腫瘤相關性低磷性骨軟化癥的研究進展*

付夢菲， 孫 暉

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院內分泌科，武漢 430022

低磷性骨軟化癥(hypophosphatemic osteomalacia，HO)主要是由于低磷血癥和(或)維生素D活性不足引起的以骨基質礦化障礙為主要特征的罕見代謝性疾病[1]。其病因分為遺傳性、獲得性及散發(fā)性。腫瘤相關性低磷性骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia，TIO)是由腫瘤所引起的獲得性低磷性骨軟化癥[2]。

該病最早在1947年由McCance報道[3]，當時對于腫瘤與骨軟化癥之間的關系尚不明確，1959年Prader等[4]首次認識到二者之間的關系。至今有關該病的報道不足500例，且以個案報道為主，目前尚缺乏有關流行病學方面的資料。

TIO好發(fā)于成人，大多在30歲左右發(fā)病[5]?；颊叨啾憩F(xiàn)為不明原因的骨痛、肌無力及活動障礙等。由于癥狀不具有特異性，且此前大多數(shù)醫(yī)生對該病的認識相對不足，患者為明確病因不得不奔波于多家醫(yī)院、多個科室，使得患者的病程較長，無法得到相應的治療。然而，隨著疾病的進展，患者可以出現(xiàn)骨質疏松、骨折、身高變矮等嚴重影響患者生活質量的表現(xiàn)。為了提高臨床醫(yī)生對該病的認識，減少漏診及誤診，現(xiàn)將有關研究進展綜述如下。

1 腫瘤特征

引起TIO的腫瘤大多為良性腫瘤，僅1%為惡性，惡性者以前列腺癌最多見。腫瘤的體積較小，生長緩慢，不易被發(fā)現(xiàn)[6-7]。腫瘤可分布在人體任意部位，多見于四肢，其次為頭頸及頜面部[8]。大多數(shù)腫瘤位于骨骼或軟組織[9]。一項納入了39例TIO患者的研究發(fā)現(xiàn)，26例(26/39，67%)腫瘤位于軟組織，13例(13/39，33%)腫瘤位于骨骼，腫瘤的大小為1～7 cm[10]。

腫瘤多起源于間充質組織，病理類型多樣，其中以血管外皮腫瘤最常見，此外還有血管瘤、肉瘤、纖維瘤和巨細胞瘤等[11-12]。雖然腫瘤的病理類型較多，但本質同源，可統(tǒng)稱為磷酸鹽尿性間質腫瘤(phosphaturic mesenchymal tumor，PMT)，包括混合結締組織亞型(phosphaturic mesenchymal tumor mixed connective tissue variant，PMTMCT)、成骨細胞瘤樣亞型、非骨化纖維瘤樣亞型和骨化纖維瘤樣亞型[13-14]。其中，以PMTMCT最多見[15]。PMT和PMTMCT的概念于1987年由Weidner和Santa[16]首先提出。他們的研究發(fā)現(xiàn)，17例PMT中，10例為混合結締組織腫瘤，4例為成骨細胞瘤樣腫瘤、2例為非骨化纖維瘤樣腫瘤、1例為骨化纖維瘤樣腫瘤。為進一步確認PMTMCT是一種獨特的臨床病理類型，F(xiàn)olpe等[17]于2004年分析了32例TIO病例，并修正了部分病理類型的診斷。典型的病理表現(xiàn)為顏色均勻、細胞核小、核仁不清的梭形、星形細胞，血管豐富、厚壁畸形，可見鈣化和化生等表現(xiàn)[17-18]。

2 發(fā)病機制

人體內85%的磷存在于骨骼中，磷酸鈣及羥磷灰石結晶是骨骼的重要組成部分[19]。當體內血磷降低時，骨基質無法完成正常的礦化，從而導致骨軟化癥的發(fā)生。因此，維持正常的磷穩(wěn)態(tài)，對機體骨骼礦化至關重要[20]。人體內甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、降鈣素、維生素D3均可調節(jié)血磷水平。其中，維生素D3無法直接發(fā)揮作用，而是在肝臟25-羥化酶和腎臟1α-羥化酶的催化下生成1，25-(OH)2D3，即鈣三醇間接發(fā)揮作用。鈣三醇作用于腸道、腎臟、骨骼，促進血磷的吸收，從而發(fā)揮升高血磷的效應。

