大腸進展期腺瘤切除術(shù)后復發(fā)危險性分析及建模預測

江貴，王林恒，丁玄，姚玉璞

大腸進展期腺瘤性息肉較普通腺瘤性息肉更易復發(fā)和發(fā)展為結(jié)直腸癌。結(jié)直腸癌(CRC)在全球?qū)儆诘谒拇笾旅┌Y[1]。腺瘤-癌序列是大腸主要癌變路徑[2]。早期發(fā)現(xiàn)早切除有利于改善患者的預后并降低CRC的發(fā)生率[3]。大腸息肉切除術(shù)后復發(fā)概率高達20%～50%[4]，國內(nèi)外許多研究證實誘導大腸息肉的復發(fā)的誘因，如吸煙、肥胖、生活習慣、紅肉飲食等[5]。但針對更加危險的進展期腺瘤性息肉術(shù)后復發(fā)研究較少。本文就大腸進展期腺瘤性息肉復發(fā)相關(guān)性分析展開研究，以期指導進展期腺瘤性息肉切除術(shù)后早防早治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月至2020年12月在北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院(以下簡稱“我院”)行結(jié)腸鏡檢查患者的病歷資料及回訪信息。復發(fā)定義為首次切除術(shù)后至少6個月再次復查結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)大腸息肉，與位置無關(guān)[6]，如未發(fā)現(xiàn)息肉則定義為未復發(fā)組。大腸進展期腺瘤息肉為滿足以下其中之一：直徑≥10 mm、絨毛成分≥25%、伴高級別上皮內(nèi)瘤變[7]。病理診斷：參考Morson組織學分類法[8]將大腸息肉分為非腺瘤性息肉(增生性息肉、炎性息肉)、管狀腺瘤、絨毛管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤。當多個息肉存在，診斷以病理癌變率較高的息肉或直徑最大的息肉為主，如絨毛狀腺瘤>絨毛管狀腺瘤>管狀腺瘤；復發(fā)患者134例，未復發(fā)患者371例，兩組患者入院未行血脂檢查被排除在外共273例，其他原因排除21例。最終選取符合納入及排除標準的211例，復發(fā)組116例，男性75例、女性41例，年齡62.41±8.77歲。未復發(fā)組95例，其中女性49例，組男性46例，年齡58.56±8.86歲。入院后將抽取的血液檢查均送至我院檢驗科送檢。從住院病歷記錄中收集基線特征，包括高血壓、冠心病、糖尿病、性別、年齡、BMI、飲酒、吸煙史、糖尿病和血液檢查結(jié)果。從內(nèi)鏡數(shù)據(jù)庫中獲取患者息肉及病理信息，多次手術(shù)患者以第一次為主。

1.2 納入排除標準

納入標準：①年齡≥18歲；②患者有完整結(jié)腸鏡資料及病理資料；③病理符合進展期腺瘤性息肉患者，術(shù)后6～12個月定期復查結(jié)腸鏡；④有血脂檢查且術(shù)前3月內(nèi)未服用降脂藥物；⑤患者均簽署結(jié)腸鏡檢查知情同意書。排除標準：①大腸切除術(shù)后；②潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩??；③并發(fā)大腸黑變??；④家族腺瘤性息肉??；⑤既往精神疾病患者。

1.3 手術(shù)方法

所有患者術(shù)前三天腸道清潔均使用聚乙二醇電解質(zhì)散，術(shù)中使用奧布卡因凝膠，由經(jīng)驗豐富醫(yī)師操作根據(jù)患者具體息肉情況用內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(EMR)或者內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(ESD)切除息肉。術(shù)后病理均送至我院病理科。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般資料分析

復發(fā)組中男性概率(65%)、吸煙概率(47%)、飲酒檢出率(56%)>未復發(fā)組檢出率，P<0.05。復發(fā)組中BMI(25.62±3.43)、甘油三酯的均值(1.81±1.07)>未復發(fā)組均值，P<0.05。復發(fā)組中HDL-C均值(1.30±0.38)<未復發(fā)組HDL-C均值(1.44±0.31)，P<0.05。具體見表1。

