氟桂利嗪預(yù)防性治療前庭性偏頭痛眩暈發(fā)作的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

李曉燕 李東波 陳鈺

前庭性偏頭痛(vestibular migraine,VM)導(dǎo)致的眩暈是一種自行發(fā)作的陣發(fā)性神經(jīng)性疾病,在臨床上比較多發(fā),其發(fā)病率約在15%左右［1］。持續(xù)不斷的發(fā)病會(huì)影響患者的生活質(zhì)量,對(duì)患者的精神產(chǎn)生負(fù)擔(dān)。但現(xiàn)階段臨床對(duì)VM 的發(fā)病機(jī)理尚未充分了解,所以其治療方法主要根據(jù)以往傳統(tǒng)治療偏頭痛的方式進(jìn)行改良。雖然通過(guò)許多研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)治療偏頭痛一樣可以減輕VM 的眩暈癥狀,但是作用機(jī)理及臨床依據(jù)還無(wú)明顯的證明手段。在治療偏頭痛的藥物中鹽酸氟桂利嗪是最常用藥物,其治療偏頭痛的效果已經(jīng)被臨床充分肯定,但對(duì)于VM 伴有的眩暈進(jìn)行預(yù)防治療,其治療效果還無(wú)大量研究證實(shí)。所以,本次通過(guò)使用氟桂利嗪對(duì)預(yù)防VM 導(dǎo)致的眩暈發(fā)作進(jìn)行治療,證實(shí)其治療效果及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月～2020 年6 月 在大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院耳鼻喉科收治的確診為VM 患者40 例,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,各20 例。觀察組男8 例,女12 例；年齡20～65 歲,平均年齡(44.3±9.2)歲；病程4 d～6 個(gè)月,平均病程(3.2±1.1)個(gè)月；其中前庭功能減弱6 例,正常14 例。對(duì)照組男7 例,女13 例；年齡23～64 歲,平均年齡(43.5±7.7)歲；病程5 d～6.5 個(gè)月,平均病程(3.8±1.3)個(gè)月；其中前庭功能減弱8 例,正常12 例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科學(xué)分會(huì)2017 年關(guān)于前庭性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較(,n)

表1 兩組患者一般資料比較(,n)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①出現(xiàn)前庭性眩暈≥5 次,程度為中重度,發(fā)作10 min～48 h/次；②曾經(jīng)患有偏頭痛,并且是根據(jù)國(guó)際頭痛分類(ICHD)標(biāo)準(zhǔn)診斷的偏頭痛；③50%以上的病例在發(fā)作時(shí)可有1 項(xiàng)以上的先兆癥狀或伴隨癥狀,包括一側(cè)頭部疼痛、呈波動(dòng)感覺(jué)、程度為中重度、誘因?qū)е碌念^痛,怕光和怕聲,可出現(xiàn)視物旋轉(zhuǎn)或模糊；④近3 個(gè)月平均每個(gè)月眩暈發(fā)作至少2 次或累計(jì)眩暈日＞4 d。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他前庭病因?qū)е碌难灒虎诨加芯窦膊』蛘哂屑毙阅X血管??；③同時(shí)患有其他原因?qū)е虑巴スδ芗膊?；④曾?jīng)或現(xiàn)在正使用鈣離子拮抗藥物。

1.4 方法 對(duì)照組僅在眩暈發(fā)作時(shí)口服甲磺酸倍他司汀片［衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20040130,規(guī) 格：6 mg］治 療,12 mg/ 次,3 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用鹽酸氟桂利嗪膠囊(西安楊森制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10930003,規(guī)格：0.5 mg×20 粒)治療,睡前口服10 mg/d。兩組均持續(xù)治療3 個(gè)月。對(duì)所有患者開(kāi)始宣傳VM 的健康知識(shí)和常識(shí),鼓勵(lì)患者要緩解心情,持續(xù)有氧運(yùn)動(dòng),按時(shí)入睡和起床,調(diào)節(jié)情緒,防止煩躁心情,拒絕使用雌激素,拒絕可能導(dǎo)致疾病加重的飲食,戒煙戒酒。建議患者必須用記日記的方式對(duì)眩暈發(fā)作次數(shù)、每次發(fā)作時(shí)間和眩暈癥狀及嚴(yán)重程度進(jìn)行記錄。

