早期帕金森病伴抑郁患者腦網(wǎng)絡(luò)可控性的初步研究

王晶，周治明，鐘維佳，周百萬，趙曉巖，李傳明

抑郁是帕金森病(Parkinson′s disease,PD)最常見的非運(yùn)動癥狀之一，發(fā)生率高達(dá)50%[1]，它不僅嚴(yán)重降低PD患者的生活質(zhì)量，而且給患者的家庭和整個社會帶來嚴(yán)重的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。因此，有效地早期識別帕金森病伴抑郁(Parkinson′s disease patients with depression,DPD)患者并提早實(shí)施臨床干預(yù)措施可能有助于延緩疾病的進(jìn)展和提高患者的生活質(zhì)量。

目前，DPD的神經(jīng)損傷機(jī)制仍不清楚。既往有研究結(jié)果顯示DPD患者存在邊緣系統(tǒng)及視覺系統(tǒng)腦白質(zhì)連接的異常[3]，也有研究者發(fā)現(xiàn)前額葉、邊緣系統(tǒng)、運(yùn)動皮層和頂枕葉腦區(qū)神經(jīng)元活動的同步性存在異常[4]。然而，DPD患者在連接組拓?fù)浜徒Y(jié)構(gòu)控制等腦功能動力學(xué)方面是否發(fā)生改變尚未可知。

網(wǎng)絡(luò)控制理論是一種新興的腦網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)，它結(jié)合了結(jié)構(gòu)連通性測量和局部動力學(xué)的線性估計，以提供腦功能網(wǎng)絡(luò)的一部分對其它部分和不斷變化的大腦狀態(tài)的影響程度的度量[5]，有助于揭示雙相情感障礙[6]、帕金森病伴幻覺[7]和顳葉癲癇[8]等疾病進(jìn)程中與腦功能動力學(xué)相關(guān)的神經(jīng)影像機(jī)制，目前，尚未見使用此方法評估DPD患者腦功能動力學(xué)改變的研究。

因此，本研究基于3D-T1WI和擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)來構(gòu)建腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，并運(yùn)用腦網(wǎng)絡(luò)控制理論來探索DPD患者局部腦區(qū)的可控性改變，為探究DPD患者腦網(wǎng)絡(luò)功能動力學(xué)是否存在紊亂提供初步的科學(xué)依據(jù)。

材料與方法

1.臨床資料

自Parkinson Progression Markers Initiative(PPMI)數(shù)據(jù)庫(http://www.ppmi-info.org)搜集符合本研究條件的53例早期PD患者的病例資料。PPMI數(shù)據(jù)庫中的每項研究在登記之前獲得了人類實(shí)驗(yàn)倫理標(biāo)準(zhǔn)委員會的批準(zhǔn)，并且每例受試者均簽署了書面知情同意書。本研究獲得了PPMI數(shù)據(jù)庫資料的使用權(quán)。

PD組納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者有靜止性震顫、運(yùn)動遲緩和肌強(qiáng)直這3種癥狀中的至少兩種(且必須有靜止性震顫或運(yùn)動遲緩)，或有不對稱靜止性震顫，或有不對稱運(yùn)動遲緩；②病程在2年以內(nèi)且無手術(shù)史及服用相關(guān)藥物史；③Hoehn-Yahr分級為1級或2級；④腦SPECT掃描顯示腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白降低；⑤影像圖像清晰，無明顯運(yùn)動偽影和失真。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷有認(rèn)知障礙或癡呆；②因藥物等其它因素引起的非典型帕金森綜合征；③有其它神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病。

參考15項老年抑郁自評量表(15 items Geriatric Depression Scale,GDS-15)評分，將53例早期PD患者分為2組：①DPD組19例患者，GDS-15評分≥5；②帕金森病不伴抑郁組(NDPD)34例患者，GDS-15評分<5。采用運(yùn)動障礙學(xué)會帕金森病統(tǒng)一評分量表第三部分(Movement Disorder Society Unified Parkinson Disease Rating Scale III,MDS-UPDRS-III)及改良Hoehn-Yahr(HY)分級標(biāo)準(zhǔn)對PD患者進(jìn)行運(yùn)動功能評分，采用蒙特利爾認(rèn)知評價量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評估患者的認(rèn)知功能。

