基于SEER數(shù)據(jù)庫構建腮腺鱗癌的生存預后模型

鄒會會 徐文光 尹西騰 韓偉 江琳琳

美國監(jiān)測、流行病學、結果(the Surveillance, Epidemiology, and End Results database，SEER)數(shù)據(jù)庫是由美國NCI在1973年建立的腫瘤公共數(shù)據(jù)庫，其記錄了癌癥的發(fā)病率及生存相關的數(shù)據(jù)(如種族，年齡，性別，發(fā)病部位，組織學類型，腫瘤大小、生存時間和死亡原因等)[1]。每年從美國17 個不同地區(qū)的登記處收集數(shù)據(jù)，并按照嚴格的標準進行數(shù)據(jù)整理和更新?，F(xiàn)在的SEER數(shù)據(jù)庫已由當初的17 個登記處增加到21 個，覆蓋范圍約占美國人口的28%，包含約3百萬的癌癥病例信息，每年大約增加170 000 個新病例[2-3]。

腮腺鱗癌(parotid gland squamous cell carcinoma，SCC)是一種較罕見的惡性腫瘤，據(jù)報道其僅占腮腺惡性腫瘤的0.3%～6.9%，惡性程度高，浸潤性極強，容易復發(fā)和區(qū)域淋巴結轉移，患者5年生存率為33%～50%左右[2-3]。因此亟需進一步探索分析與腮腺SCC患者相關的獨立預后因素，從而提高患者的生存率。然而回顧文獻發(fā)現(xiàn)目前關于腮腺SCC的研究多是單中心研究，樣本量少、數(shù)據(jù)不完整。SEER數(shù)據(jù)庫人口覆蓋廣，數(shù)據(jù)完整性高，樣本量大?；赟ERR數(shù)據(jù)庫的這些優(yōu)點，本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫分析了腮腺鱗癌的獨立預后因素，并在生存分析研究的基礎上進一步構建腮腺SCC患者的列線圖，其結果準確度和可信度較高從而更好地預測患者的生存預后。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究中所有的腮腺SCC患者樣本均是通過SEER*Stat軟件(V8.3.5；https://seer.cancer.gov/seerstat/)從SEER數(shù)據(jù)庫(https://seer.cancer.gov/)中下載所得。納入標準：(1)病理學診斷為鱗狀細胞癌(國際腫瘤疾病分類為ICD-O-8070、8071、8072、8073、8074、8075)；(2)原發(fā)灶限于腮腺(C07.9-Parotid gland)；(3)腮腺SCC為第一原發(fā)腫瘤;(4)診斷年份為2004～2015 年。排除標準:(1)種族未知；(2)組織學分級未知；(3)AJCC分期不明確；(4)生存時間小于1 月(圖 1)。

圖 1 腮腺SCC患者數(shù)據(jù)的納入流程圖

對符合納入標準的826 例腮腺SCC的患者數(shù)據(jù)進行整理，利用R軟件的caret包以7∶3的比例將其隨機分為建模組(580 例)和驗證組(246 例)。建模組用來建立風險預測模型并構建列線圖，用驗證組的數(shù)據(jù)進行模型的驗證。

1.2 統(tǒng)計學處理

運用SPSS.25軟件對腮腺SCC患者數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，首先采用Kaplan-Meier和Log-rank秩和檢驗單因素分析，確定與腮腺SCC患者生存預后相關的臨床病理參數(shù)，運用Cox回歸分析(逐步后退法)對單因素分析中有意義的參數(shù)進行多因素分析。兩者均為雙側檢驗，P<0.05為具有統(tǒng)計學差異。

根據(jù)多因素分析確定了與患者生存預后相關的獨立預后因素，運用R語言(v3.5.3)對多因素Cox模型中包含的因素構建列線圖，從而對預測模型進行可視化。使用一致性指數(shù)(C-index)、校準曲線和決策曲線分析(decision curve analyses，DCAs)對列線圖進行驗證。一致性指數(shù)用于評價腮腺腫瘤患者預后模型的預測精度；校準曲線用以測試列線圖的校準性，并運用DCA來評估新型列線圖的臨床實用性。用到的主要軟件包為rms、survival和foreign包。