TIO主要是由于腫瘤自主分泌調磷因子FGF-23所致。FGF-23是調節(jié)腎磷轉運和骨骼礦化的重要因子，主要由骨細胞分泌，少數(shù)由成骨細胞及軟骨細胞分泌，通過以下機制在體內發(fā)揮降磷效應：①抑制腎臟1α-羥化酶的活性，導致1，25-(OH)2D3合成減少，使血磷降低；②抑制近端腎小管的鈉-磷共轉運蛋白(Na/PiⅡa)，Na/PiⅡa是腎臟重吸收磷的重要載體，可導致腎臟對磷重吸收減少，排泄增加，導致血磷降低[21]，詳見圖1。為證明FGF-23導致低磷血癥的發(fā)生，Shimada等[22]將純化的FGF-23組合蛋白注入小鼠體內，可見尿磷排泄增加，血磷降低。Larsson等[23]研究發(fā)現(xiàn)，敲除FGF-23基因后，小鼠出現(xiàn)顯著的高磷血癥，F(xiàn)GF-23轉基因小鼠的骨骼礦化數(shù)量明顯減少。

圖1 腫瘤相關性低磷性骨軟化癥發(fā)病機制Fig.1 Pathogenesis of tumor-induced osteomalacia

除了FGF-23之外，Rowe等[24]通過對腫瘤cDNA文庫的篩選，發(fā)現(xiàn)并命名了與TIO有關的蛋白，即細胞外基質磷酸糖蛋白(matrix extracellular phosphoglycoprotein，MEPE)。Carpenter等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞生長因子-7(fibroblast growth factor 7，F(xiàn)GF-7)是一種有效、直接的磷酸鹽攝取抑制劑。Nakanishi等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，分泌型卷曲相關蛋白4(secreted frizzled-related protein 4，sFRP4)可抑制腎臟對磷的重吸收。MEPE、FGF-7、sFRP4均可抑制磷酸鹽的轉運，其中，只有sFRP4同F(xiàn)GF-23一樣，也可以抑制腎臟1α-羥化酶活性，導致低磷血癥的發(fā)生[26-27]。這些因子均被認為是調磷因子[28]。國內姜艷等[29]進一步分析了MEPE、FGF-23、sFRP4之間的關系，發(fā)現(xiàn)MEPE mRNA與FGF-23成正相關，sFRP4與FGF-23之間未見明顯相關性。

3 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

大多數(shù)患者以負重部位疼痛前來就診[30]，如髖關節(jié)疼痛、腰椎疼痛等，多伴隨乏力、活動障礙等表現(xiàn)，部分患者早期可無任何癥狀。疾病發(fā)展到后期，可出現(xiàn)骨骼畸形、身高變矮、骨折等嚴重影響患者生活質量的表現(xiàn)。Jiang等[31]分析了39例TIO患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)39例(100%)患者均出現(xiàn)肌肉無力/疲勞、骨痛、行走困難等表現(xiàn)，此外，25例(25/39，64.1%)出現(xiàn)身高變矮，33例(33/39，84.6%)出現(xiàn)病理性骨折，主要發(fā)生在肋骨、椎體和股骨頸。由此可見，患者的臨床表現(xiàn)不具有特異性，容易與骨質疏松癥、骨與關節(jié)疾病、風濕免疫系統(tǒng)疾病相混淆[32-33]。一項納入了144例TIO患者的回顧性研究表明，TIO的誤診率達95.1%，其中，排名前3位的分別是椎間盤突出、脊椎關節(jié)炎(包括強直性脊柱炎)、骨質疏松癥[34]。

由于腫瘤分泌調磷因子的作用使腎臟排磷增加，因此，實驗室檢查可見FGF-23水平升高，24 h尿磷排泄大多增加，血磷降低[35]。另外，也可通過計算腎小管磷酸鹽重吸收百分比(percentage of tubular reabsorption of phosphate，%TRP)以及腎小管磷酸鹽最大重吸收/腎小球濾過率(tubular maximum resorption of phosphate corrected for glomerular filtration rate，TmP/GFR)，以評估腎臟丟失磷酸鹽的量[36]。此外，實驗室檢查可見血鈣多正?；蜉p度降低，PTH大多正常，反映成骨細胞活性的指標如堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及Ⅰ型前膠原氨基端前肽(procollagen type Ⅰ N-peptide，PⅠNP)升高[37]。

