轉(zhuǎn)錄因子BACH1的研究進(jìn)展＊

何韞荃，郭階雨，魏香香，孟丹

復(fù)旦大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)系，上海 200032

1 BACH1的調(diào)控機(jī)制

轉(zhuǎn)錄因子BTB-CNC同源體1(BTB and CNC homology 1, BACH1)屬于堿性亮氨酸拉鏈蛋白家族，作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子廣泛存在于哺乳動(dòng)物組織中。BACH1的N端包含一個(gè)BTB/POZ結(jié)構(gòu)域，是蛋白質(zhì)相互作用基序(motif)；C端bZip結(jié)構(gòu)域與DNA結(jié)合，介導(dǎo)BACH1與小Maf蛋白(small musculoaponeurotic fibrosarcoma proteins)結(jié)合形成異二聚體。BACH1在氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)中起到重要作用。在正常情況下，BACH1在細(xì)胞核內(nèi)與Maf識(shí)別元件(Maf recognition elements, MAREs)結(jié)合，抑制血紅素環(huán)氧化酶-1(heme oxygenase 1, HO-1)等氧化應(yīng)激反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。在氧化應(yīng)激壓力下，血紅蛋白釋放游離血紅素，與BACH1的結(jié)合使其出核，從而發(fā)生泛素化降解。同時(shí)，氧化應(yīng)激積累的核因子相關(guān)因子2(nuclear factor E2 related factor 2, NRF2)與小Maf蛋白結(jié)合，上調(diào)包括HO-1在內(nèi)的一系列抗氧化基因的表達(dá)，保護(hù)細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激。

以往的研究側(cè)重于闡明BACH1對(duì)其下游靶基因及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控作用，而關(guān)于BACH1自身和上游如何被調(diào)控的機(jī)制研究較少。早期有研究認(rèn)為SP1結(jié)合在BACH1基因的啟動(dòng)子區(qū)，調(diào)控BACH1的基礎(chǔ)表達(dá)水平[1]。還有研究發(fā)現(xiàn)BACH1有自調(diào)控作用：BACH1通過(guò)與啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合來(lái)抑制自身轉(zhuǎn)錄，說(shuō)明BACH1可以是自身的直接轉(zhuǎn)錄抑制因子，BACH1存在自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制[2]。最近的一些研究認(rèn)為MAPK家族對(duì)BACH1的調(diào)控有重要作用，通過(guò)激活p38/MAPK，同時(shí)抑制ERK1/2通路，可以誘導(dǎo)BACH1入核，下調(diào)HO-1的表達(dá)[3-5]。血紅素和鎘是HO-1的有效誘導(dǎo)劑：血紅素能夠抑制BACH1的DNA結(jié)合活性，使HO-1去抑制[4]；鎘通過(guò)依次激活p38激酶途徑和NRF2誘導(dǎo)HO-1表達(dá)，以一種非血紅素依賴(lài)的機(jī)制抑制BACH1的活性[5]。其他與BACH1活性相關(guān)的因素包括低氧誘導(dǎo)、氧化應(yīng)激產(chǎn)生的炎癥因子等，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 BACH1與心血管疾病