1.5 觀察指標(biāo) 比較兩組患者臨床療效、VSI 評(píng)分、DHI 評(píng)分、眩暈發(fā)作總次數(shù)和總天數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 于患者完成1 個(gè)療程后,根據(jù)2016 年貴陽(yáng)會(huì)議修訂的診斷良性陣發(fā)性位置性眩暈(BPPV)的標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)Dix-Hallpike 試驗(yàn)及Roll 試驗(yàn)明確其臨床療效［2］,分為治愈、有效、無(wú)效。治愈：患者變換體位時(shí)眩暈和眼震徹底消失；有效：患者變換體位時(shí)眩暈和眼震明顯改善；無(wú)效：患者變換體位時(shí)眩暈和眼震沒(méi)有減輕,甚至進(jìn)一步惡化?？傆行?(治愈+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6.2 VSI、DHI 評(píng)分 使用眩暈障礙量表(dizziness handicap inventory,DHI) 和前庭癥狀指數(shù)(vestibular symptom index,VSI)評(píng)估患者眩暈和前庭癥狀情況。VSI 評(píng)分為0～60 分,評(píng)分越大表示癥狀越劇烈。DHI共有25 個(gè)項(xiàng)目,評(píng)分為100 分,評(píng)分越大表示眩暈對(duì)患者的干擾越大。通過(guò)Whitney 等修訂的分級(jí)方法將患者的VSI 和DHI 進(jìn)行評(píng)估,0～40 分為輕度影響,41～70 分為中度影響,71～100 分為重度影響［3］。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率95.00%顯著高于對(duì)照組的60.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者VSI、DHI 評(píng)分比較 觀察組患者VSI評(píng)分、DHI 評(píng)分均明顯低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者VSI、DHI 評(píng)分比較(,分)

表3 兩組患者VSI、DHI 評(píng)分比較(,分)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.3 兩組患者眩暈發(fā)作總次數(shù)和總天數(shù)比較 觀察組患者眩暈發(fā)作總次數(shù)少于對(duì)照組,發(fā)作總天數(shù)短于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者眩暈發(fā)作總次數(shù)和總天數(shù)比較()

表4 兩組患者眩暈發(fā)作總次數(shù)和總天數(shù)比較()

