基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法預(yù)測(cè)分析剖宮產(chǎn)手術(shù)中脊髓麻醉后低血壓的發(fā)生*

江 濤， 莫 璇， 張 毅

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院麻醉學(xué)教研室，武漢 430030

當(dāng)前的全球剖宮產(chǎn)率約為21%，預(yù)計(jì)2030年將接近30%，剖宮產(chǎn)手術(shù)正在呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)[1]。在剖宮產(chǎn)手術(shù)中，實(shí)施脊髓麻醉后，低血壓是最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率可高達(dá)60%[2]。這樣一個(gè)不良事件的發(fā)生，對(duì)于產(chǎn)婦和胎兒的預(yù)后都會(huì)產(chǎn)生不利的影響，如新生兒一過性呼吸急促和新生兒酸中毒[3-4]。預(yù)測(cè)脊髓麻醉后低血壓的發(fā)生，并及時(shí)采取相應(yīng)的措施，對(duì)于脊髓麻醉后產(chǎn)婦和胎兒的麻醉管理有著非常重要的臨床意義。

近年來，機(jī)器學(xué)習(xí)為大量數(shù)據(jù)整合到強(qiáng)大的預(yù)測(cè)分析模型中提供了機(jī)會(huì)，這一方法也被越來越多地運(yùn)用到臨床麻醉工作中[5-6]，包括預(yù)測(cè)全身麻醉誘導(dǎo)后的低血壓[7]、手術(shù)中的低氧血癥[8]，以及手術(shù)過程中與低血壓相關(guān)的心動(dòng)過緩[9]等。臨床麻醉工作中，產(chǎn)生并儲(chǔ)存著大量醫(yī)療相關(guān)數(shù)據(jù)，數(shù)量龐大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，通過傳統(tǒng)方法往往難以充分利用，而機(jī)器學(xué)習(xí)在處理數(shù)據(jù)方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。作為人工智能的一種形式，機(jī)器學(xué)習(xí)可利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)做出臨床決策所需的預(yù)測(cè)分析。

以往的脊髓麻醉后低血壓預(yù)測(cè)模型采用傳統(tǒng)Logistic回歸分析[10]和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[11]的方法來建立，在判別脊髓麻醉后低血壓方面發(fā)揮了一定的作用。但是，為了更好地分析可能與脊髓麻醉后低血壓相關(guān)的具有非線性和復(fù)雜關(guān)系的眾多變量，并有效預(yù)測(cè)低血壓的發(fā)生與否，需要一種有效的替代方法來開發(fā)精確的預(yù)測(cè)模型。機(jī)器學(xué)習(xí)作為極具潛力和價(jià)值的臨床工具，在本研究中將被運(yùn)用于建立脊髓麻醉后低血壓的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)模型。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，我們收集了2014年4月1日至2018年5月1日所有施行脊髓麻醉的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②施行剖宮產(chǎn)手術(shù)的孕產(chǎn)婦；③脊髓麻醉操作：穿刺節(jié)段為L(zhǎng)3～L4，注射方向?yàn)轭^端，麻醉最高平面為T6；④脊髓麻醉藥物為布比卡因(0.5%，2 mL)或羅哌卡因(0.75%，3 mL)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①終止剖宮產(chǎn)手術(shù)；②脊髓麻醉中轉(zhuǎn)全身麻醉；③數(shù)據(jù)缺失嚴(yán)重，包括人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，術(shù)前用藥情況，術(shù)前合并癥，生命體征數(shù)據(jù)4個(gè)方面。數(shù)據(jù)納入排除流程見圖1。符合納入標(biāo)準(zhǔn)病例共3100例。根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，共有987例患者因各種原因被排除，包括91例終止剖宮產(chǎn)手術(shù)，36例脊髓麻醉中轉(zhuǎn)全身麻醉和860例數(shù)據(jù)缺失嚴(yán)重。最終，納入2113名患者進(jìn)行研究。本研究得到華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院研究倫理委員會(huì)(TJ-IRB20200406)的批準(zhǔn)，并且該倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)放棄知情同意。

