血小板水平對胃癌合并高脂血癥患者的預(yù)后價值

林姍，洪晴，閆潔，董寧寧，秦艷茹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450052)

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，據(jù)人類國際癌癥研究機構(gòu)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年胃癌新增病例超過100萬例，在全球發(fā)病率排名第五，估計有70萬例以上病死，病死率排名第四[1]。近年來，我國成人的血脂異常發(fā)生率高達40.4%[2]，且仍在升高[3]。高脂血癥影響多種腫瘤的發(fā)病及預(yù)后，與結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等的發(fā)病率和疾病進展風(fēng)險呈正相關(guān)[4]。我國胃癌患者合并高脂血癥的占比較高，但目前對于這一群體的研究較少。

胃癌是一種高凝狀態(tài)的腫瘤，越來越多的研究表明動脈血栓是胃癌的嚴重并發(fā)癥，往往伴隨更差的預(yù)后[5]。高脂血癥是動脈血栓形成的危險因素，合并高脂血癥可能使胃癌患者加劇這一并發(fā)癥。血小板在腫瘤相關(guān)血栓形成的過程中起著關(guān)鍵作用，血小板計數(shù)升高與多種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后有關(guān)[6]。有研究表明，血小板增多影響胃癌的高凝狀態(tài)，可以作為判斷胃癌患者預(yù)后的指標(biāo)[7-8]。血小板能否作為胃癌合并高脂血癥患者這一特殊群體的預(yù)后指標(biāo)尚不清楚。因此，本研究收集了196例該類患者的臨床資料并隨訪，探究血小板水平與其臨床病理特征的關(guān)系，評估血小板水平對胃癌合并高脂血癥患者的預(yù)后價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性分析2012年1月至2018年11月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的胃癌患者病歷資料，按以下標(biāo)準(zhǔn)進行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)由胃鏡活檢或手術(shù)后病理確診的原發(fā)性胃癌患者；(2)確診胃癌時合并高脂血癥者；(3)未經(jīng)手術(shù)或放化療或其他抗腫瘤治療的初治患者；(4)年齡在18周歲以上者；(5)肝腎功能無明顯異常的患者；(6)病歷及隨訪資料完整的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心腦血管疾病或長期服用抗血小板藥物者；(2)具有其他原發(fā)性惡性腫瘤的患者；(3)出血、血栓等疾病的患者；(4)合并嚴重感染或心肺疾病者；(6)合并免疫系統(tǒng)疾病患者。本研究共納入196例胃癌合并高脂血癥患者。

1.2 方法

1.2.1檢測指標(biāo)及診斷標(biāo)準(zhǔn) 早晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采集患者靜脈血，采用電阻抗法檢測血小板(platelet，PLT)水平，參考值為(100～300)×109L-1。使用酶比色法檢測血清總膽固醇(total cholesterol，TC)和血清甘油三酯(triglyceride，TG)；使用均相酶比色法檢測血清高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)和血清低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)。高脂血癥的診斷參考《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[9]，以TC≥5.2 mmol·L-1，TG≥1.7 mmol·L-1，HDL<1 mmol·L-1，LDL≥3.4 mmol·L-1為標(biāo)準(zhǔn)，滿足其中一項或多項，定義為高脂血癥。胃癌病理分期參照美國癌癥聯(lián)合會第8版胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2隨訪 對196例胃癌合并高脂血癥組的患者進行隨訪，采用電話回訪或查詢醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)方式。隨訪時間截止至2021年9月，其中53例死亡，124例存活，19例失訪，隨訪率為90.3%?？偵嫫?overall survival，OS)為患者從確診胃癌至死亡或末次隨訪時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析使用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析，使用GraphPad Prism 8軟件進行繪制圖。定量資料進行正態(tài)性檢驗及方差齊性比較，如果各組均服從正態(tài)分布并且方差齊性，兩組間采用t檢驗，多組間采用ANOVA方法。不服從正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25，P75)]進行統(tǒng)計描述，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用 Kruskal-WallisH檢驗。采用Kaplan-Meier進行生存率的分析，log-rank檢驗進行單因素生存分析，Cox比例風(fēng)險回歸模型進行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PLT水平與胃癌合并高脂血癥患者病理特征的關(guān)系在胃癌合并高脂血癥患者中，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑≥5 cm的患者PLT水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。另外，對于TNM分期不同的患者，PLT水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)；進一步深入進行組間比較，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期和Ⅲ期(P=0.023)、Ⅰ期和Ⅳ期(P=0.008)、Ⅱ期和Ⅳ期(P=0.034)的PLT水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義。PLT水平在腫瘤不同浸潤深度的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但進行組間比較后發(fā)現(xiàn)，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.043)，這可能與整體檢驗結(jié)果處于邊界水平有關(guān)。而在合并組中，性別、年齡、分化程度、是否賁門癌以及腫瘤大體分型與PLT水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 PLT與胃癌合并高脂血癥組臨床病理特征 關(guān)系[M(P25，P75)，×109 L-1]