血管新生是血管發(fā)育中的關(guān)鍵過(guò)程，與缺血性心血管疾病以及腫瘤發(fā)展等多種病理生理過(guò)程息息相關(guān)。已有研究證明BACH1通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控血管生成素1(angiopoietin-1, Ang-1)等血管生成因子，以及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α, PGC-1α)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor-2, FGF-2)等[6-7]調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激[8]，影響促血管生成活性，在血管新生中發(fā)揮重要作用。我們課題組以往的研究表明，BACH1是成年小鼠缺血后血管新生的負(fù)調(diào)控因子。WNT信號(hào)通路是促進(jìn)血管新生的經(jīng)典通路，β聯(lián)蛋白(β-catenin)入核與轉(zhuǎn)錄因子4(transcription factor 4, TCF4)形成復(fù)合物，激活基因表達(dá)。而B(niǎo)ACH1競(jìng)爭(zhēng)性地抑制β聯(lián)蛋白/TCF4結(jié)合，并招募組蛋白去乙?；?(histone deacetylase 1, HDAC1)結(jié)合到TCF4靶基因的啟動(dòng)子上，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)等促血管生成因子的表達(dá)[9-10](圖1(a))。進(jìn)一步研究證實(shí)，BACH1可以直接與TCF4結(jié)合，這種相互作用由BACH1的N端BTB結(jié)構(gòu)域殘基81～89和TCF4的N端結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)。缺失BTB結(jié)構(gòu)域的BACH1不能結(jié)合并激活HDAC1。這些結(jié)果表明BACH1的抗血管新生作用很大程度上依賴(lài)于其BTB結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的分子相互作用，該結(jié)構(gòu)域有望成為血管生成治療的藥物靶點(diǎn)[11]。我們最近篩選的抑制BACH1的小分子化合物具有明顯的促進(jìn)成年小鼠缺血下肢血管新生的作用(未發(fā)表工作)，提示BACH1將來(lái)可作為缺血性疾病促血管新生治療的靶點(diǎn)。

圖1 BACH1的轉(zhuǎn)錄激活及抑制作用

最近，全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies, GWAS)提示BACH1可能是人冠狀動(dòng)脈性心臟病(coronary artery disease, CAD)潛在的候選基因[12]。BACH1協(xié)助MAF堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子F(MAF basic leucine zipper transcription factor F, MAFF)在脂多糖刺激下抑制肝細(xì)胞中低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor, LDLR)的表達(dá)[13]，提示BACH1可能與炎癥以及脂質(zhì)代謝相關(guān)。BACH1是心肌缺血后的早期誘導(dǎo)基因[11]。以往研究表明BACH1通過(guò)抑制HO-1加速心血管疾病的進(jìn)程：在老年高血壓小鼠模型中，BACH1表達(dá)升高，伴隨著HO-1水平顯著降低[14]；全身敲除Bach1可以上調(diào)HO-1的水平，緩解小鼠心肌受到的缺血再灌注損傷，減少心肌梗死面積[15-16]。Bach1敲除抑制主動(dòng)脈弓縮窄(transverse aortic constriction,TAC)模型誘導(dǎo)的小鼠左室肥厚，抑制HO-1將阻斷這一保護(hù)作用[17]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，在Bach1敲除小鼠中，其巨噬細(xì)胞吞噬活性、平滑肌增殖以及股動(dòng)脈內(nèi)膜新生均受到抑制，提示BACH1對(duì)炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的調(diào)節(jié)作用，而且這種抑制不受HO-1抑制劑的影響[18]。以上結(jié)果說(shuō)明，BACH1調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖和血管內(nèi)膜形成的機(jī)制中存在非HO-1依賴(lài)途徑，BACH1對(duì)心血管疾病的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。以往的研究主要利用Bach1全身敲除的小鼠為動(dòng)物模型，很難明確BACH1對(duì)心血管細(xì)胞的作用是否是特異性的，因此，利用心血管細(xì)胞特異性Bach1基因敲除小鼠模型來(lái)闡明BACH1對(duì)心血管疾病的調(diào)控作用具有重要意義。

3 BACH1與干細(xì)胞

干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞，能夠增殖分化為各種組織細(xì)胞，是再生醫(yī)學(xué)的重要內(nèi)容，有著良好的臨床應(yīng)用前景。干細(xì)胞如何維持其多能性以及如何促進(jìn)它定向分化一直是科學(xué)研究的熱點(diǎn)。BACH1在小鼠胚胎中高表達(dá)[19]，通過(guò)抑制Pparg等基因可抑制小鼠胚胎成纖維細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化[20]。在紅細(xì)胞分化過(guò)程中，BACH1與MafK在β-珠蛋白基因座控制區(qū)(locus control region, LCR)結(jié)合形成二聚體時(shí)，會(huì)招募SIN3A、SWI/SNF等一系列具有染色質(zhì)重塑和去乙?；富钚缘霓D(zhuǎn)錄共抑制復(fù)合物，使β-珠蛋白基因表達(dá)降低，紅細(xì)胞分化隨之轉(zhuǎn)變?yōu)橐种颇Ｊ絒21](圖1(b))。這些都提示著B(niǎo)ACH1參與干細(xì)胞的命運(yùn)調(diào)控。

