放大內(nèi)鏡對食管鱗狀細胞癌浸潤深度的診斷價值

劉靜,倪牧含,王雷

食道癌是導致癌癥相關死亡的第六大常見原因，2017年全球每10萬人中有5.90例新發(fā)病例和5.48例死亡病例，且中晚期食管癌預后較差，總體5年生存率不足20%[1]。雖然晚期食管癌的生存率較低，但如果早期診斷可有效提高生存率且術后并發(fā)癥較少[2]。內(nèi)鏡下黏膜剝離術(ESD)大約在20年前被廣泛應用于[3]。近年來，ESD的改進使得大的病灶，甚至是整個環(huán)周的病灶得以完整切除，并能進行精確的組織學評估。因此，ESD的適應癥已經(jīng)逐漸擴展到包括以前手術治療的較大病變。在選擇合適的治療方法時，必須考慮患者的病情、轉(zhuǎn)移情況、腫瘤浸潤深度、腫瘤大小和腫瘤周長等因素。在這些因素中，腫瘤浸潤深度與轉(zhuǎn)移風險和可治愈性密切相關[4]。因此，對于SESCC患者，在選擇內(nèi)鏡治療時，準確評估腫瘤浸潤深度至關重要?！妒彻馨嵺`指南(2017)》[5]中對于SESCC的ESD適應癥是基于病理結果的。然而，臨床診斷與病理診斷存在相當大的差異，尤其是臨床(c)MM/SM1和病理診斷(p)MM/SM1癌癥，因為普通白光內(nèi)鏡下pMM/SM1的診斷準確性相對較差[6-7]。有報道稱窄帶成像(narrow-band imaging, NBI)可以提高對食管鱗狀細胞癌高危患者的食管腫瘤的檢測[8-11]。NBI是一種新穎的、非侵入性的光學技術，利用反射光來顯示器官表面。NBI可增強食管淺表結構和上皮微血管形態(tài)，乳頭內(nèi)毛細血管袢(IPCLs)是鱗狀上皮下光滑分支血管垂直升起的微管，可在放大內(nèi)鏡窄帶成像(ME-NBI)下觀察到[12-15]。IPCL改變在食管病變的評價中起著重要作用可用于鑒別食管腫瘤和非腫瘤性病變,以及食管腫瘤性病變的浸潤深度。窄帶顯像不引起胸部不適，不承擔肺吸入染料或過敏反應的風險，提供了對食管安全評估這種方法也可用作一種篩選工具。本研究的目的是通過ME-NBI對IPCL的預判斷來評估SESCCs的侵襲深度，結合術后病理結果進一步驗證IPCL對食管鱗癌浸潤深度的診斷效能，對確定ESD的適應證具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究回顧性收集2014年1月至2019年10月于南京鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科因淺表食管鱗癌行內(nèi)鏡下切除術患者834例，病變位于食管上段的76例，食管中段541例，食管下段217例；每位患者在術前常規(guī)對SESCCs進行ME-NBI檢查，評估IPCL變化，并同術后病理結果進行比較分析，同時研究腫瘤位置及浸潤深度等臨床病理特征。分化程度為高級別上皮內(nèi)瘤變的391例；高分化的156例，中-高分化58例，中分化177例，中-低分化17例，低分化8例，未分類的病理有27例。本研究經(jīng)南京鼓樓醫(yī)院機構審查委員會審查批準。

1.2 器械

器械所有患者均使用放大內(nèi)窺鏡H260Z或H290Z(奧林巴斯醫(yī)療系統(tǒng)有限公司)。所有檢查均由經(jīng)驗豐富的內(nèi)窺鏡醫(yī)師(EEs)在氣管插管麻醉下進行，這些內(nèi)窺鏡醫(yī)師具有10年以上的內(nèi)窺鏡檢查經(jīng)驗。對于具有多重IPCL模式的較大病變，從宏觀最差的區(qū)域，如高突出、深凹和大結節(jié)，分析IPCL的變化評估SESCCs的浸潤深度。