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n(%)］

3 討論

VM 其臨床癥狀多變,而且和偏頭痛的關(guān)系并不十分清晰,所以必須要求醫(yī)師對(duì)患者的病史和癥狀進(jìn)行詳細(xì)的鑒別。VM 發(fā)病時(shí)一般不會(huì)出現(xiàn)眩暈癥狀,或者只出現(xiàn)輕微頭昏或失衡感覺(jué)［4］。VM 每次發(fā)作眩暈持續(xù)時(shí)間差別較大,可以持續(xù)幾秒或幾分鐘,甚至可以達(dá)到幾小時(shí)或幾天。有研究發(fā)現(xiàn),20%～40%的患者眩暈發(fā)作的時(shí)間與偏頭痛發(fā)作時(shí)間相似,約10 min 或1 h 不等,而60%～80%的患者眩暈發(fā)作的時(shí)間達(dá)到幾小時(shí)到幾天［5］。眩暈和偏頭痛無(wú)明確關(guān)系,眩暈既可以出現(xiàn)在偏頭痛前期,也可以出現(xiàn)在頭痛發(fā)作時(shí),或頭痛發(fā)作后期。而有些患者只是單獨(dú)的眩暈,頭痛不明顯,或只有怕聲、怕光、嗅覺(jué)異常或視覺(jué)模糊等先兆癥狀,而發(fā)作頭痛的中間時(shí)期最容易發(fā)生眩暈［6］?，F(xiàn)階段,大家共識(shí)為VM 和偏頭痛的病因相近,因此,治療偏頭痛的方法也是治療VM 的主要方式,根據(jù)發(fā)作時(shí)期可以分為預(yù)防性治療和發(fā)作性治療。預(yù)防性治療通過(guò)完善生活習(xí)慣、預(yù)防性藥物控制和功能恢復(fù)鍛煉等方法綜合針對(duì)偏頭痛的發(fā)病原因進(jìn)行治療,能緩解患者的焦慮心情,明顯減少VM 的發(fā)作頻率。通過(guò)專項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［7］,只有9.6%的患者沒(méi)有通過(guò)治療自行緩解癥狀,而有68.3%的患者經(jīng)綜合治療后其眩暈可明顯減輕?，F(xiàn)在治療偏頭痛的藥物種類眾多,其主要的選項(xiàng)有鈣離子通道阻滯劑(氟桂利嗪)、β 受體阻滯劑(美托洛爾、普萘洛爾)、還有抗癲癇藥物(丙戊酸鈉)。氟桂利嗪可以阻滯多巴胺的敏感性,可同時(shí)作用于中樞及周圍神經(jīng),對(duì)緩解VM 效果顯著。該藥可以進(jìn)入血腦屏障,從而作用于顱內(nèi)血管的平滑肌,還能阻止鈣離子內(nèi)流,防止血管內(nèi)皮受損,防止細(xì)胞凋亡,并能減少大腦皮質(zhì)過(guò)度的放電,干擾腦干神經(jīng)的工作頻率,減少前庭細(xì)胞的活性,進(jìn)而防止眩暈的發(fā)生［8］。氟桂利嗪還可以加速耳蝸的血液流速,是前庭器官供血得到修復(fù)。而且能干擾機(jī)體過(guò)度分泌去甲腎上腺素,對(duì)減少神經(jīng)興奮起到顯著作用［9］。王媚等［10］研究,通過(guò)飲食療法結(jié)合氟桂利嗪對(duì)VM 進(jìn)行預(yù)防,有80%的患者效果明顯,眩暈的發(fā)作次數(shù)明顯減少。而有研究［11］發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)時(shí)間口服氟桂利嗪后會(huì)導(dǎo)致錐體外系過(guò)度興奮,并帶來(lái)抑郁的癥狀,但60 歲以上的老年患者無(wú)明顯上述不良反應(yīng)。相關(guān)試驗(yàn)也證實(shí)［12］,氟桂利嗪不但治療偏頭痛有明顯效果,而且不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的耐藥性和不良反應(yīng)。

本次試驗(yàn)結(jié)果顯示,觀察組患者治療總有效率95.00%顯著高于對(duì)照組的60.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組患者VSI 評(píng)分(12.42±1.48)分、DHI 評(píng)分(24.43±3.00)分均明顯低于對(duì)照組的(23.93±2.72)、(42.52±5.00)分,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組患者眩暈發(fā)作總次數(shù)(2.25±1.23)次少于對(duì)照組的 (6.48±2.18)次,發(fā)作總天數(shù)(3.82±2.51)d 短于對(duì)照組的(7.84±3.36)d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。本次研究中,服用氟桂利嗪的患者有15.00%的輕微的不良反應(yīng),因?yàn)椴捎玫臉颖据^少,所以不良反應(yīng)幾率較大,但不占絕大多數(shù),而且沒(méi)有出現(xiàn)錐體外系癥狀和抑郁癥狀,安全性可以得到保證。所以,要預(yù)防VM 不但要改變生活習(xí)慣,還要進(jìn)行藥物預(yù)防。

綜上所述,使用氟桂利嗪可明顯預(yù)防VM 導(dǎo)致的眩暈發(fā)作,其治療效果顯著,而且安全可靠,故可以推廣應(yīng)用。