2 結 果

從SEER數(shù)據(jù)中提取符合條件的腮腺SCC患者826 例，所有患者的基本臨床特征如表 1。腮腺SCC多發(fā)生于60 歲以上的男性患者(分別為82.41%，81.72%)；其中絕大多數(shù)為白種人(94.66%)；AJCC分期中IV期的患者約占一半(50.34%)；腫瘤直徑較大T3和T4分期的患者分別占31.72%、33.45%；初診時有淋巴結轉移的患者有390 例(47.21%)；病程中發(fā)生遠處轉移患者很少(4.66%)；多數(shù)患者接受了手術和頸部淋巴結清掃(89.48%，76.38%)。

表 1 SEER數(shù)據(jù)庫中腮腺SCC患者建模和驗證組的患者臨床病理特征

在Kaplan-Meier單因素分析中，發(fā)現(xiàn)年齡、TNM分期、T分期、M分期、淋巴轉移情況，是否手術，淋巴結清掃與患者的總體生存率具有相關性(P<0.001)。進一步構建多因素Cox模型分析，結果顯示年齡、T分期、N分期、M分期和淋巴結清掃是腮腺SCC患者生存預后的獨立影響因素?；颊叨喟l(fā)生于老年人，年齡越大患者的生存預后越差，60～70 歲的風險比(hazard ratio，HR)為1.16；70～80 歲之間的HR值為1.73；80 歲以上的HR值最高為3.08。T2分期的HR是T1的1.06 倍；T3分期的HR是T1分期的2.15 倍；T4的危險系數(shù)最高是T1分期2.76 倍。在N分期中,與N0相比較,N1、N2、N3的HR值分別為1.06,1.49,2.35。遠處轉移M1患者HR值為3.43。進行頸部淋巴結清掃是患者生存的保護因素(HR值為0.66)(圖 2,表 2)。

表 2 單因素、多因素分析腮腺SCC患者的預后因素

圖 2 Kaplan-Meier分析與患者相關的獨立預后因素

預測模型以列線圖的形式呈現(xiàn)并用驗證組數(shù)據(jù)進行驗證，根據(jù)特定患者的年齡、T分期、N分期、M分期、是否行頸淋巴結清掃，可以計算出該患者的3 年和5 年生存率。區(qū)分度檢驗結果顯示這個新的列線圖的C-index值為0.693(0.675-0.725)，驗證組的C-index值為0.671(0.628-0.714)，說明這個模型達到一個較好的區(qū)分度；校準曲線中預測曲線和實際觀測曲線很好地擬合，結果表明了臨床實際3 年、 5 年生存率與列線圖預測的3 年、 5 年生存率之間具有良好的一致性。此外，臨床決策曲線顯示在預測模型中在不同時間點的幾乎所有閾值的凈獲益率都為一個較大的正值，表明預測模型具有理想的臨床效果(圖 3～5)。

圖 3 腮腺SCC患者的列線圖

3 討 論

在本研究中，對美國SEER數(shù)據(jù)庫中的腮腺SCC患者的數(shù)據(jù)進行了深入的分析，通過構建Cox模型和可視化的列線圖，發(fā)現(xiàn)T分期是患者的獨立預后因素，其中T分期越高，患者的預后越差。T分期越高腫瘤的直徑越大，其浸潤程度越深，可能損傷面神經(jīng)和深部的血管，患者可能出現(xiàn)面癱疼痛出血等癥狀[4-5]。甚至局部淋巴結的轉移，導致患者的生存預后較差。T1相比較，T2、T3、T4的HR值逐漸增高, 這與Ying等[6]學者的報道是一致的。