圖1 研究設(shè)計(jì)Fig.1 Study design

1.2 數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.2.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來自武漢同濟(jì)醫(yī)院的電子病歷記錄和電子麻醉記錄單。通過電子病歷記錄單獲取人口統(tǒng)計(jì)資料、術(shù)前并發(fā)癥、用藥歷史。通過電子麻醉記錄單掌握患者的生命體征數(shù)據(jù)，麻醉藥物使用情況，以及一些相關(guān)事件記錄。

1.2.2 數(shù)據(jù)元素 從數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取的數(shù)據(jù)，可整理分類為以下7個(gè)大類：①人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：年齡，身高，體重，體重指數(shù)，急診/擇期，是否雙胎妊娠，是否瘢痕子宮，孕周和美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(ASA)身體狀況分級(jí)。②術(shù)前合并癥：冠心病，高血壓，充血性心力衰竭，心房顫動(dòng)，瓣膜病，肺動(dòng)脈高壓；腎臟疾??；哮喘，慢性阻塞性肺疾??；胃食管反流疾病，肝臟疾??；腦梗，腦出血；糖尿病，甲狀腺功能亢進(jìn)，甲狀腺功能減退；貧血；先兆子癇。③術(shù)前用藥：硫酸鎂、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、抗焦慮藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗血小板、β受體阻滯劑、胰島素、雙胍類、全身性糖皮質(zhì)激素、利尿藥、左旋甲狀腺素、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、阿司匹林、鈣通道阻滯劑。④麻醉因素：穿刺的節(jié)段限制為L(zhǎng)3～L4，注射方向?yàn)轭^端，麻醉最高平面為T6；布比卡因、羅哌卡因的使用規(guī)格。⑤術(shù)中使用的藥物和液體：麻醉開始至麻醉后30 min內(nèi)的所有用藥情況(如右美托咪定，咪唑安定；血管活性藥物；氟比洛芬酯；地塞米松；昂丹司瓊)以及膠體和晶體使用情況。⑥術(shù)中事件的時(shí)間：入室時(shí)間，麻醉開始時(shí)間，術(shù)中藥物和液體使用時(shí)間。⑦生命體征數(shù)據(jù)：入室后基礎(chǔ)心率、血壓(收縮壓、舒張壓)、血氧飽和度；麻醉開始30 min內(nèi)，每隔2.5 min獲取具有時(shí)間序列特征的收縮壓；終點(diǎn)事件發(fā)生前5 min獲取心率、血壓(收縮壓、舒張壓)和血氧飽和度的具有時(shí)間序列特征向量，以2.5 min為單位采集連續(xù)4次的生命體征數(shù)據(jù)。

1.2.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理 ①數(shù)據(jù)處理與清洗：在人群中出現(xiàn)次數(shù)少于1%的特征將被濾除；存在嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)缺失的病例將被排除。最終還有44個(gè)特征和4個(gè)具有時(shí)間序列特征的生命體征向量可供選擇。②數(shù)據(jù)有效性評(píng)估：處理后的數(shù)據(jù)，3位研究人員分別隨機(jī)抽取5%的數(shù)據(jù)，與原始數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)。

1.3 脊髓麻醉后低血壓的定義

實(shí)施脊髓麻醉后至30 min內(nèi)，出現(xiàn)收縮壓≤90 mmHg或者降低超過基礎(chǔ)收縮壓的30%；或者使用了血管活性藥物(如麻黃堿，甲氧明，去氧腎上腺素)或容量填充(使用膠體超過500 mL或者使用晶體超過1000 mL)。

1.4 特征選擇

為提高模型擬合效果和增加模型的可解釋性，我們采取Lasso回歸交叉驗(yàn)證的方式進(jìn)行特征的選取。Lasso回歸可通過正則化技術(shù)進(jìn)行特征提取，修改線性回歸中的損失函數(shù)形式，形成收縮懲罰項(xiàng)，從而迫使與那些弱特征(與結(jié)局發(fā)生相關(guān)性小)相對(duì)應(yīng)的系數(shù)變?yōu)榱?。本研究中，我們將系?shù)等于零的特征視為冗余特征并將其丟棄。

1.5 機(jī)器學(xué)習(xí)