表1 研究對象的一般資料分析

2.2 研究對象的息肉特征分析

復發(fā)組中直腸部位檢出率(12%)<未復發(fā)組直腸部位檢出率(24%)，P<0.05。復發(fā)組息肉數(shù)量≥3個檢出率(50%)>未復發(fā)組(20%)，P<0.05。具體見表2。

表2 研究對象的息肉特征分析 [n(%)]

2.3 進展期腺瘤性息肉復發(fā)的相關(guān)因素多因素回歸性分析

根據(jù)基線納入有統(tǒng)計學差異指標進行相關(guān)性分析后，甘油三酯水平升高(OR=1.626；95%CI=1.044～2.533；P=0.032)、年齡(OR=1.087；95%CI=1.043～1.133；P=0.001)、吸煙(OR=5.222；95%CI=1.674～16.289；P=0.004)、息肉數(shù)量≥3枚(OR=1.962；95%CI=1.373～2.803；P=0.001)、BMI高(OR=1.147；95%CI=1.020～1.291；P=0.022)是進展期腺瘤性息肉切除術(shù)后復發(fā)危險因素，P<0.05。具體見表3。

表3 進展期腺瘤性息肉復發(fā)的多因素回歸性分析及預測分析

2.4 ROC模型預測

將進展期腺瘤性息肉復發(fā)的五個危險因素進行造模:回歸模型預測概率(PRE)曲線=甘油三酯×0.606+數(shù)量≥3個×0.649+吸煙×0.663+年齡×0.617+BMI×0.627。采用ROC曲線進行評估，最終模型的曲線下面積為0.811(95%CI：0.754～0.868,P<0.001)，根據(jù)約登指數(shù)最大值對應的最佳預測截斷值為0.68、敏感度60.3%、特異性88.4%。同時將甘油三酯、吸煙、年齡、BMI、數(shù)量≥3個分別造模預測，并計算曲線下面積，約登指數(shù)對應的最佳預測截斷值、敏感度、特異性。具體見表4。

表4 ROC模型預測值

圖1

3 討論

預防大腸息肉復發(fā)是降低結(jié)直腸癌發(fā)生有效途徑。本研究比較了進展期腺瘤性息肉切除術(shù)后復發(fā)和未復發(fā)患者的臨床基線特征。觀察到在年齡、性別、息肉數(shù)量、吸煙、飲酒、甘油三酯、BMI、HDL-C和息肉部位在直腸方面存在顯著差異。調(diào)整基線影響進行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)BMI較高、年齡、吸煙、息肉數(shù)量≥3枚、甘油三酯升高是大腸進展期腺瘤性息肉術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。將上述結(jié)果進行回歸造模，ROC曲線預測，其ROC曲線下面積值0.811，提示有較好預測意義。

國內(nèi)外有許多實驗確認大腸息肉發(fā)生以及復發(fā)和年齡、吸煙相關(guān)[9]。這與本次研究一致。隨著年齡增加，老年人群容易焦慮、腸道機能減退、便秘、睡眠不足影響腦腸軸正常功能等綜合因素間接刺激大腸黏膜，大腸黏膜細胞生長速度大于結(jié)直腸息肉凋亡速度，結(jié)直腸息肉發(fā)生率增加[10]，同時也會增加腺瘤性息肉檢出率以及切除術(shù)后發(fā)生率。許多研究表明吸煙[11-12]是結(jié)直腸息肉復發(fā)的一個獨立危險因素，吸煙人群結(jié)腸息肉患病率是不吸煙人群3.40倍[13]。本次研究吸煙者的進展期腺瘤性息肉復發(fā)暴露值是不吸煙未復發(fā)人群5.222倍。這可能和煙草燃燒釋放煙、苯、尼古丁、焦油刺激大腸黏膜有關(guān)[11]。

