低血糖對(duì)老年失代償期肝硬化住院患者短期預(yù)后的影響

楊鑫，劉小靜，王麗，李潔潔，張佳麗，武珊珊

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院/ 陜西省感染性疾病臨床研究中心，陜西西安 710061

肝硬化是我國(guó)老年人群較為常見的消化系統(tǒng)疾患，具有發(fā)病率高、治療手段有限和預(yù)后差等特點(diǎn)。在疾病早期（即代償期肝硬化）患者多無(wú)自覺(jué)癥狀，而當(dāng)疾病進(jìn)展至失代償期時(shí)，患者則會(huì)出現(xiàn)肝功能不全、門脈高壓等表現(xiàn)。從病理生理學(xué)角度來(lái)看，肝臟是機(jī)體葡萄糖和能量代謝調(diào)節(jié)的重要器官，在維持個(gè)體血糖穩(wěn)定中發(fā)揮極其重要的作用［1］。既往研究［2］發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者中高達(dá)58%～96%的患者存在糖耐量受損。此外，肝臟也是糖原儲(chǔ)存的重要器官，部分失代償期肝硬化患者也可表象為低血糖，臨床易誤診為肝性腦病。既往有少量研究［3］表明，肝硬化繼發(fā)性糖尿病能夠促進(jìn)肝病進(jìn)展并增加患者死亡率。然而，并發(fā)低血糖對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響尚鮮有報(bào)道。故而，本研究擬探討低血糖對(duì)老年失代償期肝硬化患者短期預(yù)后的影響，以期為臨床制定相應(yīng)的防護(hù)措施以減少低血糖發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2021年1月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治因失代償期肝硬化住院的103 例老年肝硬化患者的臨床資料，根據(jù)6 個(gè)月內(nèi)是否存活分為死亡組（n＝41）和存活組（n＝62），另外根據(jù)是否發(fā)生低血糖分為低血糖組（n＝28）和無(wú)低血糖組（n＝75）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）患者確診為失代償期肝硬化，即存在肝硬化的臨床癥狀和體征，有門脈高壓的表現(xiàn)，CT 或B 超等影像學(xué)檢查提示肝硬化。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化發(fā)病前即存在糖尿?。唬?）肝硬化合并肝臟惡性腫瘤；（3）合并嚴(yán)重的心、腎功能不全；（4）住院期間使用明顯影響血糖的藥物，如激素、胰島素等；（5）臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查資料不全，無(wú)法分析者。具備以上任意1 項(xiàng)的病例不納入本研究。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料。臨床資料包括患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高血壓、肝硬化病程、肝硬化腹水、上消化道出血、肝性腦病、細(xì)菌性腹膜炎以及Child-Pugh 評(píng)分［4］。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素、白蛋白、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血紅蛋白、血鈉、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和糖化血紅蛋白（HbA1C）檢查值等。

根據(jù)2017年《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》［5］中低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)，只要非糖尿病患者隨機(jī)血糖≤2.8 mmol/L或糖尿病患者隨機(jī)血糖≤3.9 mmol/L 即認(rèn)為存在低血糖。隨訪患者住院期間或住院后半年內(nèi)的生存狀態(tài)，分為存活組和死亡組。根據(jù)是否發(fā)生低血糖分為低血糖組和無(wú)低血糖組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 21.0 中文版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。利用柯爾莫可洛夫-斯米洛夫檢驗(yàn)（Kolmogorov-Smirnov）對(duì)數(shù)據(jù)正態(tài)性進(jìn)行檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)和四分位區(qū)間表示，組間以非參數(shù)Mann Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類變量以頻數(shù)和百分比表示，組間以卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。使用單因素分析比較存活組和死亡組患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)的差異，并將單因素分析中P＜0.15 的變量帶入多因素分析中，以預(yù)后結(jié)局為因變量，以各潛在預(yù)后指標(biāo)為自變量，進(jìn)行二元logistic回歸分析并根據(jù)回歸系數(shù)構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)模型。通過(guò)受試者工作特征（receiver-operating characteristic，ROC）曲線明確所構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估患者短期預(yù)后的曲線下面積（area under the curve，AUC）、敏感度和特異度。雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組失代償期肝硬化患者和存活組比較

老年失代償期肝硬化患者6 個(gè)月內(nèi)死亡組和存活組臨床和實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果比較與存活組比較，死亡組患者肝硬化腹水發(fā)生率、上消化道出血發(fā)生率、Child-Pugh 評(píng)分、總膽紅素、INR、血鈉和發(fā)生低血糖比例顯著升高，而白蛋白和血紅蛋白水平顯著下降（P均＜0.05）。見表1。

表1 死亡組和存活組臨床和實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果比較

2.2 低血糖組和無(wú)低血糖組患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)比

與未發(fā)生低血糖組比較，發(fā)生低血糖的患者Child-Pugh 評(píng)分顯著升高（P＜0.05），其他指標(biāo)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 低血糖組和無(wú)低血糖組患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