1.3 IPCL的分型判斷

IPCL的JES分類和侵襲深度A型病變與IENs等良性病變相對應的IPCLs(直徑7～10 mm的血管)無明顯變化或變化不大(圖1)。B型病變與鱗狀細胞癌相對應的IPCLs變化明顯，分為B1、B2、B3共3個亞型。B1型顯示各種直徑和形狀的擴張和彎曲的血管，并具有完整的環(huán)狀結構(點、螺旋或廢線狀的環(huán)狀血管，直徑20～30 mm)，提示EP/LPMSCCs。B2顯示無環(huán)形成的不規(guī)則樹枝狀分支血管(多層不規(guī)則分支無環(huán)形成的異常血管)，提示MM/SM1SCCs。B3顯示較周圍血管明顯厚(比B2血管厚≥3倍，即直徑>60 mm)，為SM2/3SCCs[16]。

圖1 放大胃鏡下IPCL的變化 A型血管沒有明顯變化，沒有發(fā)現(xiàn)IPCL的變化或輕微變化;B1所有擴張，彎曲，形狀不均的環(huán)狀異常血管;B2難以成環(huán)狀的異常血管;B3高度擴張的不規(guī)則血管

1.4 組織學病理

手術切除的標本用10%的福爾馬林，每隔2 mm行垂直切片，再由經(jīng)驗豐富的病理學專家進行病理學檢查。定義SM1為：在MM以下的黏膜下層浸潤≤200 MM。與IPCL分型比較組織病理學檢查以經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師(S.O.)對IPCL形態(tài)的評估結果作為金標準，并與組織病理學特征進行比較。

1.5 統(tǒng)計分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料中符合正態(tài)分布采用均值和標準差描述，組間比較采用單因素方差分析；計量資料中不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)和四分位數(shù)描述，計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，組間比較采用卡方檢驗。以P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。在組織學評估的基礎上計算敏感度、特異性、陽性預測值、陰性預測值、漏診率和誤診率。

2 結果

2.1 診斷結果

術前采用ME-NBI檢查判斷浸潤深度，考慮可行ESD術，同時術后病理確診食管鱗狀細胞癌患者834例，根據(jù)術后病理結果可得出如圖(表1)的結果：M1 EP上皮層有74處(8.9%)，M2固有層有577處(69.2%)，M3黏膜肌層有99處(11.9%)，SM1<200 μm有21處(2.5%)，SM2處于200～500 μm有16處(1.9%)，SM3>500 μm有47處(5.6%)。

表1 浸潤深度與IPCL的分布特征 (n)

2.2 病變部位同浸潤深度的關系

表2表示的是病變部位與浸潤程度之間的關系，通過比較可見病變部位同浸潤深度之間不存在顯著差異(P>0.05)。

表2 浸潤部位與IPCL的分布特征 [n(%)]

2.3 IPCL分型與病理診斷結果分析

843例行內(nèi)鏡下治療的術前IPCL分型與病理診斷對應情況詳見表3，NBI下IPCL分型見圖1-4。本次入選病例均術前活檢明確系鱗狀細胞癌或高級別上皮內(nèi)瘤變患者，B1診斷M1和M2的敏感度、特異性、陽性預測值、陰性預測值、漏診率、誤診率分布為92.63%、34.97%、83.52%、57.14%、7.37%、65.03%，B2診斷M3和SM1的敏感度、特異性、陽性預測值、陰性預測值、漏診率、誤診率分布為23.33%、92.44%、34.15%、87.77%、76.67%、7.56%，B3診斷SM2和SM3的敏感度、特異性、陽性預測值、陰性預測值、漏診率、誤診率分布為17.46%、97.54%、36.67%、93.53%、82.54%、2.46%。

表3 IPCL分型與病理診斷結果分析 (%)

3 討論

食管鱗狀細胞癌浸潤食管壁的深度是很重要的，因為淋巴結轉(zhuǎn)移的頻率與浸潤食管壁的深度成正比。內(nèi)鏡下黏膜下剝離術是一種廣泛接受的治療局限于上皮或固有層黏膜(EP/LPM)的-SESCC的方法，因為在這些病變中很少觀察到淋巴結轉(zhuǎn)移[17-18]。然而，淋巴結轉(zhuǎn)移在SESCC中約有10%浸潤黏膜或輕度浸潤黏膜下層(MM/SM1)，約有40%浸潤黏膜下層(SM2/SM3)[19]。因此，MM/SM1和SM2/SM3SCCS通常被認為是手術、放化療或兩者兼用的適應癥。乳頭內(nèi)毛細血管袢(IPCLs)是鱗狀上皮下光滑分支血管垂直升起的微管，可在放大內(nèi)鏡窄帶成像(ME-NBI)下觀察到[20-21]。余強等[22]人研究表明ME-NBI下觀察到的IPCL的形態(tài)變化對食管表淺型病變具有重要的診斷意義。對SESCC侵襲的診斷準確率在上皮癌(EP)/固有層癌(LPM)、黏膜肌層癌(MM)/黏膜下層癌(SM1)和SM2癌之間存在差異。同時ME-NBI模式在診斷過程中通過檢查鍵的切換可以自由轉(zhuǎn)換白光模式，在減少檢查次數(shù)的同時還節(jié)省了醫(yī)療費用。