同期搜集18例性別、年齡及受教育年限相匹配的健康受試者(healthy controls,HC)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有神經(jīng)精神病史；②MoCA評分<26；③GDS-15評分≥5；④特發(fā)性PD患者的一級親屬；⑤年齡小于30歲。

2.磁共振掃描參數(shù)

使用Siemens Tim Trio 3.0T磁共振儀，掃描序列和參數(shù)如下。①矢狀面3D-T1WI：掃描層數(shù)176，TR 2300 ms，TE 2.98 ms，翻轉(zhuǎn)角9°，體素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，矩陣240×256；②橫軸面DTI：TR 500～9000 ms，TE 88 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，體素大小2.0 mm×2.0 mm×2.0 mm，矩陣1044×1044，擴(kuò)散敏感梯度方向64個，b=1000 s/mm2。

3.圖像預(yù)處理

3D-T1WI圖像的預(yù)處理使用Matlab SPM 12.0軟件完成，主要步驟：①將3D-T1WI數(shù)據(jù)的DICOM格式轉(zhuǎn)換成成NIFTI格式；②手動調(diào)整圖像，使前聯(lián)合-后聯(lián)合連線與x軸平行，以保證節(jié)點(diǎn)分割的準(zhǔn)確性；③通過非線性轉(zhuǎn)換，將個體的3D-T1WI圖像配準(zhǔn)到MNI-152模板空間，由此產(chǎn)生的形變場用于將自動解剖標(biāo)記(automated anatomical labeling,AAL)圖譜逆轉(zhuǎn)換到3D-T1WI圖像，從而將大腦分成90個感興趣區(qū)域(78個皮層區(qū)域，12個皮層下區(qū)域)。

DTI圖像預(yù)處理使用PANDA 1.0.0軟件，主要步驟：①將DTI圖像轉(zhuǎn)換成NIFTI格式，輸出擴(kuò)散b值表和擴(kuò)散梯度表；②將B0圖像配準(zhǔn)到轉(zhuǎn)化之后的3D-T1WI圖像；③使用頭動校正法去除輕微頭動的影響，采用渦流校正方法去除梯度線圈渦流引起的圖像變形；④剝除非腦組織以降低運(yùn)算量；⑤基于DTI圖像的三個本征向量值，計算各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)并生成FA圖。

4.腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及分析

腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建使用PANDA1.0.0軟件，主要步驟：①使用確定性纖維連續(xù)跟蹤算法獲得全腦白質(zhì)纖維束的分布圖；②利用預(yù)處理后的3D-T1WI圖像和FA骨架進(jìn)行非線性配準(zhǔn)，結(jié)合AAL圖譜得到一個90×90的無向加權(quán)腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接矩陣[9]。

參照Gu等[5]的研究結(jié)果，計算每例受試者的腦網(wǎng)絡(luò)控制指標(biāo)。簡而言之，神經(jīng)狀態(tài)在數(shù)學(xué)上可以描述為具有k個節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)在時間步長t下的模擬狀態(tài)(x)，計算公式為：

xt+1=Axt+But

(1)

其中，xt是所有節(jié)點(diǎn)k在時間t的所有模擬狀態(tài)的向量，t是離散時間步長(t=1, 2, ...)，A是具有節(jié)點(diǎn)k的一個對稱的加權(quán)鄰接矩陣，B是網(wǎng)絡(luò)中控制節(jié)點(diǎn)的矩陣，ut是在時間t施加到控制節(jié)點(diǎn)B的能量。

使用Matlab軟件，以每例受試者90個腦區(qū)的FA矩陣作為輸入，使用簡單線性動力學(xué)模型準(zhǔn)確估計每例受試者大腦狀態(tài)的波動情況，計算出網(wǎng)絡(luò)中每個節(jié)點(diǎn)的平均可控性向量值和模式可控性向量值，用于評估腦網(wǎng)絡(luò)功能動力學(xué)改變情況。腦網(wǎng)絡(luò)控制指標(biāo)使用代碼來源：https://complexsystemsupenn.com/s/controllability_ code-smb8.zip。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。采用卡方檢驗(yàn)對3組受試者的性別及DPD組與NDPD組的HY分級進(jìn)行比較，對3組受試者的年齡、MoCA評分、受教育年限及腦網(wǎng)絡(luò)可控性指標(biāo)進(jìn)行單因素方差分析及事后分析，對DPD組與NDPD組的GDS-15評分和MDS-UPDRS-III評分的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析評價DPD組GDS-15評分與在單因素分析結(jié)果中存在顯著差異的腦區(qū)的腦網(wǎng)絡(luò)可控性指標(biāo)值之間的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料