將篩選后的特征以及4個(gè)具有時(shí)間序列特征的生命體征向量組合成新的數(shù)據(jù)集。將該數(shù)據(jù)集隨機(jī)劃分，其中50%用于訓(xùn)練模型，50%用于驗(yàn)證模型。我們嘗試了以下機(jī)器學(xué)習(xí)方法來開發(fā)預(yù)測(cè)模型，這些模型包括簡(jiǎn)單的線性模型和復(fù)雜的非線性模型。選擇Logistic回歸和支持向量機(jī)方法作為代表線性模型的方法，選擇隨機(jī)森林和極端梯度提升(eXtreme Gradient Boosting，Xgboost)方法代表基于樹分類的方法，選擇人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法作為代表人工神經(jīng)元連結(jié)為基礎(chǔ)的方法。

Logistic回歸模型使用最大似然估計(jì)來確定回歸系數(shù)，從而準(zhǔn)確預(yù)測(cè)二分類變量結(jié)果的概率。支持向量機(jī)模型，一種使用數(shù)據(jù)的特征向量，計(jì)算特征空間的決策邊界，從而實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)分類的方法。隨機(jī)森林模型是一種使用決策樹的集成方法，通過數(shù)學(xué)方式預(yù)測(cè)最佳選擇，是基于樹的分類和預(yù)測(cè)模型。Xgboost模型是一個(gè)優(yōu)化的分布式梯度提升庫(kù)，通過并行計(jì)算、近似建樹、對(duì)稀疏數(shù)據(jù)的有效處理以及內(nèi)存使用優(yōu)化，可以提供出色的預(yù)測(cè)。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，是由一個(gè)輸入層、一個(gè)輸出層和一個(gè)或多個(gè)輸入層和輸出層之間的隱藏層組成，模仿生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能的機(jī)器學(xué)習(xí)模型。

為了評(píng)估各種機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，我們繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，該曲線可反映模型靈敏度和特異度。通過ROC曲線的曲線下面積(the area under the curve，AUC)、準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、F1值和Kappa值的比較，我們可評(píng)估不同預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)性能。針對(duì)最佳模型，將進(jìn)一步探索各個(gè)特征在該模型中的重要程度。考慮模型的普適性和穩(wěn)定性，本研究對(duì)最佳模型進(jìn)行十折交叉驗(yàn)證，并繪制ROC曲線以評(píng)價(jià)模型在每一折數(shù)據(jù)集中的預(yù)測(cè)表現(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

本研究一共納入了2113例患者，其中出現(xiàn)脊髓麻醉后低血壓的患者有1005例，未出現(xiàn)低血壓的患者為1108例。為了進(jìn)行描述性分析，分別評(píng)估了連續(xù)變量和分類變量的標(biāo)準(zhǔn)差(SD)和百分比(%)。表1顯示低血壓和非低血壓組之間所有特征的比較?？梢园l(fā)現(xiàn)，在雙胎妊娠、硫酸鎂、脊髓麻醉藥物使用(布比卡因或羅哌卡因)、地塞米松、昂丹司瓊以及麻醉前收縮壓、舒張壓的平均水平和變異程度等特征之間存在顯著性差異。

表1 低血壓患者和非低血壓患者的特征比較或n(%)]Table 1 Comparison of characteristics between hypotension patients and non-hypotension patients 或n(%)]

2.1 Lasso回歸特征篩選

在原始特征中，對(duì)在人群中出現(xiàn)比例小于1%的那些特征進(jìn)行濾除，產(chǎn)生了44個(gè)特征，包括23個(gè)分類變量和21個(gè)連續(xù)變量。Lasso回歸十倍交叉驗(yàn)證進(jìn)行特征選擇(圖2A)，最終選擇了其中的23個(gè)參與建模(圖2B)，其中15個(gè)特征與低血壓呈正相關(guān)(風(fēng)險(xiǎn)因素：收縮壓方差、舒張壓最大值、心率均值、年齡、糖尿病、長(zhǎng)托寧、氟比洛芬酯、ASA分級(jí)、貧血、急診、瘢痕子宮、先兆子癇、硫酸鎂、雙胎妊娠、布比卡因)和8個(gè)特征與低血壓呈負(fù)相關(guān)(保護(hù)因素：昂丹司瓊、地塞米松、甲狀腺功能亢進(jìn)、SPO2均值、收縮壓最小值、甲狀腺素、身高、羅哌卡因)。

