置入雙腔頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管，左側(cè)股動脈行脈波指示連續(xù)心排血量監(jiān)測(PICCO)穿刺，持續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓、中心靜脈壓、心排量、體溫、尿量，并定期測動脈血?dú)獾?，維持生命體征平穩(wěn)和適度的循環(huán)容量。術(shù)畢送入ICU行進(jìn)一步診治。

1.3 智力發(fā)育評估 采用國內(nèi)最新版本,由美國PEARSON公司授權(quán)、李毓秋修訂的韋氏幼兒智力量表-第四版(Wechsler preschool and primary scale of intelligence-fourth edition，WPPSI-Ⅳ)中文版量表[5]對術(shù)后患兒進(jìn)行智力發(fā)育評估。該量表將幼兒期患兒的測試年齡范圍分為兩個(gè)年齡階段：30～47個(gè)月幼兒階段和48～83個(gè)月學(xué)齡前階段，分別采用不同結(jié)構(gòu)對患兒的智力發(fā)育情況做全面和詳細(xì)的解析，最終得出總智商分值。幼兒階段的評估包括言語理解、視覺空間和工作記憶3項(xiàng)指數(shù);學(xué)齡前階段評估除前述的3項(xiàng)指數(shù)外，再加流體推理和加工速度，共5項(xiàng)指數(shù)。將WPPSI-Ⅳ中文版量表各指數(shù)與國內(nèi)常模數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。由受過專業(yè)培訓(xùn)并取得證書的臨床醫(yī)師進(jìn)行測試，歷時(shí)70～100 min。測試后應(yīng)用珠海市京美心理測量技術(shù)開發(fā)有限公司(粵ICP備11040763號)開發(fā)的京美幼兒智力發(fā)育能力評定云服務(wù)系統(tǒng)對患兒的智力發(fā)育能力相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算。各項(xiàng)分測驗(yàn)評分標(biāo)準(zhǔn)參照李毓秋修訂的WPPSI-Ⅳ中文版量表[5]指導(dǎo)手冊。中文版量表在參照美國原版數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)認(rèn)知發(fā)展的趨勢和樣本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行曲線擬合導(dǎo)出理論總體分布。再將分測驗(yàn)的原始分?jǐn)?shù)與理論總體分布進(jìn)行對比，將其轉(zhuǎn)換為分測驗(yàn)的量表分?jǐn)?shù)，不同全量表分測驗(yàn)的量表分?jǐn)?shù)總和即為總智商分值。根據(jù)總智商分值，將總智商分值<100的患兒納入低智力組，≥100的患兒納入高智力組。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄患兒的手術(shù)時(shí)和測試時(shí)月齡，術(shù)前和測試時(shí)身高、體重、身高/體重比(反映患兒營養(yǎng)狀況)，患兒及其父母受教育程度，術(shù)前兒童終末期肝病(PELD)評分、Child-Pugh肝病患者分級標(biāo)準(zhǔn)(CHILD)評分、ASA分級，既往手術(shù)麻醉史、術(shù)前1個(gè)月肺部感染史，術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查(肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能的指標(biāo))結(jié)果，以及手術(shù)類型、住院天數(shù)、麻醉時(shí)長、手術(shù)時(shí)長、無肝期時(shí)長。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒一般資料和手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 110例患兒中，有8例患兒因無法配合全程測試、2例患兒術(shù)前數(shù)據(jù)缺失而被剔除，最終100例患兒納入統(tǒng)計(jì)。其中男44例、女56例；月齡范圍30～80個(gè)月，月齡為(45.87±13.63)個(gè)月；高智商組34例、低智商組66例。兩組間男性患兒比例及患兒受教育程度的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。兩組間患兒手術(shù)時(shí)和測試時(shí)月齡，PELD評分、CHILD評分，父母受教育程度，既往手術(shù)麻醉史、術(shù)前1個(gè)月肺部感染史，麻醉、手術(shù)、無肝期時(shí)長，術(shù)中輸血量和輸白蛋白量，ASA分級、手術(shù)類型、住院天數(shù)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒一般資料和手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 WPPSI-IV中文版量表各指數(shù)與國內(nèi)常模正常值比較 WPPSI-Ⅳ中文版量表測試總智商分值為93.2±11.0，顯著低于國內(nèi)常模正常值100.0±15.0(P<0.001)。言語理解、視覺空間、工作記憶、流體推理、加工速度分值分別為90.2±11.5、94.9±11.9、96.9±13.9、99.7±9.6、93.9±17.7。其中言語理解(95%CI為87.9～92.5，P<0.001)、視覺空間(95%CI為92.5～97.2，P<0.001)、工作記憶(95%CI為94.1～99.6，P=0.026)、加工速度(95%CI為88.1～99.7，P=0.039)分值均顯著低于國內(nèi)常模正常值，流體推理分值(95%CI為96.6～102.9，P=0.853)與國內(nèi)常模正常值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組患兒術(shù)前和測試時(shí)身高、體重、身高/體重比比較 兩組間患兒術(shù)前體重，以及測試時(shí)身高、體重、身高/體重比的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。兩組間患兒術(shù)前身高、身高/體重比的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒術(shù)前和測試時(shí)身高、體重情況比較 [n(%)]