DPD、NDPD和HC組受試者基本臨床資料的比較結(jié)果見表1。三組之間性別、年齡、受教育年限和MoCA評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 三組受試者基本臨床資料的比較

DPD組與NDPD組之間主要臨床表現(xiàn)的比較結(jié)果見表2。與NDPD組比較，DPD組的GDS-15評分和MDS-UPDRS-III評分更高，HY分級高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組PD患者臨床特征的比較

2.腦網(wǎng)絡(luò)可控性

DPD、NDPD和HC組的腦網(wǎng)絡(luò)平均可控性分析結(jié)果見表3。研究結(jié)果顯示，DPD組的左側(cè)中央前回、左側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)楔葉及左側(cè)枕上回的平均可控性較NDPD組顯著降低(圖1a)；DPD組與HC組之間腦區(qū)平均可控性的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；NDPD組左側(cè)眶部額中回和左側(cè)枕上回的平均可控性較HC組顯著升高(圖1b)。

表3 三組之間有顯著差異腦區(qū)的平均可控性測量值及事后分析結(jié)果

DPD、NDPD和HC組的腦網(wǎng)絡(luò)模式可控性分析結(jié)果見表4。DPD組右側(cè)顳中回的模式可控性相比于HC組顯著降低(圖1c)；DPD組與NDPD組之間模式可控性的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；NDPD組左側(cè)枕上回的模式可控性較HC組顯著降低，左側(cè)殼核的模式可控性較HC組顯著升高(圖1d)。

表4 三組之間有顯著差異腦區(qū)的模式可控性測量值及事后分析結(jié)果

圖1 腦功能偽彩圖顯示DPD組、NDPD組和HC組之間局部腦網(wǎng)絡(luò)可控性有顯著差異的腦區(qū)，紅色為可控性升高的腦區(qū)，藍(lán)色為可控性減低的腦區(qū)。a)與NDPD組比較，DPD組的左側(cè)中央前回、左側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)楔葉及左側(cè)枕上回的平均可控性顯著降低；b)與HC組比較，NDPD組的左側(cè)眶部額中回、左側(cè)枕上回的平均可控性顯著升高；c)與HC組比較，DPD組的右側(cè)顳中回的模式可控性顯著降低；d)與HC組比較，NDPD組的左側(cè)枕上回的模式可控性顯著降低，左側(cè)殼核模式可控性顯著升高。

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，DPD組GDS-15評分與左側(cè)中央前回(r=0.119，P=0.628)、左側(cè)島蓋部額下回(r=0.071，P=0.773)、左側(cè)楔葉(r=-0.408，P=0.083)、左側(cè)枕上回(r=-0.380，P=0.109)的平均可控性之間無顯著相關(guān)性。DPD組GDS-15評分與右側(cè)顳中回(r=-0.354，P=0.138)的模式可控性之間無顯著相關(guān)性。

討 論

腦網(wǎng)絡(luò)控制理論為大腦結(jié)構(gòu)連接對神經(jīng)功能的影響提供了數(shù)學(xué)推導(dǎo)的預(yù)測[7,10-11]。在給定結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)及其動力學(xué)情況下，可以使用網(wǎng)絡(luò)控制理論來定量檢查網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如何約束節(jié)點(diǎn)(腦區(qū))。局部腦區(qū)的可控性可采用平均可控性和模式可控性來進(jìn)行評估，平均可控性用于識別將大腦切換到許多容易到達(dá)(只需輸入較少的能量)狀態(tài)的腦區(qū)，模式可控性可用于識別將大腦切換到觸及(需要輸入大量能量)狀態(tài)的腦區(qū)[5]。本研究采用腦網(wǎng)絡(luò)控制理論分析方法對比分析了DPD、NDPD及HC組之間腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)控制的改變情況，發(fā)現(xiàn)DPD患者在病程早期即存在以視覺中樞為主的多個腦區(qū)的腦功能動力學(xué)紊亂。這些腦區(qū)作為大腦信息接收和處理的初級中樞 ，與之后大腦對信息的高級處理過程(如情感處理、獎賞反饋等)密切相關(guān)，因此這些腦區(qū)的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)控制紊亂可導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[12]。