干細(xì)胞的多能性和自我更新與泛素連接酶和去泛素化酶的活性調(diào)節(jié)有關(guān)[22]。我們課題組最近的研究發(fā)現(xiàn)BACH1是調(diào)控人胚胎干細(xì)胞(human embryonic stem cells, hESCs)命運(yùn)決定和干細(xì)胞向中內(nèi)胚層分化的重要因子[23]。在hESCs中，BACH1招募一種去泛素化酶——泛素特異性加工蛋白酶7(ubiquitin-specific processing protease 7, USP7)，提高干細(xì)胞多能性基因NANOG、SOX2、OCT4的穩(wěn)定性，以維持hESCs的干性和自我更新能力。同時(shí)，干細(xì)胞發(fā)育的早期階段受到多種信號(hào)分子的調(diào)控，我們發(fā)現(xiàn)在hESCs中敲除BACH1可激活WNT/β聯(lián)蛋白以及Nodal/SMAD 2/3信號(hào)通路，促進(jìn)干細(xì)胞向中內(nèi)胚層分化。另外，組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑對(duì)干細(xì)胞的發(fā)育和分化也有重要作用[24]。BACH1通過(guò)招募多梳蛋白抑制性復(fù)合體2(poly-comb repressive complex 2, PRC2)，與它的亞基EZH2直接作用，促進(jìn)組蛋白3的27位賴(lài)氨酸三甲基化(trimethylation of histone H3 on lysine 27, H3K27me3)，沉默T、GATA6、MSX2等下游中內(nèi)胚層基因，維持干細(xì)胞自我更新能力并抑制其早期分化(圖1(c))。有大量研究表明超級(jí)增強(qiáng)子與細(xì)胞的命運(yùn)決定密切相關(guān)[25-27]。我們發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎干細(xì)胞(mouse embryonic stem cells, mESCs)中，BACH1作為染色質(zhì)環(huán)的關(guān)鍵蛋白，不僅招募NANOG和組蛋白賴(lài)氨酸甲基化酶MLL/SET1復(fù)合物到染色質(zhì)上，而且調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端NANOG在染色質(zhì)上的結(jié)合，維持多能性基因上H3K4me3高水平，增強(qiáng)其啟動(dòng)子-增強(qiáng)子活性和下游基因表達(dá)，維持mESCs的多能性[28](圖1(d))。缺乏BTB或者bZIP結(jié)構(gòu)域的BACH1無(wú)法與MLL/SET1復(fù)合物結(jié)合，表明BACH1的BTB結(jié)構(gòu)域和bZIP結(jié)構(gòu)域?qū)ζ渚S持mESCs多能性的作用是必不可少的。此外，代謝類(lèi)型的轉(zhuǎn)換也是決定干細(xì)胞狀態(tài)的一個(gè)重要因素，激活干細(xì)胞分化往往伴隨細(xì)胞代謝從無(wú)氧糖酵解到線粒體氧化磷酸化的改變[29-30]，在骨髓前體細(xì)胞中抑制丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase, PDH)活性，將會(huì)抑制線粒體氧化磷酸化，維持前體細(xì)胞的靜息狀態(tài)[31]。BACH1調(diào)控糖酵解和氧化磷酸化的相關(guān)基因[32-33]，可能介導(dǎo)干細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)換，影響干細(xì)胞靜息和分化狀態(tài)，但目前未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。以上研究結(jié)果表明，BACH1是干細(xì)胞維持自我更新和早期分化過(guò)程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。這為了解干細(xì)胞的命運(yùn)決定機(jī)制提供了重要的線索。