肥胖是結(jié)直腸息肉高危險因素[14]，有研究[15]指出過多食用高脂低纖維飲食可增加腸道中性固醇以及膽汁酸的濃度，從而激活α-蛋白激酶C導致結(jié)直腸息肉復發(fā)并向腺瘤性息肉發(fā)展。本次數(shù)據(jù)提示BMI較高人群，更易在術(shù)后復發(fā)，這與本研究一致。國外一項研究發(fā)現(xiàn)在肥胖的人群因內(nèi)臟面積大，器官內(nèi)的脂質(zhì)積聚，會導致氧化應激和炎癥。如肝臟脂肪過多，胰島素抵抗[4]導致甘油三酯合成和糖異生增加，間接導致血清甘油三酯血偏高、高血壓和高血糖癥或更多釋放炎性因子如白細胞介素6、C-反應蛋白等刺激大腸黏膜生成息肉及復發(fā)。因結(jié)直腸息肉包含非腺瘤性息肉，肥胖與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生有關(guān)，但兩者之間具體機制是否同前還不清楚。

有研究調(diào)查了脂質(zhì)對結(jié)直腸息肉發(fā)展有影響。這些研究中的大多數(shù)結(jié)論是血清甘油三酯較高會結(jié)直腸腺瘤的檢出率增加，而較高的HDL-C水平卻是腺瘤性息肉的保護性因素[16-17]，這與本研究一致。本次數(shù)據(jù)中，多因素logistic回歸分析表明高甘油三酯是進展期腺瘤性息肉切除術(shù)后復發(fā)獨立危險因素，HDL-C與息肉復發(fā)無相關(guān)。其中原因可能是和肥胖機制一樣，先有脂肪堆積造成器官功能紊亂，血液中甘油三酯含量繼發(fā)增加最終導致炎性因子釋放刺激大腸黏膜。或者因血液中甘油三酯含量較高，誘導炎癥反應導致大腸腺瘤性息肉復發(fā)。血液中甘油三酯濃度過高可增加炎癥細胞因子如白介素6和腫瘤壞死因子-α，創(chuàng)造了一個促腺瘤復發(fā)或癌變環(huán)境[15,18]。研究表明，癌癥干細胞 (CSC) 是導致癌癥復發(fā)的原因[19]。血液較高甘油三酯濃度會刺激CSC生長，因此甘油三酯成為了腺瘤性息肉術(shù)后復發(fā)和癌變的一個關(guān)鍵因素。

目前臨床上針對預防息肉復發(fā)有較多途徑，比如口服低劑量阿司匹林[20]和能夠抑制復發(fā)通路及炎癥反應，對腺瘤性息肉術(shù)后預防復發(fā)有作用。王昊一項85例患者的前瞻性研究得出，阿司匹林預防腺瘤性息肉復發(fā)可能和抑制消化道激素 PGE2 表達和降低結(jié)腸腺瘤干細胞標注物Lgr5的表達有關(guān)。實驗中指出PGE2能擴張血管，而阿司匹林抑制PGE2擴張血管起到抑制腺瘤生長作用。同時指出Lgr5作為腫瘤致癌因子，是腺瘤息肉生長和切除術(shù)后復發(fā)重要標志物，降低Lgr5表達便可抑制腺瘤性息肉切除術(shù)后復發(fā)。其他研究指出口服維生素D和鈣劑[21]能對腸道黏膜增殖、分化、屏障功能有影響，進而有效降低術(shù)后2～4年結(jié)直腸腺瘤性息肉復發(fā)?？诜纂p胍可以降低術(shù)后高危腺瘤復發(fā)的風險[22]，二甲雙胍可以參與人體的細胞的凋亡、氧化應激反應和炎癥。同樣口服葉酸[23]也能降低腺瘤性息肉復發(fā)風險。不同藥物作用機制不同，臨床上開展通過降脂療法來預防腺瘤性息肉術(shù)后復發(fā)的研究較少。這種思路在臨床上需要更多數(shù)據(jù)進一步驗證。

本實驗為回顧性研究，存在存在一定局限性，多數(shù)患者因未行血脂檢查被排除在外，因此整體樣本量偏小。后期擬開展前瞻性研究進行驗證，并將飲食及降脂藥物的干預納入研究。

綜上所述，甘油三酯升高、年齡、吸煙、息肉數(shù)量≥3枚、BMI偏高是大腸進展期腺瘤性息肉切除術(shù)后復發(fā)危險因素，以上因素對該人群術(shù)后進行預測。