楔葉和枕上回作為枕葉的組成部分，是視覺通路的重要組成，而視覺皮層與注意力、工作記憶和感知相關(guān)，其功能障礙可導(dǎo)致信息處理的認(rèn)知控制受損，最終可導(dǎo)致抑郁[12]。本研究結(jié)果顯示DPD組左側(cè)楔葉和枕上回的平均可控性降低，意味著上述腦區(qū)結(jié)構(gòu)的改變使得所支配的腦功能動力學(xué)效能減低。一項SPECT 研究中發(fā)現(xiàn)，DPD組的楔葉局部血流量較NDPD組升高，且與抑郁嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)[13]。且有研究者發(fā)現(xiàn)DPD患者枕葉皮質(zhì)的腦波活動加速[14]，另一項研究中采用局部一致性(regional homogeneity,ReHo)方法得出DPD組枕葉的神經(jīng)元活動同步性異常[4]。上述研究結(jié)果均表明視覺中樞可能在DPD的發(fā)病機(jī)制方面具有重要作用，它的改變引起了網(wǎng)絡(luò)控制系統(tǒng)的紊亂，從而導(dǎo)致抑郁的產(chǎn)生。

額葉在調(diào)節(jié)、控制情感和情緒方面起著重要作用[15-16]。本研究中發(fā)現(xiàn)DPD組左側(cè)中央前回及島蓋部額下回的平均可控性降低，即功能動力學(xué)受限，這可能與抑郁的發(fā)生相關(guān)。以往研究結(jié)果表明DPD患者的左側(cè)額下回的功能連接較正常組明顯增強(qiáng)[17]。另有國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者雙側(cè)額下回腦區(qū)的ReHo明顯減小[18]。眾所周知，中央前回參與了大腦運(yùn)動中樞的組成[19]。一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)DPD組較NDPD組的HY分級和MDS-UPDRS-Ⅲ評分增高[20]，本研究也采用了HY分級和MDS-UPDRS-Ⅲ來評估PD患者的運(yùn)動功能，獲得了類似的結(jié)果。上述研究結(jié)果均表明中央前回對PD患者抑郁癥狀的出現(xiàn)及運(yùn)動功能障礙的進(jìn)展具有重要作用。

顳葉在視覺信息的處理及加工中有重要作用。一項臨床研究結(jié)果顯示視覺受損與PD患者出現(xiàn)抑郁癥狀相關(guān)[21]。目前已有研究證明，老年抑郁癥患者存在顳葉腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常[22]。而本研究也發(fā)現(xiàn)DPD組右側(cè)顳中回的模式可控性降低，表明右側(cè)顳中回引起的網(wǎng)絡(luò)功能動力學(xué)紊亂可能參與了抑郁的發(fā)生。

本研究結(jié)果還顯示NDPD組左側(cè)眶部額中回和左側(cè)枕上回的平均可控性較HC組顯著升高，左側(cè)殼核的模式可控性較HC組顯著升高，我們推測這可能與PD患者腦網(wǎng)絡(luò)控制損傷后的功能代償有關(guān)。最后，本研究中對DPD組患者的腦網(wǎng)絡(luò)可控性與GDS-15評分進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示兩者無顯著相關(guān)性。這一結(jié)果是否具有普適性，尚需進(jìn)一步證實(shí)。

需要指出，本研究存在以下不足之處：第一，樣本量相對較小，本研究的初步成果有待在大樣本數(shù)據(jù)中驗(yàn)證；第二，本研究中的DPD患者均為輕度抑郁患者，可能存在一定程度的樣本選擇偏倚；第三，其它可能影響大腦網(wǎng)絡(luò)的非運(yùn)動功能可能對結(jié)果存在潛在影響。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示DPD患者在病程早期即出現(xiàn)了腦網(wǎng)絡(luò)可控性的異常改變，其中左側(cè)中央前回、左側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)楔葉、左側(cè)枕上回及右側(cè)顳中回的腦網(wǎng)絡(luò)可控性紊亂可能與DPD的神經(jīng)損傷機(jī)制有關(guān)。