腸易激綜合征患兒的胃腸道運動障礙與自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的相關(guān)性研究

馬建利，馬小龍，黃東華，邊朋，李慧的

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種常見的多因素功能性胃腸道疾病，在幼兒人群中的患病率為1.1%[1]。臨床癥狀包括內(nèi)臟超敏反應(yīng)、腹痛、不適、胃腸動力改變。內(nèi)臟超敏反應(yīng)是IBS的一個關(guān)鍵標志，它涉及源自腸道器官的疼痛，并且對其病因和管理或治療知之甚少。臨床前和臨床研究中涉及的壓力、預期和炎癥因素會增強它，例如性別、腸道微生物群、IBS 中的免疫功能[2]和母體分離的新生兒[3]。內(nèi)臟敏感性可以在藥理學和心理上進行操縱，先前的研究，選擇恒壓器的內(nèi)臟刺激作為評估IBS 內(nèi)臟超敏反應(yīng)的壓力觸發(fā)，報告通過背前扣帶回皮層 (ACC) 增加對IBS與健康對照的疼痛感覺的關(guān)注[4]，以及受損的抑制控制包括杏仁核、腦島和丘腦以及初級和次級感覺皮層在內(nèi)的情緒感覺調(diào)節(jié)區(qū)域的直腸疼痛[5]。在直腸刺激期間，健康患者體內(nèi)的色氨酸急性消耗會導致壓力性疼痛的 IBS 樣處理，改變荷爾蒙反應(yīng)并減少對例如 ACC 的負面杏仁核反饋，從而產(chǎn)生過度警覺和放大疼痛評分[6]。恒壓評估過程中的自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)通常也出現(xiàn)在IBS中，并進一步證明直腸過敏不僅是IBS的胃腸道癥狀，也是IBS相關(guān)認知障礙的可靠指標，包括直腸疼痛的異常處理和對壓力的反應(yīng)。IBS 的認知行為療法 (cognitive-behavioral therapy，CBT) 強調(diào)認知、情緒和行為策略，以更好地應(yīng)對生理和心理壓力。先前的研究報告了CBT在改善胃腸道癥狀、生活質(zhì)量和壓力管理作為調(diào)節(jié) IBS 病理生理學的關(guān)鍵機制的作用方面對IBS的有效性[7]。大多數(shù)受試者的胃腸道和心理功能得到改善，生活質(zhì)量得到改善。本文初步研究的目的是闡明對 IBS 患兒的認知行為干預是否會影響 IBS患兒使用恒壓法直腸刺激期間的內(nèi)臟敏感性和疼痛以及胃腸道癥狀。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究篩選IBS患兒40例，隨機分為20、30、40 和 50 mmHg 壓力組，每組納入10例患兒。

入選標準：在過去12周內(nèi)每周至少2 d滿足IBS的診斷標準；腹痛和不適的整體評估VAS 評分≥35 mm；年齡在10～14歲；患兒家長簽署知情同意書。

排除標準是：同時或最近(2周內(nèi))使用影響腸道功能或情緒的藥物治療，例如抗抑郁藥；同時或最近使用影響腸道功能或情緒的營養(yǎng)補充劑或草藥產(chǎn)品(例如蘆薈)；持續(xù)滴定精神藥物治療。

1.2 實驗方法

1.2.1 CBT干預 基線后，CBT干預單獨進行，每周12次，每次1 h。在整個研究期間，患兒家長每周使用在線專用門戶網(wǎng)站填寫有關(guān)胃腸道和心理健康的評級，使用五分響應(yīng)量表填寫由五個關(guān)于腸道健康的問題組成的日記。CBT干預培訓由經(jīng)驗豐富的心理學家提供。

1.2.2 恒壓法誘導直腸疼痛 為了減少恒壓評估過程中脂肪組織質(zhì)量和腹壁張力的影響，受試者在評估前 12 h禁食，并被置于左側(cè)臥位；將直腸探針潤滑并放入直腸 10～15 cm。Te探針由固定在直腸導管上的700 mL聚乙烯袋組成。使用恒壓器應(yīng)用直腸膨脹。恒壓器方案包括持續(xù)時間為60 s(15、10、25和20 mmHg 等)的間歇性半隨機階梯擴張，間隔為30 s的基線壓力。停止一系列膨脹的終點是最大可忍受疼痛、不適和/或沖動的感知閾值，或者是否超過了最大容量600 mL的安全值。在每次膨脹期間(膨脹13 s后)，要求受試者使用 100 mm VAS 量表分別報告他們對疼痛、不適和沖動的感知。

1.2.3 胃腸道癥狀評定量表(GSRS) 采用7點李克特量表評分，其中1代表無癥狀，7代表最高水平的癥狀。GSRS 的可靠性和有效性已得到充分證明，分者間的可靠性非常好，單獨項目的范圍為0.86至0.90，不同胃腸道綜合征的范圍為0.92至0.94[8]。