A：48個(gè)特征的Lasso回歸系數(shù)與Lambda值的關(guān)系，垂直虛線顯示通過十倍交叉驗(yàn)證選擇的最佳Lambda值0.0084；B：最佳Lambda值為0.0084的Lasso回歸系數(shù)，風(fēng)險(xiǎn)因素(正系數(shù))和保護(hù)因素(負(fù)系數(shù))特征分別為紅色和藍(lán)色，系數(shù)為0的灰色特征被認(rèn)為是冗余的，已被去除，從而留下23個(gè)特征用于預(yù)測(cè)模型構(gòu)建使用圖2 Lasso回歸特征篩選Fig.2 Feature screening by Lasso regression

2.2 模型評(píng)價(jià)

各模型的ROC曲線見圖3。本研究選取最佳截?cái)嘀担謩e觀察5種機(jī)器學(xué)習(xí)模型在準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、F1值和Kappa值指標(biāo)上的表現(xiàn)，見表2。

表2 機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測(cè)表現(xiàn)Table 2 Prediction performance of machine learning models

根據(jù)ROC曲線下面積(AUC)值，Xgboost模型為5種機(jī)器學(xué)習(xí)模型中表現(xiàn)最佳者。

圖3 機(jī)器學(xué)習(xí)模型的ROC曲線Fig.3 ROC curves of machine learning models

2.3 特征在模型中的重要性

通過研究特征在模型中的作用，本研究分別列舉了7個(gè)最相關(guān)的連續(xù)變量特征和分類變量特征在最佳模型中的重要性，見圖4。

圖4 特征在Xgboost模型中重要性排序Fig.4 Importance of each feature in the Xgboost model

2.4 模型的十折交叉驗(yàn)證

Xgboost模型在各種數(shù)據(jù)集中的預(yù)測(cè)表現(xiàn)，見圖5。十折交叉驗(yàn)證中，該模型的AUC值最大為84.4%(95%CI：79.1%～90.3%)，最小為77.5%(95%CI：70.8%～83.1%)，均表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)能力。根據(jù)交叉驗(yàn)證中的ROC曲線以及AUC值，Xgboost模型的普適性和穩(wěn)定性可以得到相應(yīng)的驗(yàn)證。

圖5 Xgboost模型十折交叉驗(yàn)證的ROC曲線Fig.5 ROC curve of Xgboost model verified by ten-fold cross-validation

3 討論

在這項(xiàng)回顧性研究中，我們構(gòu)建了Xgboost模型，利用麻醉前的信息、基本生命體征的特點(diǎn)、麻醉因素、術(shù)中用藥情況以及具有時(shí)間序列特征的生命體征來對(duì)脊髓麻醉后低血壓的發(fā)生做出預(yù)測(cè)，并且探索了各種特征在模型中的重要性。

針對(duì)保護(hù)因素，與之前的研究一致，昂丹司瓊與低血壓的發(fā)生是具有一定相關(guān)性的，即昂丹司瓊的使用可以減少脊髓麻醉后低血壓的發(fā)生[12-14]。可能的解釋是它可以通過拮抗5-HT3與左心室受體的結(jié)合來抑制Bezold-Jarisch反射[15-17]。

針對(duì)危險(xiǎn)因素，雙胎妊娠患者在脊髓麻醉后更易發(fā)生低血壓。雙胎妊娠的產(chǎn)婦下腔靜脈壓力增加，可導(dǎo)致硬膜外靜脈叢充血，進(jìn)而脊髓麻醉擴(kuò)散的平面更廣[18]。另外，剖腹產(chǎn)全身麻醉時(shí)，硫酸鎂作為輔助劑，可避免因麻醉、鎮(zhèn)痛不充分而導(dǎo)致的圍手術(shù)期的升壓反應(yīng)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)在脊髓麻醉中，術(shù)前使用硫酸鎂也可增加脊髓麻醉后低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與其可以降低交感神經(jīng)的活性相關(guān)。此外，患有先兆子癇和糖尿病等合并癥的產(chǎn)婦，脊髓麻醉后低血壓發(fā)生的幾率增加，可能的原因是這些合并癥會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮發(fā)生功能障礙[20-21]，進(jìn)而減弱血壓的調(diào)控能力。

