胰膽舒膠囊聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)取石術(shù)對(duì)膽囊結(jié)石患者血清CCK-A、SREBP-2水平影響

劉文國(guó)，石青青，范榮富，徐青

膽囊結(jié)石(gallstone，GS)屬臨床常見(jiàn)且多發(fā)病癥，成人發(fā)病率高達(dá)約10.0%～16.2%，發(fā)病誘因復(fù)雜，臨床尚未闡明，多認(rèn)為與高脂肪飲食等因素關(guān)聯(lián)密切，以上腹疼痛、膽囊區(qū)壓痛、叩擊痛等為主要表現(xiàn)，若未獲得及時(shí)治療，可誘發(fā)急性膽囊炎，嚴(yán)重影響患者身體健康[1-2]。腹腔鏡微創(chuàng)取石術(shù)是近年基于微創(chuàng)技術(shù)的成熟而提出的一種重要GS治療術(shù)式，具有切口小、術(shù)中失血量少、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快等特點(diǎn)[3]。但單純應(yīng)用手術(shù)治療易復(fù)發(fā)，因此，術(shù)后仍需輔以有效的藥物治療。中醫(yī)認(rèn)為，GS屬“膽脹”“腹痛”等范疇，歸因于痰濁瘀血、飲食不節(jié)、肝膽氣滯、濕熱交蒸，久之結(jié)成砂石，故主張以活血化瘀、清熱除濕、疏肝利膽、化瘀止痛之法治療[4]。胰膽舒膠囊屬中成藥制劑，主要由赤芍、姜黃、蒲公英、柴胡等多味中藥材組成，具有活血止痛、散瘀行氣、疏肝利膽等功效[5]，恰合其病理病機(jī)。既往胰膽舒膠囊多用于胰腺炎的治療，但其聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)取石術(shù)治療GS患者效果如何，臨床尚未見(jiàn)報(bào)道?；诖?，本研究選取北京博愛(ài)醫(yī)院84例GS患者，旨在探究該聯(lián)合治療方案的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取北京博愛(ài)醫(yī)院2017年1月至2020年1月84例GS患者進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①B超示膽囊位置、輪廓、大小正常，膽囊壁厚<4 mm，收縮功能良好；②單純性結(jié)石，形態(tài)規(guī)整，未合并膽總管結(jié)石，且近期無(wú)膽囊炎急性發(fā)作；③無(wú)腹部手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管疾病、呼吸、肝腎功能障礙；②凝血功能不全；③精神障礙，無(wú)法配合治療者；④過(guò)敏體質(zhì)；⑤合并有急性胰腺炎；⑥血液系統(tǒng)相關(guān)疾??；⑦惡性腫瘤；⑧超聲檢查發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)構(gòu)異常者；⑨傳染性疾病。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪期間失訪者；②治療期間依從性差，未按計(jì)劃完成相關(guān)治療者。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(批準(zhǔn)文號(hào)：170512)。

1.2 一般資料

84例GS患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各42例。觀察組年齡33～54歲、病程1～3年、結(jié)石數(shù)量1～5個(gè)、GS直徑0.7～1.8 cm；對(duì)照組年齡33～52歲、病程1～3年、結(jié)石數(shù)量1～5個(gè)、GS直徑0.6～1.7 cm。兩組年齡、性別、病程、結(jié)石數(shù)量、GS直徑對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.3 方法

兩組患者均行腹腔鏡微創(chuàng)取石術(shù)：①術(shù)前常規(guī)全身檢查，氣管插管全麻，臍上緣穿刺建立氣腹，并置入5 mm孔腹腔鏡；②查找膽囊位置，肋緣下作手術(shù)切口(2.0～2.5 cm)入腹，切開(kāi)膽囊底部，插入膽囊鏡；③以負(fù)壓吸引器吸除膽囊內(nèi)膽汁，并放入適量生理鹽水沖洗膽囊腔，維持清晰術(shù)野；④經(jīng)膽囊鏡反復(fù)檢查結(jié)石有無(wú)殘留，同時(shí)觀察膽汁流入膽囊情況，以便排除膽囊管結(jié)石嵌頓現(xiàn)象；⑤若存在殘留結(jié)石，則依照結(jié)石大小，采用適宜方式取石，如取石網(wǎng)、鉗夾等，無(wú)殘留結(jié)石，則以可吸收線鎖邊，并縫合膽囊底。

表1 兩組一般資料比較

1.3.1 對(duì)照組 術(shù)后服用硫酸鎂(江蘇華陽(yáng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32024451)15 mL，2次/d，持續(xù)服用3 d；熊去氧膽酸(沈陽(yáng)君元藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21021236)50 mg/次，3次/d，持續(xù)服用3個(gè)月。