結(jié)合之前的研究，我們發(fā)現(xiàn)BACH1既可以作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，也可以作為激活因子發(fā)揮作用。BACH1通過(guò)招募MLL/SET1復(fù)合物來(lái)調(diào)節(jié)H3K4的甲基化狀態(tài)，促進(jìn)啟動(dòng)子-增強(qiáng)子區(qū)H3K4me1向H3K4me3轉(zhuǎn)變，激活干細(xì)胞多能性基因的表達(dá)；同時(shí)又作為轉(zhuǎn)錄抑制因子阻礙細(xì)胞分化以及血管新生。BACH1誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活或抑制作用可能與其招募不同的因子，以及細(xì)胞類(lèi)型、細(xì)胞狀態(tài)和局部微環(huán)境有關(guān)[34]。BACH1是重要的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，它招募不同的表觀遺傳修飾因子，如HDAC1、SIN3A、PRC2以及MLL/SET1復(fù)合物等，通過(guò)不同的組蛋白修飾對(duì)下游基因?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)錄激活或沉默作用(圖1)。目前尚不清楚的是在心血管疾病及腫瘤疾病中，BACH1不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控選擇在其疾病病理生理發(fā)展過(guò)程中扮演著什么樣的角色，這需要進(jìn)一步研究。

4 BACH1與腫瘤

4.1 BACH1參與腫瘤轉(zhuǎn)移

已有大量研究證實(shí)BACH1是一個(gè)促腫瘤轉(zhuǎn)移因子。轉(zhuǎn)移性肺癌組織中存在高表達(dá)的BACH1，外源抗氧化劑[32]以及Keap1基因[33]缺失均通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)游離血紅素，增加BACH1蛋白水平，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程。高表達(dá)的BACH1提高了乳腺癌[35-37]、胰腺導(dǎo)管腺癌[38]、食管癌[39]、結(jié)直腸癌[40-42]、前列腺癌[43]以及卵巢癌[44]細(xì)胞的遷移活性，是這些癌癥預(yù)后較差的一個(gè)重要因素。BACH1通過(guò)多種途徑推動(dòng)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。BACH1可以上調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)如CXC-趨化因子受體4(CXC-chemokine receptor 4,CXCR4)、波形蛋白(vimentin)以及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)等的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[37,40,43](圖2(a))。腫瘤抑制基因和DNA修復(fù)基因的啟動(dòng)子相關(guān)CpG島的位點(diǎn)特異性DNA高甲基化稱(chēng)為CIMP表型，臨床上有證據(jù)表明CIMP與腫瘤預(yù)后高度相關(guān)[45]。BACH1與MAFG結(jié)合在DNA錯(cuò)配修復(fù)基因MLH1啟動(dòng)子區(qū)，并招募輔抑制因子CHD8以及DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3B，使MLH1及其他CIMP基因獲得高甲基化修飾，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄失活，從而促進(jìn)腫瘤的啟動(dòng)和發(fā)展[42](圖2(b))。目前關(guān)于BACH1參與腫瘤轉(zhuǎn)移的研究主要集中在BACH1調(diào)節(jié)腫瘤代謝以及促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)兩個(gè)方面。

