內(nèi)鏡下全層切除術(shù)治療≤10 mm直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的效果

曹婷婷,陶國全,楊曉鐘,張娟,孫素華,戴偉杰

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor,NETs)是一種具有惡性潛能的黏膜下腫瘤。它的發(fā)病率較低，但近年隨著檢查設(shè)備的改進(jìn)以及內(nèi)鏡檢查的普及，直腸NETs的檢出率有所上升[1]。大多數(shù)直腸NETs無臨床癥狀，表現(xiàn)為黃色調(diào)的黏膜下病變，且大多數(shù)直徑<10 mm。直腸NETs的大小、組織分化、增殖指數(shù)和淋巴結(jié)浸潤均與其轉(zhuǎn)移風(fēng)險正相關(guān)[2]。在這些參數(shù)中，腫瘤的大小是一個簡單、可信的預(yù)測指標(biāo)。當(dāng)腫瘤直徑≤10 mm時，僅有2%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移；當(dāng)腫瘤直徑介于11～20 mm時，有10%～15%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移；但當(dāng)腫瘤直徑>20 mm時，約60%～80%的患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。因此，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(ENETS)推薦對<10 mm的G1/G2級以及10～20 mm的T1期沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸NETs行局部切除，其中包括內(nèi)鏡下切除[4]。然而，最佳的內(nèi)鏡下切除方式仍存在爭議。本研究對直徑≤10 mm的直腸NETs分別應(yīng)用內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(EFTR)及內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(ESD)，以評估兩種術(shù)式的治療效果，為臨床上切除NETs選擇最佳的手術(shù)方式提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)、回顧性選取了2017年1月至2021年10月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院接受內(nèi)鏡下直腸NETs切除術(shù)且滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的患者49例為研究對象，其中行EFTR術(shù)患者21例，行ESD術(shù)患者28例。EFTR組男13例(61.9%)，女8例(38.1%)，平均年齡(48.29±9.71)歲；ESD組男19例(67.9%)，女9例(32.1%)，平均年齡(47.79±12.65)歲。兩組在年齡、性別分布上無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②單發(fā)直徑≤10 mm的直腸NETs；③無凝血功能障礙；④有完整的病例資料；⑤患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有直腸放化療史者；②合并炎癥性腸病者；③患嚴(yán)重心肺功能性疾病者；④合并有其他惡性腫瘤者；⑤CT證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤者。

1.3 術(shù)前準(zhǔn)備

明確患者術(shù)前一周內(nèi)未口服氯吡格雷、阿司匹林、華法林等抗凝藥物；完善心電圖、血常規(guī)、血凝等檢查；患者術(shù)前4 h口服2 000 mL聚乙二醇電解質(zhì)散導(dǎo)瀉，并口服二甲硅油散去泡去粘液。操作前患者均行超聲腸鏡檢查，測量腫瘤的大小，并評估是否有肌層的侵犯。并行腹部CT檢查，除外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移。

1.4 儀器設(shè)備

采用Olympus GIF-260電子腸鏡、Dual刀(KD-650Q，奧林巴斯)、熱鉗(FD-410LR，奧林巴斯)，D-201-11802透明帽、和諧夾(南京微創(chuàng))、內(nèi)鏡注射用治療針(NM-200u-052,奧林巴斯))AGS CR4500型內(nèi)鏡用CO2送氣裝置。

1.5 手術(shù)操作

手術(shù)操作均由我院內(nèi)鏡中心高年資副主任醫(yī)師及以上內(nèi)鏡醫(yī)師完成(年腸鏡量>1 000例，EMR及ESD操作例數(shù)>100例)，患者均行丙泊酚靜脈麻醉。EFTR步驟見圖1；ESD步驟見圖2。

圖1 內(nèi)鏡下全層切術(shù)除操作過程 A：直腸一0.8 cm黏膜下隆起；B：切開黏膜層；C：切開黏膜下層；D：切除腫瘤及消化道全層；E：鈦夾封閉創(chuàng)面

圖2 內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)操作過程 A：直腸一1.0 cm黏膜下隆起；B：行黏膜下注射；C：切開黏膜層；D：切除腫瘤后熱鉗處理創(chuàng)面；E：鈦夾封閉創(chuàng)面

1.6 觀察指標(biāo)

①病灶大??；②操作時間；③是否組織學(xué)完全切除；④出血、感染等并發(fā)癥；⑤住院時間；⑥住院所花費用；⑦隨訪：患者術(shù)后于門診定期復(fù)查腸鏡及腹部CT，以評估是否復(fù)發(fā)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