2.2 各因素間多重共線性分析將PLT與上述臨床病理特征，包括性別、年齡、遠處轉(zhuǎn)移情況、TNM分期、腫瘤大體分型、腫瘤最大直徑、分化程度、浸潤深度、是否賁門癌、腫瘤大體分型以及是否行根治性手術(shù)進行多重共線性問題分析，結(jié)果顯示，上述變量的方差膨脹因子(variance inflation factor，VIF)值較小，變量之間不存在多重共線性問題，可以進行生存分析。見表2。

表2 各臨床病理特征之間的多重共線性分析

2.3 胃癌合并高脂血癥組患者的單因素生存分析將合并組中各個臨床病理特征與患者的OS進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)對于以下病理特征的患者能夠獲得較長的生存期，包括未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移(P<0.001)、TNM分期較早(P<0.001)、腫瘤直徑<5 cm(P=0.002)、非賁門癌(P=0.013)、PLT低水平(P<0.001)；其中，PLT水平根據(jù)參考值分為低水平組(<300×109L-1)和高水平組(≥300×109L-1)。見圖1。此外，進行根治性手術(shù)治療的患者也具備較好的生存獲益(P=0.003)。見表3。

圖1 PLT水平與胃癌合并高脂血癥患者的生存分析

表3 胃癌合并高脂血癥組患者總體生存的單因素分析

2.4 胃癌合并高脂血癥組患者的多因素生存分析通過將上述單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入Cox比例風(fēng)險模型進行多因素分析，提示遠處轉(zhuǎn)移、較晚的TNM分期、賁門癌、高水平的PLT以及未進行根治性手術(shù)治療是影響合并組患者預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)。其中高水平PLT患者比PLT處于正常范圍的患者預(yù)后更差(HR=2.038，P=0.038)。根治性手術(shù)治療后患者死亡風(fēng)險較低(HR=5.459，P=0.024)。需要說明的是，由于本研究中的Ⅳ期患者例數(shù)較少，在納入多因素分析時造成TNM分期自由度下降，因此在Cox分析時將TNM分期中的Ⅳ期合并至Ⅲ期組。見表4。

表4 胃癌合并高脂血癥組患者總體生存的多因素分析

3 討論

惡性腫瘤常常處于一種高凝狀態(tài)，也稱為血栓前狀態(tài)，這是由多種因素引起的動態(tài)變化的過程。除了腫瘤細胞自身可以通過多種分子途徑直接或間接誘導(dǎo)高凝狀態(tài)，基礎(chǔ)疾病、抗腫瘤治療等可能加重這一情況。血栓形成是惡性腫瘤的重要并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計，癌癥患者6個月內(nèi)動脈血栓栓塞事件(arterial thromboembolic events，ATE)的發(fā)生率為4.7%，尤其是肺癌、胃癌、胰腺癌，而在胃癌患者中ATE發(fā)生率高達6.5%[10]。另一項報道表明，在確診惡性腫瘤后的30 d內(nèi)動脈血栓形成的發(fā)病率僅略低于靜脈血栓栓塞，且血脂異常的患者更容易發(fā)生ATE[11]。高脂血癥與ATE之間的關(guān)聯(lián)十分明確。高脂血癥會導(dǎo)致血管中脂質(zhì)沉積、原發(fā)性內(nèi)皮損傷，形成動脈粥樣硬化斑塊，斑塊破裂后，血小板反應(yīng)性增加，快速聚集、黏附，成為富含血小板的動脈血栓[12]。在小鼠中，輕度的高脂血癥足以觸發(fā)血小板的血栓前表型[13]。血脂異常通過促進血小板依賴性凝血和流動下纖維蛋白凝塊的形成，使機體處于血栓前狀態(tài)。