1.2.4 內(nèi)臟敏感指數(shù)(VSI) 該問卷測量IBS中的胃腸道癥狀，包括與胃腸道感覺相關(guān)的焦慮、恐懼和過度警覺伴隨對GI 特異性感覺的誤判和不適的獨特方面。項目涵蓋有癥狀的領(lǐng)域，如疼痛、腹瀉、便秘、腹脹或緊迫感，并按6級評分，從非常不同意(0) 到非常同意(5)。VSI 展示了出色的可靠性(Cronbach 的alpha=0.93)以及良好的內(nèi)容、收斂性(0.61～0.66，P<0.001)、發(fā)散性和預測有效性[9]。

1.2.5 醫(yī)院焦慮和抑郁量表(HADS) 使用經(jīng)過充分驗證的14項自評問卷，分別用七個問題來挖掘抑郁和焦慮的癥狀。該儀器最初是為了檢測身體健康障礙患者的焦慮和抑郁癥狀而開發(fā)的，抑郁分量表從0.67到0.90不等。在大多數(shù)研究中，當兩個分量表的臨界值均設(shè)置為≥8 分時，靈敏度和特異性之間達到了最佳平衡(即兩者均為0.80)。已發(fā)現(xiàn) HADS 在評估和指示軀體、精神病和初級保健患者的焦慮障礙和抑郁病例方面表現(xiàn)良好[10]。

1.2.6 采用標準心血管反射法評估自主神經(jīng)反應(yīng)(ANF)功能 ①深呼吸心率變化，該指標代表副交感活性，正常≥15，≤10為異常，11～14為臨界；②臥立位心率變化，該指標也反映副交感活性，正?！?.04，≤1.0為異常，1.01～1.03為臨界；③臥立位收縮期血壓變化，該指標反映交感活性，正?！?0，≥30為異常，11～29為臨界。將 3個指標按照正常、臨界和異常分別記0、1、2分，求和即為ANF總分[11]。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 壓力為20、30、40和50 mmHg時的不適、疼痛和沖動

分別在CBT之前和之后 (t2-t3)以及在20、30、40和50 mmHg 的壓力下比較不適、疼痛和沖動的估計評級干預前進行的直腸評估，各組間以及治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，如表2-1、表2-2和表2-3所示。

表1 壓力為20、30、40和50 mmHg時的“不適”描述性數(shù)據(jù)

表2 壓力為20、30、40和50 mmHg時的“疼痛”描述性數(shù)據(jù)

表3 壓力為20、30、40和50 mmHg時的“沖動”描述性數(shù)據(jù)

IBS 受試者在 CBT 前、CBT 前和 CBT 后 4 周的直腸壓力分別為 20、30、40、50 和 60 mmHg 時的評分估計的內(nèi)臟疼痛指數(shù)如圖1-1所示。

圖1 IBS受試患兒內(nèi)臟疼痛指數(shù)(不同壓力)

2.2 最高VAS額定值20%、40%、60%和80%時的壓力

分別在CBT 前后(t2-t3)以及最高VAS評分的20%、40%、60% 和 80% 處比較不適、疼痛和沖動的估計評分。干預前進行的兩次直腸評估，各組間以及治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，如表2-4、表2-5和表2-6所示。

表4 最高VAS額定值20%、40%、60%和80%時的“不適”描述性數(shù)據(jù)

表5 最高VAS額定值20%、40%、60%和80%時的“疼痛”描述性數(shù)據(jù)

表6 最高VAS額定值20%、40%、60%和80%時的“沖動”描述性數(shù)據(jù)

有關(guān)在20、40、60、80和100%的最大可耐受直腸疼痛時的壓力 (mmHg) 如圖2-2所示。

圖2 IBS受試患兒內(nèi)臟疼痛指數(shù)(不同VAS額定值)

計算并比較患兒在CBT前后(t2-t3)的最大耐受壓力。平均而言，與干預前(M=42.05，SD=11.76，t(14)=-0.174，P=0.864)相比，患兒的最大耐受壓力在(M=42.55，SD=10.69)后沒有改善。對干預前 (t1-t2) 進行的兩次直腸評估的最大耐受壓力進行了配對樣本t檢驗。平均而言，參與者的最大耐受壓力在 t1(M=42.44，SD=8.62)與 t2(M=37.59，SD=7.94，t(7)=0.996，P=0.352)沒有差異。

2.3 評定量表測量癥狀

與干預前相比，參與者的內(nèi)臟敏感性在干預后下降(t=-5.980，P=0.000)。與干預前相比，干預后胃腸道癥狀有所減輕(t=-3.606，P=0.002)。與干預前相比，干預后醫(yī)院焦慮和抑郁總分下降(t=-2.224，P=0.040)。與干預前相比，干預后的焦慮分項沒有下降(t=1.393，P=0.181)。與干預前相比，干預后抑郁分項下降(t=-3.073，P=0.007)，結(jié)果如表2-7所示。

