逍遙丸聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎肝郁脾虛癥患者神經(jīng)遞質(zhì)水平、抑郁評(píng)分和疾病預(yù)后的影響

吳文艷,楊麗,薛紅

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染所致的感染性疾病，病理特征為肝細(xì)胞變性壞死和間質(zhì)細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積形成肝纖維化，最終發(fā)展成為肝硬化和原發(fā)性肝癌[1]。目前臨床上西醫(yī)對(duì)于CHB的治療主要是以恩替卡韋為代表的核苷酸類似物抗病毒藥物，能抑制HBV多聚酶的啟動(dòng)、mRNA逆轉(zhuǎn)錄和HBV-DNA的正鏈合成，阻止HBV的復(fù)制，在一定程度上延緩肝纖維化進(jìn)展和改善預(yù)后，但長(zhǎng)期使用對(duì)腎臟損害和耐藥基因的報(bào)道較多[2-3]。有研究報(bào)道，由于生理、心理和社會(huì)等因素的影響，約47.8%的CHB患者出現(xiàn)抑郁癥狀，其中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平失調(diào)是抑郁癥發(fā)生的主要因素[4-5]。中醫(yī)學(xué)對(duì)CHB的辨證分型方面具有獨(dú)特的研究，其中肝郁脾虛型最為常見，并給予辨證施治，取得了較好的療效[6]。逍遙丸以柴胡、當(dāng)歸、白芍等為主藥，具有疏肝健脾、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功效，主治肝郁脾虛之證[7]。既往僅有少數(shù)文獻(xiàn)對(duì)逍遙丸聯(lián)合核苷酸類抗乙肝病毒藥物治療的報(bào)道，但鮮有進(jìn)行辯證分型施治的報(bào)道，且無逍遙丸聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的相關(guān)研究。本研究對(duì)CHB肝郁脾虛癥患者在恩替卡韋片治療的基礎(chǔ)上加用逍遙丸治療，觀察對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)和抑郁指標(biāo)的影響。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2018年1月至2020年9月南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院感染病科收治的CHB患者92例作為研究對(duì)象。使用計(jì)算機(jī)的SAS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行隨機(jī)數(shù)字表示法分成觀察組和對(duì)照組，每組46例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～65歲；②符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③符合《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南(2018年版)》中肝郁脾虛型的標(biāo)準(zhǔn)[9]；④乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性;⑤乙肝病毒的脫氧核糖核酸(DNA of hepatitis B virus，HBV DNA)≥1.0×106IU/mL，Child-Pugh分級(jí)A～B級(jí)；⑥患方知情同意并簽署知情同意書，本研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(審批單位為南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院，審批號(hào)為HA2018021)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他證候、病毒感染的肝炎，自身免疫性肝炎；②肝膽系統(tǒng)的惡性腫瘤、炎癥和膽道梗阻；③肝功能失代償期，嚴(yán)重并發(fā)癥；④藥物應(yīng)用禁忌癥，不能配合該研究等。對(duì)比兩組的性別、年齡、病程和Child-Pugh分級(jí)，均無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 方法

對(duì)患者進(jìn)行生活指導(dǎo)，制訂合理的膳食標(biāo)準(zhǔn)、科學(xué)的鍛煉方案，保持良好的心態(tài)，養(yǎng)成規(guī)律的生活習(xí)慣，勞逸結(jié)合；給予常規(guī)保肝治療。

1.2.1 對(duì)照組 采用恩替卡韋分散片(廠商：正大天晴藥業(yè)；商品名：潤(rùn)眾；國藥準(zhǔn)字：H20100019；規(guī)格：0.5 mg/7片)口服治療，1天1片，療程3個(gè)月。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予逍遙丸(生產(chǎn)商：仲景宛西制藥；國藥準(zhǔn)字：Z41021831；規(guī)格200粒/盒)口服治療。逍遙丸濃縮丸，1次8粒，1天3次；療程3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)介質(zhì)指標(biāo) 分別于治療前和治療3個(gè)月時(shí)，檢測(cè)血清去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)、多巴胺(dopamine，DA)水平。