圖2 BACH1參與腫瘤轉(zhuǎn)移

4.1.1 BACH1調(diào)節(jié)腫瘤代謝

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出不同的代謝表型以支持其生存和增殖狀態(tài)[46]。BACH1參與腫瘤細(xì)胞的代謝重編程[35-36]。腫瘤細(xì)胞最常見(jiàn)的代謝表型變化是有氧糖酵解的增加和乳酸的產(chǎn)生[47-48]。BACH1通過(guò)激活己糖激酶2(hexokinase 2, HK2)和3-磷酸甘油醛脫氫酶(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)，促進(jìn)葡萄糖攝取和乳酸分泌，增加糖酵解速率，推動(dòng)肺癌的發(fā)生發(fā)展。阻斷參與糖酵解途徑的BACH1靶基因可以顯著減少肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移表型[32](圖2(c))。腫瘤細(xì)胞活躍的線粒體代謝也是治療的熱門(mén)靶點(diǎn)。在三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)細(xì)胞中，BACH1通過(guò)負(fù)向調(diào)控線粒體電子傳遞鏈(electron transport chain, ETC)基因的表達(dá)，抑制線粒體代謝。此外，BACH1還會(huì)抑制丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase, PDH)的活性，降低三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物水平[33]。敲低BACH1可以抑制TNBC細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移，并使其對(duì)二甲雙胍敏感，提示靶向抑制BACH1可以通過(guò)增加線粒體代謝來(lái)重新編程腫瘤代謝，從而使腫瘤細(xì)胞易受線粒體呼吸抑制劑的影響[36](圖2(d))。

4.1.2 BACH1促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是黏附性上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為可活動(dòng)的間充質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程，與上皮來(lái)源的惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移高度相關(guān)，是轉(zhuǎn)移性腫瘤預(yù)后較差的原因之一。有研究證明在腫瘤轉(zhuǎn)移模型中，BACH1與腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT密切相關(guān)[38-39,44]。在胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中，BACH1直接抑制FOXA1以及CLDN3和CLDN4等一系列上皮黏附基因的表達(dá)，破壞上皮表型的維持，推進(jìn)EMT發(fā)展，參與了胰腺癌的惡性發(fā)展[38](圖2e)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，BACH1在人卵巢上皮癌組織中的表達(dá)顯著增高，通過(guò)招募高遷移率族蛋白A2(highmobility group AT-hook protein 2, HMGA2)結(jié)合在包括SLUG和SNAIL在內(nèi)的EMT相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)，增加其表達(dá)，促進(jìn)卵巢癌遷移。BACH1誘導(dǎo)EMT的作用依賴(lài)于HMGA2(圖2(e))。此外，BACH1激活p-AKT和p-p70S6K，增加細(xì)胞周期蛋白D1 (cyclin D1)的表達(dá)，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和移植瘤的生長(zhǎng)[44]。根據(jù)以上BACH1對(duì)腫瘤代謝和EMT調(diào)控作用的研究報(bào)道，可以認(rèn)為BACH1是針對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖遷移的重要治療靶點(diǎn)。

4.2 BACH1與腫瘤細(xì)胞鐵死亡

鐵死亡是一種鐵催化的非凋亡細(xì)胞死亡形式，由脂質(zhì)過(guò)氧化介導(dǎo)發(fā)生[49]。與普通的非腫瘤細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵的需求更高，這種對(duì)鐵的依賴(lài)使得腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生鐵死亡。通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡可以在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型中發(fā)揮抗腫瘤效果。鐵池通常以Fe2+形式存在，稱(chēng)為不穩(wěn)定鐵池(labile iron pool, LIP)。在鐵死亡的調(diào)節(jié)中，非經(jīng)典的鐵死亡誘導(dǎo)通過(guò)過(guò)度激活HO-1[50]，給細(xì)胞過(guò)量加載鐵，增加LIP啟動(dòng)鐵死亡[51]。另外，抑制NRF2可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性[52]。鑒于BACH1參與血紅素和鐵相關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和代謝途徑[53]，提示BACH1-NRF2-HO-1調(diào)控環(huán)可能通過(guò)氧化應(yīng)激的作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡產(chǎn)生影響。已有研究報(bào)道，在小分子愛(ài)拉斯汀(erastin)誘導(dǎo)的鐵死亡過(guò)程中，一系列參與谷胱甘肽和活性鐵代謝的保護(hù)性基因表達(dá)會(huì)隨之升高。BACH1通過(guò)抑制這些基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)促進(jìn)鐵死亡，加重缺血性心臟病、心梗等疾病[54]，但BACH1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡也許是一種保護(hù)作用，具體機(jī)制有待闡明。