如表1所示，EFTR組及ESD組中病灶大小、操作時間、住院費用及住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；EFTR組術(shù)后病理提示G1期21例，組織學(xué)完全切除率100%(21/21)；ESD組術(shù)后病理提示G1期26例，G2期2例，組織學(xué)完全切除率82.14%(23/28)；ESD組中有5例未達(dá)到組織學(xué)完全切除，均追加外科手術(shù)治療。EFTR組平均隨訪時間(22.57±9.33)月，ESD組平均隨訪時間(35.53±11.80)月。兩組患者術(shù)中、術(shù)后均無出血、繼發(fā)感染，復(fù)查腸鏡及腹部CT等檢查均無局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 討論

直腸NETs是罕見的，發(fā)病率為0.17%，但它們占所有NETs的12%～27%和胃腸道NETs的20%[5]。由于亞洲人群的直腸癌易感位點存在較廣泛，故而直腸NETs在亞洲國家發(fā)病率較高[6]。直腸NETs大多較小，約66%直徑<1 cm，而對于直徑<1 cm的直腸NETs，發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率很低，局部切除應(yīng)該可以達(dá)到治愈的效果[7]。2021版日本神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會指南推薦直徑<10 mm、局限于黏膜下層且無淋巴結(jié)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤行內(nèi)鏡下切除[8]。然而，指南中并沒有推薦具體的直腸NETs內(nèi)鏡下切除方式。

表1 EFTR組與ESD組手術(shù)相關(guān)資料對比

在臨床實踐中，醫(yī)生們通常應(yīng)用傳統(tǒng)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)、改良內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(mEMR)、ESD以及EFTR等內(nèi)鏡下切除術(shù)式來治療直徑<10 mm的直腸NETs。由于直腸NETs在早期即可侵犯黏膜下層，EMR在治療直腸NETs時術(shù)前行黏膜下注射常無法充分抬起，抬舉征陰性時常提示病變浸潤較深，或存在嚴(yán)重的纖維化，切除時不能確保充分切除腫瘤的邊緣[9]。既往研究中EMR切除直腸NETs的完整切除率結(jié)果差異較大。據(jù) Ebi等[10]報道，由于EMR這個方法在直腸NETs的黏膜下層進(jìn)行切除較盲目，因此很難確保腫瘤的完整切除，他們對14例平均直徑為6.9 mm的直腸NETs行EMR切除后，其中有7例術(shù)后病理提示垂直切緣陽性，完整切除率僅50%。而Kamigaichi等[11]回顧性分析后發(fā)現(xiàn)EMR的組織學(xué)切除率可達(dá)80%。mEMR包括透明帽輔助內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR-C)、內(nèi)鏡下黏膜下切除術(shù)(ESMR)及內(nèi)鏡下圈套器黏膜切除術(shù)(ESMR-L)等。有研究表明直徑<10 mm的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中，mEMR的組織學(xué)完整切除率優(yōu)于EMR[12]。還有學(xué)者提出mEMR與ESD的組織學(xué)完整切除率相近，而與ESD相比，mEMR操作時間明顯縮短[13-14]。但相較于切除結(jié)腸其他位置的較大病變，應(yīng)用ESD切除直腸NETs操作相對簡單，其術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低。ESD可切掉更大、更深的整片組織，切除的組織中包含部分正常組織，這些操作使得切緣殘留的可能性減少。較多研究證明直腸NETs行ESD手術(shù)的完整切除率較高，但有報道指出在一部分案例中ESD術(shù)后的病理檢驗仍提示切緣為陽性，完整切除率僅81%[15]，這個結(jié)論與我們的研究結(jié)果相似。ESD操作時，需在黏膜下層注射美蘭-腎上腺鹽水混合液以抬起病變，達(dá)到避免穿孔、整塊切除的目的，但很多直腸NETs往往起源于黏膜下層，與固有肌層有局部的粘連，在行ESD切除的過程中往往我們是沿著黏膜下推進(jìn)，即便有意切除部分固有肌層，仍然會有病灶殘留的風(fēng)險。對于這樣的病例，EFTR應(yīng)該是更好的選擇。