由于患者的臨床表現(xiàn)不典型，因此需要借助輔助檢查與其它疾病進行鑒別。其中，該病約半數(shù)以上被誤診為骨質疏松癥?？山Y合磷、鈣、堿性磷酸酶的異常、X線掃描顯示的假骨折線、骨皮質變薄、骨小梁模糊等特征性表現(xiàn)以及抗骨質疏松治療效果不佳與之鑒別[38]。此外，患者常常因“骨痛”這一表現(xiàn)而就診于骨科，但脊柱關節(jié)的病變多可涉及到關節(jié)周圍組織的破壞，而TIO的骨骼病變大多僅局限在承重骨本身，如骶骨、髂骨等部位。除此之外，通過發(fā)病部位是否為承重部位以及是否對稱等特征，結合血磷水平、血沉、類風濕因子、人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA-B27)、X線檢查等結果以及非甾體類藥物治療無效等可以與風濕免疫疾病相鑒別。

4 腫瘤定位

對于定位腫瘤較為準確的檢查方式有正電子發(fā)射斷層顯像/計算機斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)、生長抑素受體閃爍顯像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)以及分段靜脈采血測量FGF-23濃度。

PET/CT是目前針對腫瘤定位及明確有無遠處轉移較常用的檢查方式。常用的顯像劑是18F-FDG(2-氟-18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖)，它是葡萄糖的類似物，腫瘤細胞對18F-FDG的攝取量與葡萄糖代謝率成正比，因此，高葡萄糖代謝的腫瘤細胞能聚集18F-FDG[39]。利用這一特點可定位腫瘤病灶。

引起TIO的腫瘤大多為神經內分泌腫瘤，腫瘤細胞表面高表達生長抑素受體，可與生長抑素特異性結合，以此定位腫瘤病灶。目前SRS用于定位TIO病灶時的顯像劑多為68Ga DOTA-TATE，它是一種68Ga標記的生長抑素類似物[40]。北京協(xié)和醫(yī)學院的一項研究發(fā)現(xiàn)，65例患者通過此顯像劑技術，均檢出腫瘤病灶，檢出率為100%[41]。

由于腫瘤大多位于骨骼及軟組織，而MRI對于該部位腫瘤的診斷及鑒別診斷具有良好的優(yōu)勢，且MRI檢查無輻射，相對安全。此外，對于TIO的并發(fā)癥，如股骨頭軟骨下骨折，通過MRI也可以很好地檢測出來。Sekine等[42]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PET/MRI對于隱匿性腫瘤的檢查優(yōu)于PET/CT。將MRI與PET結合用以檢測TIO腫瘤病灶位置的技術正在不斷發(fā)展[43]。

從TIO的發(fā)病機制來看，由于腫瘤細胞可自主分泌FGF-23，因此對于考慮TIO的患者，采用分段靜脈采血測FGF-23濃度水平也是定位腫瘤的一種方法[44]。腫瘤近端靜脈FGF-23濃度高于腫瘤遠端靜脈FGF-23濃度[1，45]，以此定位腫瘤病灶。Chong等[46]的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤附近FGF-23的濃度與外周之比>1.7，11例(11/13，84.61%)患者通過此技術成功定位腫瘤。Nasu等[47]報道了1例TIO，測量腫瘤附近FGF-23的濃度幾乎是其它部位的2倍。

5 治療方法

明確腫瘤病灶的位置后，首選手術切除腫瘤[48-50]。術后血磷大多可恢復正常，癥狀可明顯改善[51-52]。Furco等[53]于2002年報道了1例腫瘤導致的骨軟化癥，在切除腫瘤1周后，患者的血磷恢復正常，切除腫瘤1個月后，患者疼痛及肌無力的癥狀減輕。許志陽等[54]的研究發(fā)現(xiàn)，2例確診為TIO的患者(1例腫瘤位于左胸壁，1例腫瘤位于右踝)，在手術切除腫瘤2周后，血磷恢復正常，2個月后疼痛癥狀完全消失。一項納入了40例肢端腫瘤的回顧性分析顯示，32例(32/40，80%)患者在手術治療后血磷恢復正常，8例(8/40，20%)患者術后仍有低磷血癥[55]。

對于無法耐受手術或考慮保守治療的患者，可予以活性維生素D及補充中性磷溶液治療，此方法也是手術切除腫瘤治療后的輔助治療方式，以維持體內正常的鈣磷代謝，改善低磷血癥，緩解疾病進展。具體補充方法為：①補充活性維生素D：15～60 ng/(kg·d)，為避免高鈣血癥及腎結石的發(fā)生，治療時應注意監(jiān)測血鈣及尿鈣水平，定期復查腎臟超聲。②補充磷元素：15～60 mg/(kg·d)，但是該藥易引起腹瀉等胃腸道反應。此外，為盡量減小補磷對甲狀旁腺的刺激，造成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥或三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的發(fā)生，建議補磷時遵循“少量多次”的原則，可分4～6次口服[56]，且注意監(jiān)測血磷及甲狀旁腺激素水平。