2.4 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 兩組間患兒肝功能、腎功能、血常規(guī)、凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表3。

表3 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.5 logistic多因素回歸分析結(jié)果 將上述單因素分析結(jié)果P<0.25變量納入logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)前身高(OR=0.61，95%CI為0.38～0.99，P=0.043)、測試時(shí)身高(OR=0.44，95%CI為0.21～0.93，P=0.032)、父母受教育程度(OR=0.29，95%CI為0.10～0.83，P=0.021)、患兒受教育程度(OR=0.26，95%CI為0.09～0.72，P=0.010)可能是預(yù)測肝移植術(shù)后患兒智力發(fā)育缺陷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。術(shù)前身高越高、測試時(shí)身高越高、父母受教育程度越高、患兒受教育程度越高，智力缺陷(總智商得分<100)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越小。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，患兒的WPPSI-Ⅳ中文版量表測試總智商分值顯著低于國內(nèi)常模正常值，言語理解、視覺空間、工作記憶、加工速度分值均顯著低于國內(nèi)常模正常值；提示國內(nèi)肝移植術(shù)后兒童智力發(fā)育存在缺陷，低于國內(nèi)正常兒童平均水平，與國外研究[6-11]結(jié)果一致，即接受肝移植手術(shù)的患兒智力水平低于正常同年齡、性別的兒童，其智力發(fā)育缺陷的風(fēng)險(xiǎn)高于性別、年齡相匹配的正常人群。隨著國內(nèi)兒童肝移植手術(shù)量的增加及生存率的提高，預(yù)計(jì)術(shù)后發(fā)生智力發(fā)育缺陷風(fēng)險(xiǎn)的患兒數(shù)量將會繼續(xù)進(jìn)一步增加。

為進(jìn)一步探討肝移植術(shù)后兒童智力發(fā)育缺陷的影響因素，本研究根據(jù)總智商得分值將患兒分為高智商組(總智商得分≥100分)和低智商組(總智商得分<100分)，對兩組兒童圍手術(shù)期可能存在的各項(xiàng)影響因素進(jìn)行單因素分析，選擇P<0.25的變量納入多因素logistic回歸分析；結(jié)果顯示，術(shù)前身高、測試時(shí)身高、父母受教育程度、患兒受教育程度是預(yù)測肝移植術(shù)后患兒智力發(fā)育缺陷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。

既往的國外研究結(jié)果顯示，嬰兒期出現(xiàn)肝臟疾病[12-14]、肝移植術(shù)前較長的病程、尸體捐獻(xiàn)肝臟、血清鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑水平升高、移植前生長發(fā)育不良和血清氨水平升高[9]、肝臟疾病的種類等[15]是兒童肝移植術(shù)后潛在的智力發(fā)育缺陷的風(fēng)險(xiǎn)因素，提示肝移植術(shù)后患兒智力水平低下與患兒圍手術(shù)期的肝臟疾病代謝或者由疾病引起營養(yǎng)不良所致的生長發(fā)育遲緩密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，患兒的術(shù)前身高及測試時(shí)身高可能是預(yù)測肝移植術(shù)后兒童智力發(fā)育缺陷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。一般而言，身高通常被作為反映兒童營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，故能提示接受肝移植手術(shù)的患兒在術(shù)前可能由于受肝臟疾病的影響已存在營養(yǎng)不良。Morgane等[16]的綜述中指出，嬰幼兒期由于營養(yǎng)不良所致的生長發(fā)育遲緩，可能引起神經(jīng)元細(xì)胞樹突棘異常、神經(jīng)遞質(zhì)功能和反應(yīng)性的改變。大量研究[17-19]結(jié)果顯示，兒童身高與其智力發(fā)育呈正相關(guān)，提示營養(yǎng)狀況對身高與大腦發(fā)育的重要性。