國內(nèi)關于IPCL的研究多數(shù)病理結果來源于內(nèi)鏡下的活檢標本，對于浸潤深度的判斷不夠精準；而本次研究與既往研究不同之處在于，843例標本均為ESD治療后的完整標本，病理結果更為精確。NBI是根據(jù)日本食道協(xié)會(JES)[16]分級進行分類的。有嚴重形態(tài)改變的IPCL被定義為B型血管根據(jù)JES分類，對應[16]鱗狀細胞癌。B型血管分為三類:B1，呈環(huán)狀異常血管，呈擴張、彎曲、口徑變異、形狀不均勻;B2，血管異常，無環(huán)狀形成;B3是高度擴張的不規(guī)則血管(不規(guī)則血管直徑>60 m，約為B2血管的3倍厚)。B1血管被定義為EP/LPM入侵;B2血管，MM/SM1浸潤;B3血管，SM2入侵。通過分析843處SESCC我們發(fā)現(xiàn)病灶越大其浸潤深度則較深，這與田中正木等[23]人的研究結果一致。同時分析食管淺表鱗狀細胞癌IPCL分型與病理間關系，我們對所有術前ME-NBI診斷IPCL為B1的患者進行術后病理分型，收集所有證實浸潤深度在M1和M2的患者，同術前的診斷進行比較結果ME-NBI的診斷IPCL的敏感度高達92.63%，陽性預測值(PPV)為83.52%。因此，B1型血管的識別對診斷pEP/LPM癌是有用的，有利于診斷SESCC深度可作為內(nèi)鏡下切除的適應癥。ME-NBI預測SESCC浸潤深度總準確率79.98%(667/834)，當病變局限在m1-m2的準確率是79.98%(667/834)。腫瘤的發(fā)生常常伴隨著血管的異型增生，但準確量化分型形態(tài)不同異型血管有困難，且診斷常常帶有一定的主觀差異性。根據(jù)ME-NBI協(xié)同診斷確定腫瘤深度時，我們需要識別IPCL中輕微的形態(tài)異常和改變，在較小的病變中可以準確的發(fā)現(xiàn)。B2診斷M3和SM1的特異性92.44%，B3診斷SM2和SM3的特異性97.54%，IPCL對病變侵及m3-sm1的診斷效能準確率是82.49%(688/834)，侵及sm2及更深深度的準確率是91.49%(763/834)。然而，有時候在實際較大的病灶中，更難以精準發(fā)現(xiàn)每一處的這種不規(guī)則性和整個區(qū)域改變的小浸潤部分[24-25]。因此，隨著SESCC面積的增大，漏診率預計會增加，而IPCL診為B2和B3的病灶的病變大小明顯大于M1 EP和M2固有層的病變；這與我們此次研究中發(fā)現(xiàn)IPCL診為B2和B3漏診率偏高相一致。同時此次的漏診率偏高也與本次研究中對于IPCL診斷為B2和B3的患者未能全部納入內(nèi)鏡下切除有一定的相關性。因此我們有必要考慮內(nèi)鏡下診斷結果及特征，聯(lián)合超聲內(nèi)鏡或CT等綜合評估腫瘤的浸潤深度以指導治療。

綜上所述，ME-NBI觀察下的IPCL分型對淺表型食管鱗癌的診治有一定的指導意義。然而，本次研究的所有結果都是在單中心回顧性收集的，我們需要多中心前瞻性研究來證實我們的發(fā)現(xiàn)和結論；另外本研究對于IPCL為B2和B3的樣本量偏小，可能會影響相關結果。