1.3.2 臨床癥狀指標(biāo) 分別于治療前和治療3個(gè)月時(shí)，評(píng)價(jià)中醫(yī)證候評(píng)分和抑郁評(píng)分。中醫(yī)證候評(píng)分包括脅肋脹痛、抑郁煩悶、身倦疲乏、飲食減少、腹脹便塘、小便赤叟、面色黝黑、舌淡齒痕癥，總分0～24分，得分越高表示病情越嚴(yán)重[10]。抑郁評(píng)分采用漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression，HAMD)，包括軀體、體重、認(rèn)知、阻滯和睡眠等17個(gè)條目，每項(xiàng)0～4級(jí)，得分越高表示抑制癥狀越嚴(yán)重[11]。

1.3.3 肝功能指標(biāo) 分別于治療前和治療3個(gè)月時(shí)，采集清晨空腹靜脈血，預(yù)處理后檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartic acid aminotransferase，AST)、總膽汁酸(total bile acid，TBA)和HBV-DNA載量水平。

1.3.4 療效指標(biāo) 治療3個(gè)月后，觀察ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率等指標(biāo)。ALT復(fù)常率=ALT復(fù)常例數(shù)/觀察例數(shù)×100%；HBeAg轉(zhuǎn)陰率=HBeAg轉(zhuǎn)陰性例數(shù)/觀察例數(shù)×100%。

1.3.5 安全性指標(biāo) 監(jiān)測(cè)和處理藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)的比較

與同組治療前比較，兩組治療后血清DA和NE均明顯升高，且觀察組高于對(duì)照組(P均<0.05)，見表2。

表2 兩組神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)的比較

2.2 兩組臨床癥狀指標(biāo)的比較

與同組治療前比較，兩組治療后中醫(yī)癥候評(píng)分和HAMD評(píng)分均明顯下降，且觀察組低于對(duì)照組(P均<0.05),見表3。

表3 兩組臨床癥狀指標(biāo)的比較分)

2.3 兩組肝功能指標(biāo)的比較

與同組治療前比較，兩組治療后血清ALT、AST、TAB和HBV-DNA水平均明顯下降，且觀察組低于對(duì)照組(P均<0.05),見表4。

表4 兩組肝功能指標(biāo)的比較

2.4 兩組的療效指標(biāo)的比較

觀察組的ALT復(fù)常率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組藥物不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.526),見表5。

表5 兩組療效指標(biāo)的比較 [n(%)]

3 討論

中醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為[12]，CHB的發(fā)病機(jī)制為人體正氣不足、飲食不節(jié)，濕熱疫毒之邪入侵而發(fā)病，導(dǎo)致濕阻氣機(jī)、肝失疏泄，而肝郁傷脾或濕熱傷脾，出現(xiàn)情志抑郁、面色萎黃、疲倦乏力、脅肋脹痛、脘痞腹脹、納呆食少、大便塘瀉、舌淡胖有齒痕、苔白脈玄等肝郁脾虛癥的表現(xiàn)；治療宜疏肝健脾、活血化瘀、扶正祛邪、通經(jīng)活絡(luò)等。逍遙丸源自于古代醫(yī)圣張仲景的《傷寒論》中的配方，經(jīng)過現(xiàn)代制藥工藝制成的濃縮丸[13]。其君藥柴胡具疏肝解郁、升陽行氣之功效；臣藥當(dāng)歸能養(yǎng)血和血、行氣止痛，白芍能養(yǎng)血斂陰、平抑肝陽、柔肝止痛；佐藥白術(shù)能健脾益氣、溫中除濕、利水止汗，茯苓能健脾運(yùn)化、利水去濕、寧心安神；使藥薄荷能疏肝行氣、清利頭目、疏散風(fēng)熱，生姜溫中祛寒、健脾和胃、益氣除濕，炙甘草能清熱解毒、補(bǔ)中益氣、緩肝健脾[14-15]。諸藥同用共奏疏肝理氣、健脾和胃、養(yǎng)血補(bǔ)氣、通經(jīng)活絡(luò)、行氣止痛等功效。