2001年Suzuki團(tuán)隊報道了應(yīng)用EFTR及內(nèi)鏡下完整閉合創(chuàng)面技術(shù)成功切除2例直腸及1例十二指腸NETs[16]。2011年周平紅教授團(tuán)隊?wèi)?yīng)用EFTR切除了26例起源于固有肌層的胃黏膜下腫瘤，提出EFTR對胃黏膜下腫瘤患者來說是一種安全、有效、微創(chuàng)的治療[17]。EFTR適用于黏膜層、黏膜下層及固有肌層起源的病變、解剖位置特殊且操作風(fēng)險大的病變(如憩室內(nèi)及闌尾窩的病變)、抬舉征陰性的病變[17-19]。以上這些適應(yīng)癥在之前都被視為禁忌癥，應(yīng)用常規(guī)手術(shù)方式往往有極高的穿孔風(fēng)險，常無法做到完整切除。然而，隨著切除工具和閉合設(shè)備的發(fā)展改進(jìn)，EFTR更好完整切除的同時，將穿孔等并發(fā)癥降低[18]。建議EFTR術(shù)前完善超聲胃鏡及CT等檢查，進(jìn)一步評估病變的大小、起源層次、浸潤深度、與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系及是否存在局部淋巴結(jié)等。若術(shù)前檢查提示病變的邊緣不規(guī)則、回聲不均勻，或有可疑的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則不推薦行EFTR[18]。由于EFTR的手術(shù)方式是行固有肌層的全層切除，因此術(shù)后有病灶殘留的風(fēng)險就會降低很多，除非患者之前已有局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，本研究也確實沒有發(fā)現(xiàn)有術(shù)后病灶殘留情況出現(xiàn)。

EFTR的手術(shù)方式分兩種：一種是在ESD技術(shù)的基礎(chǔ)上，逐層切開黏膜及黏膜下層，到達(dá)固有肌層，最終切除腫瘤及消化道全層，最后予以金屬夾閉合創(chuàng)面；另一種是借助一種專用于結(jié)直腸病變的全層切除裝置(FTRD)進(jìn)行全層切除。2011年Schurr等[20]首次描述FTRD這種裝置。應(yīng)用FTRD的操作方法是對病變標(biāo)記后，應(yīng)用組織鉗將病變拉入透明帽中，使腸壁形成折疊，再將吻合夾放置病變基底部縫合，然后行全層切除。國外有文獻(xiàn)報道應(yīng)用ESD刀全層切除及FTRD全層切除直腸NETs相比，前者的R0切除率較后者略低[21-22]，后者的切除率高達(dá)92.9%～95%[23-24]。FTRD操作時間短、并發(fā)癥較少，特別是穿孔的發(fā)生率低，這是因為即時安全地閉合了腸道。然而FTRD存在局限性：首先，透明帽限制了可切除病變的大小以及側(cè)切緣可見性，有潛在增加組織學(xué)不完整切除率的風(fēng)險[21]。其次，由于創(chuàng)面吻合夾的存在，應(yīng)用FTRD切除病變后復(fù)發(fā)的治療對內(nèi)鏡醫(yī)師是極大挑戰(zhàn)[25]。FTRD在歐美國家報道較多，我國尚無相關(guān)器械使用的報道。

由于直腸NETs的部位往往在距離肛門7 cm以內(nèi)，處于腹膜折返線以下，即便全層切除發(fā)生繼發(fā)腹腔的感染幾率仍然很低，同時內(nèi)鏡下的縫合技術(shù)也日趨多樣化，各種口徑的鈦夾以及尼龍繩均可以縫合穿孔面。即便這樣我們?nèi)匀恍枰栊g(shù)后感染的發(fā)生，尤其是在直腸高位的病灶，一旦術(shù)后鈦夾過早脫落，還是有繼發(fā)腹腔內(nèi)感染的風(fēng)險。因此，我們在行全層切除病灶的同時，需要注意幾點，首先腸道的準(zhǔn)備要充分干凈，如果腸道準(zhǔn)備較差需要使用內(nèi)鏡進(jìn)行局部的反復(fù)沖洗后再進(jìn)行手術(shù)；其次，在手術(shù)的過程中謹(jǐn)慎使用高強(qiáng)度的電凝，電凝導(dǎo)致的繼發(fā)組織壞死也會增加術(shù)后感染和出血的風(fēng)險；再次，我們在進(jìn)行創(chuàng)面縫合時要注意張力的維持，直腸創(chuàng)面相比較結(jié)腸其它部位固有肌層較厚，縫合后張力較大，可能會使鈦夾過早脫落，這就要求我們在縫合時使用更多的鈦夾維持創(chuàng)面的完整性，預(yù)防鈦夾過早的脫落；最后，我們在術(shù)后可以讓患者進(jìn)食后口服乳果糖類藥物，使得大便軟化，防止干結(jié)大便摩擦導(dǎo)致鈦夾過早脫落的可能。

綜上所述，在直徑≤10 mm的直腸NETs中EFTR完整切除率高、術(shù)后并發(fā)癥少，是一種安全有效的手術(shù)方式。尤其是在EMR、ESD不完整切除直腸NETs后，再次切除時黏膜下抬舉征為陰性，它的優(yōu)勢更加明顯。但本研究有一定局限性，其屬于單中心、回顧性研究，可能存在選擇偏倚，且樣本量較小，尚需后續(xù)大樣本量的研究進(jìn)一步證實。