1.3.2 觀察組 術(shù)后于對(duì)照組基礎(chǔ)上予以胰膽舒膠囊(吉林益民堂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20080558)2 g/次，口服，3次/d，持續(xù)服用3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 術(shù)后3個(gè)月治療效果 痊愈：腹部壓痛、腹痛消失，行腹部彩超檢查可見(jiàn)膽管形態(tài)正常，且無(wú)結(jié)石殘留，膽囊收縮功能達(dá)80%以上；有效：腹部壓痛、腹痛顯著緩解，行腹部彩超檢查可見(jiàn)膽管擴(kuò)張情況有所好轉(zhuǎn)，無(wú)結(jié)石殘留，但膽囊收縮功能≤80%；無(wú)效：腹部壓痛、腹痛顯著緩解，但有結(jié)石殘留[6-7]。(痊愈+有效)/總例數(shù)×100%=總有效率。

1.4.2 膽囊收縮功能及膽囊壁厚度 術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月B超測(cè)定膽囊壁厚度、膽囊收縮功能。測(cè)定患者空腹膽囊最大橫徑、長(zhǎng)徑、前后徑，計(jì)算膽囊容積，讓患者進(jìn)食脂肪餐，1 h后測(cè)定餐后膽囊容積，計(jì)算出膽囊相對(duì)收縮率，計(jì)算公式如下：[(餐前膽囊容積-餐后膽囊容積)÷餐前膽囊容積]×100%。

1.4.3 血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、膽囊收縮素A型受體(CCK-A)、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-2)水平 術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月取清晨外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑為10 cm，分離取血清，采用放射免疫法測(cè)定血清SREBP-2、CCK-A水平，試劑盒由上海信帆生物公司提供，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IL-6、TNF-α水平，試劑盒由羅氏公司提供。

1.4.4 并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄兩組患者脫水、腹瀉、嘔吐等不良良反應(yīng)發(fā)生情況；記錄兩組患者醫(yī)源性膽管損傷、術(shù)后出血、腹腔鏡氣腹栓塞等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4.5 術(shù)后2年復(fù)發(fā)情況 復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈、有效患者行MRI或CT檢查可見(jiàn)GS[8-9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

術(shù)后3個(gè)月觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組膽囊收縮功能及膽囊壁厚度比較

術(shù)前兩組膽囊收縮功能及膽囊壁厚度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后3個(gè)月兩組膽囊收縮功能及膽囊壁厚度與術(shù)前比較均改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組膽囊收縮功能及膽囊壁厚度比較

2.3 兩組血清IL-6、TNF-α水平比較

術(shù)前兩組血清IL-6、TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后3個(gè)月兩組血清IL-6、TNF-α水平與術(shù)前比較均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組血清IL-6、TNF-α水平比較

2.4 兩組血清SREBP-2、CCK-A水平比較

術(shù)前兩組血清SREBP-2、CCK-A水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后3個(gè)月兩組血清SREBP-2水平與術(shù)前比較均降低，且觀察組低于對(duì)照組，血清CCK-A水平與術(shù)前比較均升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組血清SREBP-2、CCK-A水平比較

2.5 兩組術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%，對(duì)照組為9.52%，組間對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。兩組術(shù)后均無(wú)醫(yī)源性膽管損傷、術(shù)后出血、腹腔鏡氣腹栓塞等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。

表6 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

2.6 兩組復(fù)發(fā)率比較

隨訪2年，觀察組復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為2.44%(1/41)；對(duì)照組復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率為20.59%(7/34)；觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P=0.020)。

3 討論

GS是因膽囊收縮障礙或膽道梗阻等因素引發(fā)膽汁排泄障礙所致，大多為靜止型結(jié)石，患者臨床無(wú)顯著癥狀，部分患者可表現(xiàn)出腹痛[10-12]。腹腔鏡微創(chuàng)取石術(shù)是通過(guò)腹腔鏡進(jìn)至腹腔，應(yīng)用先進(jìn)技術(shù)，巧妙取出GS，該術(shù)式無(wú)需將膽囊切除即可達(dá)到治療目的，可保留機(jī)體膽囊生理功能、膽道完整性，大大降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但單純應(yīng)用手術(shù)技術(shù)取石無(wú)法達(dá)到根治目的，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較高[13]。因此，術(shù)后如何預(yù)防復(fù)發(fā)成為治療的重點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，GS可歸屬于“脅痛”“膽脹”等范疇，其病因病機(jī)為情志內(nèi)傷、飲食不節(jié)、蛔蟲(chóng)內(nèi)結(jié)于肝膽，致使肝郁化火、肝膽氣滯、脾失健運(yùn)、肝脾不和、濕熱內(nèi)盛、水濕內(nèi)停、郁久化熱、熱灼津液，久之煉液成石，故主張以活血止痛、疏肝利膽為主要治療原則[14]。胰膽舒膠囊主要成分是柴胡、大黃、延胡索、牡蠣、蒲公英、赤芍、姜黃，其中姜黃性溫，味苦、辛，可通經(jīng)止痛、破血行氣；赤芍性微寒，味苦，可活血祛瘀；柴胡性微寒，味辛、苦，可升舉陽(yáng)氣，疏肝解郁；大黃性寒味苦，可活血祛瘀，利膽排石；延胡索性溫，味辛、苦，可行氣、活血、止痛；牡蠣可平肝熄風(fēng)、上收下斂；蒲公英可活血止痛；諸藥配伍，共奏活血止痛、疏肝利膽之功效。莫奇霏等[15]學(xué)者在保膽取石術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用膽舒膠囊與熊去氧膽酸，發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著降低，治療總有效率達(dá)100%。本研究結(jié)果顯示，胰膽舒膠囊聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)取石術(shù)治療GS可有效提高手術(shù)治療效果，改善膽囊收縮功能及膽囊壁厚度，且安全性有保障。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，蒲公英所含樹(shù)脂及柴胡所含黃銅、皂甙、皂苷可促進(jìn)膽汁分泌、松弛奧狄式括約肌、增加膽汁流量，發(fā)揮顯著利膽溶石效果[16-17]；大黃富含大黃酚、大黃素甲醚，可增強(qiáng)機(jī)體膽囊收縮，加快膽汁排出，預(yù)防結(jié)石形成[18]；赤芍所含亞油酸乙酯、棕櫚酸乙酯及延胡索所含黃連堿、巴馬汀、小檗堿、左旋延胡索乙素可影響TNF-α、IL-6等炎癥信號(hào)傳遞，發(fā)揮抗炎效果[19-20]；姜黃有效的藥效成分是姜黃素，具有降血脂、抑制機(jī)體血小板聚集，改善機(jī)體血液流變學(xué)水平[21]。因此，腹腔鏡微創(chuàng)取石術(shù)后應(yīng)用具有多靶點(diǎn)作用的胰膽舒膠囊可進(jìn)一步提升療效。