相關(guān)研究證實(shí)[16]，DA和NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平失調(diào)和不足是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的主要因素，抑郁癥患者的認(rèn)知功能水平與神經(jīng)遞質(zhì)含量的降低呈正相關(guān)，與炎癥因子含量呈負(fù)相關(guān)；臨床以DA和NE等為靶點(diǎn)進(jìn)行治療，通過提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，能改善單胺類神經(jīng)功能和發(fā)揮抗抑郁作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[17-19]，柴胡的主要藥效成分皂苷等能抑制組織增生性炎癥的組胺和白細(xì)胞的釋放，增強(qiáng)吞噬功能和自然殺傷細(xì)胞的功能，提高淋巴細(xì)胞的免疫功能；當(dāng)歸能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的分泌功能，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。本研究中觀察組加以逍遙丸治療，發(fā)揮疏肝健脾、養(yǎng)血補(bǔ)氣、通經(jīng)活絡(luò)之功效，恢復(fù)沖任脈氣血，使機(jī)體的氣血陰陽恢復(fù)平衡，DA和NE水平顯著升高，中醫(yī)證候評(píng)分和HAMD評(píng)分顯著下降，有效改善了抑郁癥狀。馬曉麗等[20]對(duì)氣血虧虛型產(chǎn)后抑郁患者在文拉法辛基礎(chǔ)上加用逍遙丸治療，DA、NE和5-HT水平顯著升高，降低了HAMD評(píng)分，改善了患者的抑郁癥狀，與本研究的結(jié)果相一致。

本研究中，觀察組患者治療3個(gè)月后ALT、AST、TAB、HBV-DNA載量均低于對(duì)照組(P<0.05)，顯著改善了肝功能；ALT復(fù)常率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組(P<0.05)，顯著促進(jìn)了疾病恢復(fù)，改善了疾病預(yù)后。多項(xiàng)藥理學(xué)研究證實(shí)[21-23]，柴胡具有較強(qiáng)抗病毒作用，拮抗細(xì)菌內(nèi)毒素，減輕肝細(xì)胞變性壞死，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)糖原和核糖核酸的含量；當(dāng)歸能提高高密度脂蛋白和超氧化歧化酶水平，減輕肝內(nèi)脂肪沉積，減輕肝細(xì)胞的變性壞死，具體明顯的護(hù)肝作用，抑制促纖維因子的合成和釋放，緩解和阻止肝纖維化的形成和發(fā)展；白芍能顯著改善肝損害后的轉(zhuǎn)氨酶升高，提升血清蛋白和肝糖原含量，緩解和抑制肝細(xì)胞變性壞死，改善肝細(xì)胞內(nèi)的溶酶體脫落、內(nèi)漿網(wǎng)空泡變性和線粒體腫脹的病理改變。曲天華等[24]對(duì)CHB伴抑郁患者采用菖郁逍遙散治療，8周后肝功能和炎癥因子水平顯著下降，中醫(yī)證候積分和生活質(zhì)量明顯改善，抑郁情緒得到顯著改善，與本研究的結(jié)果相一致。

逍遙丸為純中藥制劑，經(jīng)現(xiàn)代制藥科技水丸，服用方便，本研究中，兩組患者的僅出現(xiàn)數(shù)例輕微反應(yīng)，未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，組間比較無顯著差異(P>0.05)，顯示出較高的用藥安全性。魯紅梅[25]對(duì)肝郁脾虛型慢性乙肝患者采用加味逍遙丸聯(lián)合替諾福韋酯治療，肝功能顯著改善，未發(fā)生明顯藥物不良反應(yīng)；唐梓桐[26]對(duì)高泌乳素型垂體微腺瘤患者采用逍遙丸聯(lián)合溴隱亭治療，藥物不良反應(yīng)率為13.3%，遠(yuǎn)低于對(duì)照組的36.7%，顯示出較高的安全性。

綜上所述，對(duì)CHB肝郁脾虛癥型患者采用恩替卡韋聯(lián)合逍遙丸治療，能提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善抑郁和中醫(yī)癥候評(píng)分，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，改善疾病預(yù)后，用藥安全性較高。但本研究的樣本量有限，對(duì)研究對(duì)象的個(gè)體差異和年齡分組尚有欠缺，需要通過擴(kuò)大樣本量和神經(jīng)遞質(zhì)標(biāo)志物，延長(zhǎng)研究周期，以期獲得更全面詳實(shí)的結(jié)果。