對于無法耐受磷溶液或繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥的患者，可考慮使用西那卡塞(cinacalcet)治療。西那卡塞是一種鈣敏感受體激動劑，作用于甲狀旁腺表面的鈣受體，抑制PTH分泌，降低其水平，并減少FGF-23導致的尿磷排泄，以輔助治療TIO[57]。此外，Bhadada等[58]報道了1例無法定位腫瘤病灶的TIO患者，因出現(xiàn)復發(fā)性高鈣血癥性甲狀旁腺功能亢進癥而進行了甲狀旁腺全切術，術后患者PTH水平降低，盡管FGF-23水平仍舊很高(>1500 RU/mL，參考范圍：<180 RU/mL)，但低磷血癥得以糾正，提示甲狀旁腺全切術對于TIO患者而言，可能是一種潛在的新療法。PTH與FGF-23均能抑制腎臟對磷的重吸收，PTH降低后，F(xiàn)GF-23排磷效應減低，二者之間的關聯(lián)有待進一步研究，通過降低PTH水平治療TIO的方法需要更多的臨床數(shù)據(jù)來支持。

奧曲肽顯像陽性的TIO患者可考慮使用奧曲肽治療。奧曲肽是一種生長抑素類似物，有研究表明，奧曲肽可抑制腫瘤分泌FGF-23，改善低磷血癥。Elston等[59]報道了1例考慮TIO的病例，奧曲肽顯像檢查提示陽性，在手術切除腫瘤前，連續(xù)5 d使用奧曲肽(0.1 mg q8h)治療，可見FGF-23水平降低，血磷水平升高，但未達正常水平。Nair等[60]報道了1例使用奧曲肽治療的病例，每日予以皮下注射奧曲肽0.3 mg(每天3次，每次0.1 mg)，患者血磷水平從平均1.44 mg/dL上升至平均2.3 mg/dL。奧曲肽改善低磷血癥的療效仍存在爭議。

目前，對于TIO的治療研究熱點是抗FGF-23單克隆抗體的研究[44]。該抗體通過干擾FGF-23與受體的結合發(fā)揮作用。布羅舒單抗(burosumab)是重組的完全人源化的抗FGF-23單克隆抗體，2018年4月已被批準用于成人和1歲以上兒童的X連鎖顯性遺傳性低磷性骨軟化癥(X-linked dominant hypophosphatemic rickets，XLH)[61]。一項關于burosumab治療TIO的療效和安全性的研究發(fā)現(xiàn)，在予以burosumab治療后，患者血磷水平升高。9例(9/13，62.9%)于第24周達到了平均血磷峰值水平，6例(6/13，46.2%)于第48周達到了平均血磷低谷水平[62]。此外，該研究表明，對于無法切除腫瘤的TIO患者而言，burosumab有望成為一種有效的治療方法。

6 難治結局的危險因素

術后無緩解或復發(fā)性低磷血癥則被定義為難治性TIO。一項研究回顧性分析了230例診斷為TIO且經手術切除腫瘤的患者，發(fā)現(xiàn)導致難治結局的危險因素為：女性、脊柱腫瘤、骨組織腫瘤、惡性腫瘤、術前低血磷水平[63]。此外，有研究表明，對于藥物導致的獲得性代謝性骨軟化癥而言，血磷降低程度與堿性磷酸酶顯著相關[64]，但其是否為TIO患者發(fā)生低磷血癥的危險因素尚未見明確報道。

7 展望

目前針對TIO的研究大多圍繞FGF-23展開，分段靜脈采血測FGF-23水平可幫助明確腫瘤病灶位置，有待進一步在臨床推廣?？笷GF-23單克隆抗體對于TIO的治療，需要更大的數(shù)據(jù)來支持其有效性及安全性[65-66]。

綜上所述，TIO作為一種臨床罕見病，由于臨床表現(xiàn)不典型，因此很容易漏診及誤診。通過檢測FGF-23水平、血磷、24 h尿磷、%TRP、ALP等指標可幫助明確診斷。但對于該病而言，關鍵在于明確腫瘤病灶的位置，目前臨床上常用的檢查方法主要為PET/CT、SRS等，PET/MRI技術或許會成為一種常用的檢查手段。一旦找到腫瘤，則盡快通過手術完整切除腫瘤；若無法定位病灶，則通過補充中性磷溶液、鈣劑等藥物治療，同時密切監(jiān)測電解質、PTH等指標，避免因補磷不當導致繼發(fā)性及三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的發(fā)生。