2.4 IBS患兒各指標間的相關(guān)分析

IBS患兒HADS、VSI和GSRS與病情情況等級(IBS-SSS)之間均呈顯著正相關(guān)(r=0.529，0.601，0.534；P值均小于0.01)，VSI的感覺(不適、疼痛和沖動)閾值均與IBS-SSS呈顯著負相關(guān)(r=-0.642，-0.469，-0.683；P值均小于0.01)。提示焦慮程度重、內(nèi)臟敏感性高、腸屏障功能受損明顯的患者，其癥狀也越嚴重。在IBS患兒中VSI與其他因素的相關(guān)性分析中，VSI和HADS與3個感覺閾值均呈顯著負相關(guān)；GSRS與3個感覺閾值也呈顯著負相關(guān)。提示焦慮、抑郁狀態(tài)以及腸屏障受損均與患者內(nèi)臟高敏感的發(fā)生相關(guān)。在腸屏障功能與其他因素的相關(guān)性分析中，HADS和VSI評分與GSRS評分也呈顯著正相關(guān)(r=0.402，0.325；P值均小于0.05)。提示焦慮狀態(tài)和內(nèi)臟敏感性與患者腸屏障功能受損有一定關(guān)聯(lián)。結(jié)果如表2-8所示。

表7 問卷數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計

表8 IBS患兒各指標間的相關(guān)分析

在IBS患兒中ANF與其他因素的相關(guān)性分析中，未發(fā)現(xiàn)其與IBS-SSS、HADS、VSI和GSRS等指標具有顯著相關(guān)性。按ANF是否異常，將IBS患兒分為兩個亞組，兩亞組間的IBS-SSS、HADS、VSI和GSRS等指標差異亦均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

IBS的CBT似乎不影響生理感知或內(nèi)臟敏感性和疼痛的強度。這一發(fā)現(xiàn)與早期對IBS的研究一致[12-14]，表明在一般情況下，尤其是在身體和心理壓力情況下，應(yīng)對焦慮和ANS活動的壓力和困難程度很高。盡管根據(jù)目前和之前的研究，CBT改善了胃腸道、內(nèi)臟和精神癥狀[15-17]，但它似乎并不影響直腸擴張期間內(nèi)臟疼痛的生理感知和強度，這表明更多的中樞應(yīng)對機制與IBS相關(guān)，而不是與該疾病相關(guān)的身體功能改變。

目前的研究表明，CBT對IBS癥狀的影響是由改善IBS的心理應(yīng)對引起的，而不是改變內(nèi)臟傳入生理功能、耐受性和/或感知直腸疼痛、不適、沖動和壓力的能力[18-20]。事實上，與IBS和相關(guān)損傷的整體癥狀相反，受試者經(jīng)歷內(nèi)臟疼痛的能力和對內(nèi)臟疼痛的不耐受似乎一直保持不變[21-23]。最后，通過改變與 IBS 癥狀的體驗和應(yīng)對相關(guān)的心理功能，而不是改變 IBS 癥狀本身，改善 IBS 癥狀似乎是可能的[24-25]。

自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)作為腦-腸軸重要的組成部分，支配著消化道感覺、運動、分泌等功能活動，包括交感和副交感神經(jīng)。本研究采用標準心血管反射法評估了IBS患兒的ANF，結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)IBS患兒的ANF與臨床癥狀、內(nèi)臟敏感性、腸屏障功能等存在關(guān)聯(lián)，可能的原因是檢測方法和樣本量的限制。因此自主神經(jīng)在IBS病理生理學中的作用仍需進一步探索。

這項研究有一些方法上的限制。首先，樣本量太小，無法進行生理測量，例如內(nèi)臟痛的恒壓評估。其次，缺乏對照組，無法回答本研究的結(jié)果是否受到與干預無關(guān)的心理機制的影響的問題。此外，參與者的選擇不是基于恒壓器數(shù)據(jù)，而是基于自我評價和臨床判斷，因此缺乏對照組使得內(nèi)臟過敏的存在難以驗證。第三，評估是在完成干預后立即進行的，沒有后續(xù)測量，因此，可能忽略了對腸道內(nèi)臟機制的更漸進的影響?？傊磥淼难芯繉⑿枰诟髽颖镜碾S機研究中進一步測試CBT的影響。

本研究調(diào)查了IBS的CBT是否會改變使用恒壓法直腸刺激期間的內(nèi)臟敏感性、疼痛和最大耐受壓力。雖然沒有發(fā)現(xiàn)恒壓器測量值有顯著變化，但干預后自測內(nèi)臟敏感性以及胃腸道和精神癥狀的水平確實降低了。本研究證實了IBS患者存在精神心理異常、內(nèi)臟高敏感、腸屏障受損和以副交感神經(jīng)功能異常為主的ANF失調(diào)，且前三者均與IBS癥狀程度相關(guān)，中樞工作機制的變化和應(yīng)對IBS癥狀的能力增加可能在緩解CBT產(chǎn)生的IBS癥狀中起關(guān)鍵作用。需要更多的研究來探索CBT在直腸擴張期間生物標志物和內(nèi)臟疼痛方面對IBS的影響。