IL-6、TNF-α均為GS發(fā)病后病原菌入侵后產(chǎn)生的早期促炎因子，其中IL-6是一種B細(xì)胞刺激因子，具有刺激并促進(jìn)B細(xì)胞增殖的作用，也可由T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞合成，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)程，促進(jìn)機(jī)體病理變化。同時(shí)IL-6還可刺激促進(jìn)TNF-α的分泌，激活其他炎癥介質(zhì)，誘發(fā)“瀑布”式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加劇病情進(jìn)展。有研究指出，血清IL-6、TNF-α可引發(fā)膽囊組織氧自由基活躍，促進(jìn)GS形成[22]。由此推測(cè)，臨床可通過(guò)抑制或降低IL-6、TNF-α水平促進(jìn)GS患者病情轉(zhuǎn)歸。本研究對(duì)兩組炎癥因子水平進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3個(gè)月兩組血清IL-6、TNF-α水平均低于術(shù)前，患者炎癥狀態(tài)明顯緩解，且觀察組降低幅度明顯大于對(duì)照組(P<0.05)，由此說(shuō)明，胰膽舒膠囊聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)取石術(shù)治療GS可有效調(diào)節(jié)血清IL-6、TNF-α水平，進(jìn)一步減輕炎性反應(yīng)，主要與胰膽舒膠囊中赤芍、延胡索、柴胡等抗炎效果有關(guān)。而胰膽舒膠囊的抗炎作用亦在陳駿寅、劉飛、趙冬雨等[23-25]研究中得到證實(shí)。另有研究指出，CCK-A可促進(jìn)膽囊收縮，當(dāng)CCK-A分泌障礙時(shí)，可致使膽囊出現(xiàn)排空障礙，膽汁淤積于膽囊，膽固醇析出，形成GS；而SREBP-2可激活膽固醇生物合成及代謝功能，調(diào)控脂肪酸、膽固醇等脂類(lèi)代謝過(guò)程，提高細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，使低密度脂蛋白攝取率上升，促使GS形成[26]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月觀察組血清CCK-A水平高于對(duì)照組，SREBP-2水平低于對(duì)照組，隨訪2年，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)，由此說(shuō)明，胰膽舒膠囊聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)取石術(shù)治療GS可有效調(diào)節(jié)血清SREBP-2、CCK-A水平，這可能是觀察組復(fù)發(fā)率較低原因之一。分析其原因可能與胰膽舒膠囊能較好減輕GS對(duì)膽囊收縮功能的損傷，改善機(jī)體膽囊動(dòng)力，調(diào)節(jié)膽囊收縮功能，使CCK-A數(shù)目增多，從而減少膽囊內(nèi)膽汁淤積及膽固醇析出有關(guān)。但GS復(fù)發(fā)與患者術(shù)后飲食、治療效果等多種因素有關(guān)，本研究樣本量較少，且隨訪時(shí)間短，所得結(jié)論客觀性仍有待進(jìn)一步論證。

綜上所述，胰膽舒膠囊具有疏肝利肝、活血止痛等功效，且有利于調(diào)節(jié)患者血清SREBP-2、CCK-A、IL-6、TNF-α水平，緩解炎性反應(yīng)，在GS患者行腹腔鏡微創(chuàng)取石術(shù)術(shù)后應(yīng)用胰膽舒膠囊對(duì)提升治療效果、改善膽囊壁厚度及膽囊收縮功能均有顯著效果，且經(jīng)隨訪后發(fā)現(xiàn)，還可進(jìn)一步降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)安全性有保證。