圖 4 建模組一致性檢驗和決策曲線

圖 5 驗證組一致性檢驗和決策曲線

頸部淋巴結的狀態(tài)是腮腺鱗癌生存的重要預測指標，之前的研究對于cN0的原發(fā)性腮腺鱗癌的患者是否選擇性頸部清掃一直存在分歧，而本研究表明選擇性的頸部淋巴結的清掃可以提高患者的生存率，這與Michelle學者2014 例的腮腺SCC患者的報道一致[7]。先前的研究報道在腮腺SCC中隱匿性轉移率為41%至60%，這表明選擇性頸淋巴結清掃術的重要性[8-9]。

本研究通過單因素多和因素分析，篩選出了影響腮腺SCC患者生存預后的因素包括年齡、T分期、N分期、M分期，與之前的腮腺惡性腫瘤的預后研究一致[10-11]；同時研究發(fā)現(xiàn)組織學分級并不是影響患者預后的重要研究，與之前的相關的惡性腮腺腫瘤不一致[5,12]，提示，組織學分級在腮腺SCC中的預后價值需進一步研究。最后對各個因素對預后影響的能力通過列線圖進行了量化，構建了一個較為系統(tǒng)完善的風險評價模型。本研究通過建模組和驗證組分別進行了內部驗證和外部驗證，本研究構建的列線圖的C指數(shù)分別為0.693和0.674，兩組數(shù)據(jù)的校正曲線顯示出了良好的擬合度，這也進一步證實了該列線圖對腮腺SCC患者的3 年和5 年的生存預后方面具有優(yōu)秀的預測價值。臨床決策曲線表明，使用該列線圖去腮腺鱗癌患者的預后，具有很好的凈獲益率，對于患者預后咨詢與治療方案的升級具有指導意義。

列線圖被廣泛用于癌癥預后，主要是因為它們能夠將統(tǒng)計預測模型簡化為事件概率的單一數(shù)值估計，例如死亡或復發(fā)，這是針對個體患者的情況進行個性化的治療方案[13-14]。2019 年Kelly等[15]利用諾模圖預測121 例接受手術治療的小腸神經(jīng)內分泌腫瘤患者的生存率。Chen等[16]在2021 年通過與其他模型比較，表明諾模圖對NK/T細胞淋巴瘤患者具有更好的預后評估;在本研究中，諾模圖作為一種可視化的回歸模型，將腮腺SCC患者的年齡，T分期，N分期，M分期及是否進行頸部淋巴結清掃每個變量賦予以后評分值，臨床醫(yī)生可以根據(jù)每個患者的評分計算出各個患者的最后的總分，從而可以評估出患者的3 年及5 年生存率，相較于傳統(tǒng)的TNM分期，可以個體化的進行后期治療方案的制定及生存預測。

雖然的研究構建列線圖具有良好的預測能力，但仍存在以下幾點不足，確診腮腺鱗狀細胞癌的原發(fā)灶之前，必須排除黏液表皮樣癌和腮腺外擴散或轉移(來自于同側頭頸部皮膚的SCC占50%)[17]，Pfisterer等[18]和何家林[19]提出這通常需要靠臨床資料和相關檢查進行排除。Flymn等[20]報道了40 例腮腺SCC,僅有8 例是真正原發(fā)于腮腺的鱗癌。曾有文獻報道皮膚的SCC可在原發(fā)灶切除5年后轉移到腮腺部位[7,21]。另外，SEER數(shù)據(jù)庫中缺乏切緣狀態(tài)，面神經(jīng)是否受侵等參數(shù)，由于腮腺SCC的浸潤性極高，手術過程中切緣是否為陰性以及面神經(jīng)是否保留對于患者的預后具有重大的意義，同時患者是否進行放化療也是一個重要因素，這些因素并未被納入到本次研究中，可能造成與之相關的偏倚。

綜上所述，此研究探索了影響腮腺SCC生存預后的獨立因素，并進一步構建的列線圖具有良好預測精度，可以更好地預測患者的3年和5年生存率，有利于醫(yī)師為患者制定凈獲益率較高的診療計劃。