表2（續(xù)）

2.3 影響患者6 個(gè)月內(nèi)生存狀態(tài)的多因素分析

二元Logistic 回歸分析結(jié)果表明，上消化道出血、Child-Pugh 評(píng)分升高、INR 升高、血紅蛋白降低以及出現(xiàn)低血糖是影響患者6 個(gè)月內(nèi)生存狀態(tài)的危險(xiǎn)因素。構(gòu)建的回歸方程為：F＝5.87 ＋0.99 × 肝硬化腹水（有＝1；無(wú)＝0） ＋0.42 × Child-Pugh 評(píng)分（分） ＋3.30 ×INR－1.19 ×血紅蛋白（g/L） ＋1.27 ×低血糖（有＝1；無(wú)＝0）。進(jìn)一步得出患者6 個(gè)月內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)模型：Y＝ExP （F） /［1 ＋ExP （F）］，其中Y為患者6 個(gè)月內(nèi)死亡的概率。見表3。

表3 影響患者6 個(gè)月內(nèi)生存狀態(tài)的多因素分析

2.4 模型效能評(píng)估

ROC 曲線表明，本研究所構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型鑒別患者6 個(gè)月內(nèi)死亡的AUC 0.73［95%置信區(qū)間（CI）：0.64～0.82］，敏感性68.3% （95%CI：51.9%～81.9%），特異性79.0% （95%CI：66.8%～88.3%）。見圖1。

圖1 生存狀態(tài)ROC 曲線

3 討論

低血糖是終末期肝病患者常見而又容易被忽視的臨床表現(xiàn)。在本研究納入的103 例患者中，有28 例（27.2%）的患者至少有過(guò)1 次低血糖發(fā)作，其比例與既往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［6］大致相仿。楊小莉等［7］報(bào)道擬行內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)的肝硬化患者發(fā)生低血糖的比例為18.96%。因而，明確肝硬化失代償期患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素及其對(duì)預(yù)后的影響具有重要的臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，6 個(gè)月內(nèi)死亡的患者其發(fā)生低血糖的比例顯著高于存活組，提示低血糖發(fā)作可能作為患者短期預(yù)后不良的潛在指標(biāo)。Hagel 等［8］發(fā)現(xiàn)在78 例肝硬化患者中，分別有37%和33%的患者分別存在糖耐量受損和繼發(fā)性糖尿病，且與患者30 d 內(nèi)死亡有關(guān)。實(shí)際上大部分肝硬化患者并無(wú)明顯血糖調(diào)節(jié)異常的表現(xiàn)，而García-Compeán 等［9］開展的研究甚至表明亞臨床的糖耐量調(diào)節(jié)受損也與患者的5年累計(jì)生存率有關(guān)。Hung 等［10］分析了中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)健保資料，發(fā)現(xiàn)有關(guān)低血糖發(fā)作的肝硬化患者30 d 內(nèi)死亡率較對(duì)照組升高3.96 倍。

雖然本研究證實(shí)低血糖是失代償期肝硬化患者短期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，但2 者間的具體機(jī)制仍不明確。結(jié)合既往研究，猜測(cè)以下因素可能解釋低血糖的預(yù)后意義。首先，肝硬化患者中低血糖常提示患者營(yíng)養(yǎng)不良［11］，這可能與肝硬化患者胃口不佳、腹水以及為預(yù)防感應(yīng)腦病采取的低蛋白飲食等因素有關(guān)，而營(yíng)養(yǎng)不良已被證實(shí)能夠增加患者的病死率［12］。其次，低血糖還可能提示患者合并腎上腺功能不全［13］，對(duì)外界強(qiáng)烈刺激的應(yīng)激減弱。最后，低血糖與干細(xì)胞糖原再生功能受損有關(guān)。在本研究中，低血糖組患者Child-Pugh 評(píng)分顯著高于無(wú)低血糖組，這也表明低血糖發(fā)作與肝功能嚴(yán)重受損有關(guān)。鑒于此，歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)［14］和美國(guó)腸外和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)［15］的指南均推薦嚴(yán)重肝功能不全的患者術(shù)前加餐，以避免夜間空腹時(shí)間過(guò)久導(dǎo)致次日低血糖發(fā)作。國(guó)內(nèi)學(xué)者董金玲等［16］亦發(fā)現(xiàn)，睡前加餐有助于改善肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)代謝并預(yù)防低血糖發(fā)作。

本研究構(gòu)建了失代償期肝硬化患者6 個(gè)月內(nèi)死亡的個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)模型，其AUC 為0.73，表明其預(yù)后評(píng)估效能仍有待提高。既往有研究［17-18］表明，其他因素，如等病毒應(yīng)答、合并門靜脈血栓等亦影響肝硬化患者的預(yù)后。在回顧性研究中評(píng)估這些指標(biāo)較為困難，這可能是本研究模型效能一般的潛在原因。

綜上所述，本研究證實(shí)低血糖是失代償期肝硬化患者短期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)對(duì)其加以重視和預(yù)防。鑒于本研究為單中心回顧性分析，所得結(jié)論尚需前瞻性、多中心研究加以驗(yàn)證和推廣。