針對(duì)麻醉前基本生命體征的特征在本模型預(yù)測(cè)中的作用，本研究提示，收縮壓最小值是保護(hù)因素，而心率均值、舒張壓最大值、收縮壓方差都是危險(xiǎn)因素，可能的解釋是手術(shù)前基本生命體征的特征可提示交感神經(jīng)的活性、機(jī)體容量負(fù)荷以及血管外周阻力的情況，但尚未有相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道。先前的一項(xiàng)研究顯示，心率變異性可以作為擇期剖腹產(chǎn)脊髓麻醉后低血壓的預(yù)測(cè)指標(biāo)[22]，但本研究運(yùn)用Lasso回歸進(jìn)行特征篩選，發(fā)現(xiàn)術(shù)前心率的差異程度與結(jié)果的發(fā)生無(wú)顯著性相關(guān)。

剖宮產(chǎn)手術(shù)中脊髓麻醉后低血壓的發(fā)生，多歸因于小動(dòng)脈擴(kuò)張導(dǎo)致的全身血管阻力減小和一定程度的靜脈舒張[23]。術(shù)前甲狀腺激素和地塞米松的使用可增強(qiáng)交感神經(jīng)的活性以及神經(jīng)遞質(zhì)的作用，緩解動(dòng)脈擴(kuò)張，故可減少低血壓的發(fā)生。但長(zhǎng)托寧、氟比洛芬酯的使用可增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)。前者對(duì)N1、N2受體有一定作用，可解除微血管的持續(xù)痙攣狀態(tài)，開放微循環(huán)；后者可減少體內(nèi)前列腺素的生成，進(jìn)而減少該激素作用于孕產(chǎn)婦子宮，使子宮處于相對(duì)松弛狀態(tài)[24]，導(dǎo)致一定程度的血液瘀滯。長(zhǎng)托寧和氟比洛芬酯的使用可加劇有效容量的欠缺。

本研究構(gòu)建的Xgboost模型存在的優(yōu)點(diǎn)。一方面，既往脊髓麻醉后低血壓預(yù)測(cè)模型采用傳統(tǒng)Logistic回歸分析[10]和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[11]的方法來建立，模型中均未使用術(shù)中具有時(shí)間序列的生命體征數(shù)據(jù)，嚴(yán)重削弱模型對(duì)脊髓麻醉后低血壓的預(yù)測(cè)能力。另一方面，在該模型中的特征重要性排序中，許多特征都與上述提及的保護(hù)因素和危險(xiǎn)因素具有相同性，進(jìn)一步增加Xgboost模型的可解釋性。剖宮產(chǎn)手術(shù)中，避免脊髓麻醉后低血壓的發(fā)生，特征重要性排序可以為麻醉醫(yī)生的臨床工作提供寶貴的指導(dǎo)。

本研究存在局限性。首先，回顧性研究會(huì)帶來選擇偏倚和信息偏倚，且構(gòu)建的Xgboost模型尚未在前瞻性隊(duì)列中進(jìn)行評(píng)估，也未開展相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。其次，Xgboost模型只進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，尚未在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行外部驗(yàn)證，本模型的普遍性尚不確定。最后，分析的準(zhǔn)確性依賴于從醫(yī)療系統(tǒng)中獲得的數(shù)據(jù)記錄。存在某些其他特征與脊髓麻醉后低血壓的發(fā)生相關(guān)，比如脊髓麻醉時(shí)注藥速度，因技術(shù)問題難以從數(shù)據(jù)庫(kù)中提取，這些特征的缺失可能會(huì)影響該模型的鑒別能力，但本研究已嚴(yán)格限定脊髓麻醉穿刺的節(jié)段、注射的方向以及脊髓麻醉藥物的規(guī)格。

綜上所述，本研究利用多種數(shù)據(jù)構(gòu)建了Xgboost模型，該模型有著良好的預(yù)測(cè)表現(xiàn)和臨床價(jià)值。Xgboost模型的存在可綜合分析多種因素，及時(shí)識(shí)別出脊髓麻醉后低血壓的發(fā)生，特征重要性排序可幫助麻醉醫(yī)生優(yōu)化臨床決策。