血小板活化是腫瘤相關(guān)動脈血栓形成的重要觸發(fā)因素，也與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。高血小板計數(shù)是隱匿性惡性腫瘤的預(yù)測因子，并且血小板增多可見于乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、食管癌、胃癌、腎移行細胞癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌等多種實體瘤中，與腫瘤的生存時間縮短有關(guān)[14]。血小板計數(shù)可以作為胃癌的預(yù)后指標(biāo)，但針對胃癌合并高脂血癥這一群體患者，血小板是否仍具有評估預(yù)后價值的研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，血小板水平升高與胃癌遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑(≥5 cm)以及較晚的TNM分期有關(guān)。這與多項研究結(jié)果[15-17]一致，血小板增多與結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌及胃癌等多種腫瘤的轉(zhuǎn)移以及較低的生存率有關(guān)。有薈萃分析表明，血小板計數(shù)的升高可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、較晚的腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)以及較深的漿膜浸潤(T3～T4)的風(fēng)險增加，但與腫瘤的分化無明顯相關(guān)[8]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積較大、腫瘤位于胃的中下段、TNM晚期的胃癌患者血小板增多更為常見[18]。血小板和腫瘤細胞之間存在復(fù)雜的相互作用。腫瘤細胞可以通過多種介質(zhì)和細胞因子影響血小板的數(shù)量和功能，誘導(dǎo)血栓形成；反過來，被激活的血小板可通過P-選擇素和糖蛋白與腫瘤細胞結(jié)合，并通過釋放促腫瘤血管生成和生長因子(包括血管內(nèi)皮生長因子)，直接誘導(dǎo)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。血小板和黏附在循環(huán)腫瘤細胞上的血小板衍生微粒也有助于栓系和阻滯，血小板-腫瘤聚集物的促凝特性促進了血栓形成[6,19]。

關(guān)于胃癌的治療呈現(xiàn)出多模式治療方式，包括放化療、靶向治療、免疫治療等，但目前根治性手術(shù)切除仍然是胃癌治愈的唯一機會。外科手術(shù)也是胃癌治療的基礎(chǔ)，為了徹底的治療和分期，通常淋巴結(jié)清掃與胃切除術(shù)同時進行[20-21]。與既往的結(jié)論一致，本研究發(fā)現(xiàn)進行根治性手術(shù)是影響胃癌患者預(yù)后的保護因素。血小板水平也被證實影響多種惡性腫瘤的預(yù)后，在本研究的胃癌合并高脂血癥患者中，血小板水平增高是影響患者不良預(yù)后的獨立因素之一，這與多項研究結(jié)果一致。Hwang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，血小板增多與胃癌的高復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)，尤其是血源性轉(zhuǎn)移。血小板是影響患者長期生存的一個不良預(yù)后因素。Hu等[7]的研究也證實PLT計數(shù)、TNM分期和淋巴浸潤可以作為胃癌患者生存的獨立預(yù)后指標(biāo)。這提示血小板水平可能具有預(yù)測胃癌合并高脂血癥患者疾病發(fā)展和預(yù)后的潛在價值。目前相關(guān)的機制研究較少，可能與該群體的易栓傾向有關(guān)。有報道稱高脂血癥導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，引起前列腺素2水平升高，從而促進血管內(nèi)皮生長因子的生成，這與腫瘤的生長轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[23]。血小板在這個過程中被誘導(dǎo)黏附、活化，數(shù)量增多，使血管內(nèi)皮處于易栓狀態(tài)。更深入的機制需要未來更多的數(shù)據(jù)以及研究來證實。

綜上所述，高水平的血小板計數(shù)與胃癌合并高脂血癥患者遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑以及TNM分期有關(guān)，是患者不良預(yù)后的獨立影響因素。