這提示我們BACH1在腫瘤中可能有雙重功能。有報(bào)道認(rèn)為BACH1是一種腫瘤抑制因子，人類(lèi)BACH1基因3'端非翻譯區(qū)單核苷酸突變(rs372883T＞C)將會(huì)使BACH1表達(dá)升高，可以降低胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[55]，提示BACH1可能在癌癥形成的某些階段發(fā)揮抑癌功能。另一方面，為了支持腫瘤細(xì)胞的高增殖率，腫瘤需要迅速形成新的血管網(wǎng)絡(luò)，不成熟的腫瘤血管對(duì)腫瘤微環(huán)境有著深遠(yuǎn)的影響，可導(dǎo)致缺氧、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和活性降低以及轉(zhuǎn)移擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)增加[56]，抑制血管新生不利于腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲[57-58]。高水平的BACH1對(duì)胰腺癌細(xì)胞中PI3K/AKT/VEGF、ERK1/2、eNOS、HIF1A、PTEN等血管發(fā)育相關(guān)通路有抑制作用[55]，可以推測(cè)Bach1通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞血管新生，能夠發(fā)揮一定的抑癌作用。但也有研究認(rèn)為BACH1上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(vascular endothelial growth factor C, VEGFC)的轉(zhuǎn)錄活性，提高移植瘤內(nèi)CD31+血管密度，促進(jìn)腫瘤血管新生以及腫瘤轉(zhuǎn)移[59]，提示BACH1對(duì)腫瘤血管新生也可能有雙重作用，BACH1發(fā)揮作用的具體條件和機(jī)制還有待闡明。因此，明確BACH1功能的動(dòng)態(tài)調(diào)控過(guò)程將有利于不同階段的癌癥針對(duì)性治療。

5 總結(jié)與展望

關(guān)于BACH1的研究涉及氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期、血紅素穩(wěn)態(tài)、炎癥和免疫等諸多方面。BACH1在血管內(nèi)膜損傷修復(fù)、心梗和心肌肥厚等心血管疾病以及腫瘤中發(fā)揮重要作用，并且在不同的疾病以及病理生理狀態(tài)下，BACH1發(fā)揮的作用是不同的。BACH1有調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞相關(guān)基因、糖酵解和氧化磷酸化等相關(guān)基因的作用，這表明BACH1可能影響代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展，而糖脂代謝紊亂也是影響心血管疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素，因此BACH1與代謝性心血管疾病方面的研究值得探索。除此之外，BACH1參與的表觀遺傳修飾機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。BACH1通過(guò)招募PRC2復(fù)合體來(lái)催化人胚胎干細(xì)胞的中胚層基因啟動(dòng)子區(qū)H3K27me3，從而抑制中內(nèi)胚層基因的轉(zhuǎn)錄。然而，在小鼠胚胎干細(xì)胞中BACH1與H3K27me3沒(méi)有共定位，可能是由于人和小鼠的胚胎干細(xì)胞多能性存在差異，導(dǎo)致BACH1依賴(lài)的共調(diào)節(jié)因子和表觀遺傳修飾發(fā)生了變化。在胚胎發(fā)育方面，之前的研究集中于分化早期BACH1的作用，關(guān)于BACH1在胚胎發(fā)育中后期，尤其是心血管系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中扮演的角色需要進(jìn)一步研究。

總之，我們發(fā)現(xiàn)了BACH1在調(diào)控干細(xì)胞分化命運(yùn)方面的特殊作用，闡明了干細(xì)胞多能性的維持機(jī)制，為干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用提供可靠的理論依據(jù)。同時(shí)，我們認(rèn)為BACH1是心血管疾病和轉(zhuǎn)移性癌癥的治療靶點(diǎn)，根據(jù)不同的疾病狀態(tài)和細(xì)胞類(lèi)型設(shè)計(jì)BACH1靶向治療方案，在臨床上有著潛在的應(yīng)用前景。