本研究結(jié)果顯示，父母受教育程度是預(yù)測肝移植術(shù)后患兒智力發(fā)育缺陷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。Kirkpatrick等[20]通過對7 100例多代參與者進(jìn)行智商測試，并獲取了質(zhì)量可靠的DNA樣本，對這些參與者的一般智力水平進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究；結(jié)果顯示，一般智力水平是可遺傳的，且高度受多基因化控制。多項(xiàng)研究[21-22]結(jié)果表明，父母受教育程度是除營養(yǎng)狀況外影響兒童智力發(fā)育的重要因素。父母受教育程度可能從遺傳、教育等多個(gè)方面影響兒童的智力發(fā)育，高學(xué)歷在一定程度上體現(xiàn)智商的差異，但并非絕對。認(rèn)知水平顯然并不能由單一的遺傳因素解釋，后天環(huán)境因素及認(rèn)知訓(xùn)練(包括教育等)對人類智力發(fā)育的影響也是不可忽視的。研究[23-24]結(jié)果表明，經(jīng)常性地使用認(rèn)知訓(xùn)練應(yīng)用程序?qū)ι窠?jīng)認(rèn)知障礙患者進(jìn)行訓(xùn)練，其注意力和行為有明顯改善。本研究結(jié)果提示，患兒受教育程度越高，智力缺陷(總智商得分<100)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越小。由于本研究納入的患兒年齡均<7歲，大多接受了學(xué)齡前教育，由于病情及手術(shù)原因而推遲入學(xué)是接受肝移植手術(shù)的患兒在教育方面產(chǎn)生差異的主要原因，這種差異受肝移植手術(shù)時(shí)間至測試時(shí)間的時(shí)間差、手術(shù)時(shí)年齡的影響。然而，本研究結(jié)果顯示，測試時(shí)年齡并非預(yù)測術(shù)后智力缺陷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此有必要在今后的研究中進(jìn)行持續(xù)的縱向研究，以明確隨著年齡的增長，患兒的智力水平能否得到改善，以獲得更為完整、更令人信服的數(shù)據(jù)結(jié)果，也有利于進(jìn)一步排除或發(fā)現(xiàn)術(shù)后可能影響智力發(fā)育缺陷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。

本研究存在以下不足：①本研究是一項(xiàng)單中心研究，在隨訪和評估過程中發(fā)現(xiàn)接受肝移植手術(shù)時(shí)患兒的年齡大多<1歲，且以活體肝移植居多。今后的研究應(yīng)進(jìn)行多中心合作，納入更多病種和年齡段的患兒，以更為客觀地分析評估肝移植術(shù)后患兒的智力發(fā)育水平。②受研究周期的限制，選取的是已完成肝移植手術(shù)的患兒，缺少術(shù)前患兒的智力測試數(shù)據(jù)、心理健康狀況、家庭成員陪伴支持情況等資料。比較兒童術(shù)前與術(shù)后智力差異可能更具說服力，家庭經(jīng)濟(jì)狀況、家庭成員陪伴支持亦可能影響患兒術(shù)后恢復(fù)及智力發(fā)育。③納入logistic回歸分析的營養(yǎng)狀況相關(guān)因素為術(shù)前和測試時(shí)的身高、體重，而非差值(反映患兒術(shù)后恢復(fù)及發(fā)育狀況)，且選取的接受測試的患兒年齡范圍較大，在一定程度上可能影響分析結(jié)果。

綜上所述，肝移植術(shù)后患兒可能發(fā)生智力發(fā)育缺陷，術(shù)前和測試時(shí)身高、患兒及其父母受教育程度可能是預(yù)測肝移植術(shù)后患兒智力發(fā)育缺陷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此建議，除肝移植外科專家外，還需要更多相關(guān)領(lǐng)域的專家如營養(yǎng)學(xué)家、神經(jīng)學(xué)專家、心理學(xué)家、教育學(xué)家等共同參與，給予這類患兒更多的關(guān)注，包括身體健康、心理健康、智力發(fā)育、學(xué)習(xí)能力的教育，以及將來的就業(yè)問題，以提高和完善肝移植術(shù)后患兒的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期健康，最終使其更好地適應(yīng)生活、學(xué)習(xí)和工作，以真正地融入社會。