經(jīng)導(dǎo)管超選動脈介入化療及栓塞腫瘤血管治療進展期胃癌的臨床研究

高良杰，彭 東，陶 威，程雨曦，鄒瀅瀅，張 偉

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶 400016)

胃癌是一種較為常見的消化道惡性腫瘤疾病,其病死率高居不下[1-2]。胃癌根治術(shù)是胃癌重要治療手段之一，在早期患者可取得較好的治療效果，但受多方面因素影響，早期胃癌檢出率較低，多數(shù)患者確診時已是中晚期，根治切除率不理想，且單純根治性手術(shù)效果欠佳，術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移概率較高。多年來的臨床實踐表明，對胃癌的治療效果并非與手術(shù)范圍的無限擴大成正比，以手術(shù)為主的綜合治療是目前進一步提高胃癌療效的治療模式[3]。近年來，隨著介入治療的不斷發(fā)展，其安全性、有效性不斷提高，為進展期胃癌患者提供了更多、更好的綜合性治療選擇。本研究在既往動脈介入手術(shù)進行提升，超選腫瘤滋養(yǎng)動脈，灌注化療藥物，再行血管栓塞。應(yīng)用于進展期胃癌患者，觀察臨床安全性及療效?；仡櫺苑治?017年1月至2020年1月于本科進行超選腫瘤動脈行介入化療及栓塞腫瘤血管的共80例進展期胃癌患者臨床資料，分析手術(shù)時間、臨床癥狀、實驗室相關(guān)指標(biāo)、成功率、并發(fā)癥、出血量、TRG分級、患者的生存情況及影響生存相關(guān)因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2020年1月本科收治的80例胃癌患者，經(jīng)胃鏡取得病理組織證實為胃癌，經(jīng)胸腹部增強CT檢查確定臨床分期為胃癌Ⅲ～Ⅳ期；治療前未進行過任何放化療；治療前卡氏行為狀態(tài)(KPS)評分大于或等于70分，預(yù)期生存期大于或等于3 個月。80例患者中男59例，女21例；年齡27～87歲，平均(61.01±13.51)歲。體重指數(shù)(BMI)15.06～30.42 kg/m2，平均(21.90±3.01)kg/m2。術(shù)前清蛋白26～53 g/L，平均(36.27±5.78)g/L。術(shù)前血紅蛋白46～165 g/L，平均(111.04±27.28) g/L。腫瘤分期：ⅢA～ⅡC期63例，Ⅳ期17例。腫瘤分化程度低分化65例，中-低分化13例，中分化2例。本研究通過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法 數(shù)字減影血管造影(DSA)引導(dǎo)下超選腫瘤動脈介入化療及血管栓塞，具體方法如下：經(jīng)Seldinger法行右側(cè)股動脈穿刺置管，將胃左動脈導(dǎo)管置入腹主動脈起始部，用自動高壓注射泵注入造影劑判斷腫瘤位置、主要供血動脈等(圖1)：腫瘤所在處，血管呈網(wǎng)球狀包繞，再結(jié)合術(shù)前CT腫瘤所在位置，以及腫瘤供應(yīng)血管，進行綜合判斷，從而確定。通常胃底賁門部或者胃體小彎側(cè)腫瘤選擇插管至胃左動脈、胃體胃竇區(qū)腫瘤插管至胃十二指腸動脈、胃竇小彎側(cè)腫瘤插管至胃右及胃左動脈。根據(jù)顯影情況，常規(guī)使用2.9F微導(dǎo)管和2.7F微絲(Progreat，Terumo醫(yī)療公司，日本東京)超選進入腫瘤血管(圖2)。推注化療藥物前常規(guī)靜脈推注地塞米松10 mg，嗎啡5 mg、托烷司瓊5 mg，以降低過敏、腹痛、嘔吐等并發(fā)癥發(fā)生率。成功超選后靜脈推注化療藥物奧沙利鉑(100 mg/m2)和多西他賽(50 mg/m2)，完成動脈化療，然后推注罌粟乙碘油100 mg+奧沙利鉑3 mL配比制作成的混懸乳液，根據(jù)碘油反流情況暫停栓塞，再利用自動高壓注射泵注入造影劑，判斷腫瘤血管栓塞情況(圖3)，直至栓塞滿意，結(jié)束手術(shù)。穿刺點壓迫約15 min 后彈力繃帶加壓包扎，臥床右下肢制動12 h，術(shù)后常規(guī)予以抑酸、止吐、保肝、水化保腎對癥治療，術(shù)后口服替吉奧40 mg/m2，定期復(fù)查肝功能、血常規(guī)等。每3周進行1次新輔助化療(DOS方案)。動脈介入化療及栓塞腫瘤血管治療作為新輔助化療的第1個周期，第2、3個周期為奧沙利鉑(100 mg/m2)和多西他賽(50 mg/m2)在第1天靜脈注射，替吉奧(40 mg/m2)從第1天服用至第14天。如果患者不能耐受，則只進行動脈介入化療及栓塞腫瘤血管。經(jīng)過3個周期的化療后，復(fù)查胃鏡和CT，評估是否能行手術(shù)切除。

1.2.2觀察指標(biāo) 統(tǒng)計動脈介入化療手術(shù)時間、成功率、臨床癥狀變化、并發(fā)癥發(fā)生情況、實驗室相關(guān)指標(biāo)、腫瘤影像學(xué)變化、住院時間，后期進一步行腫瘤切除術(shù)患者比例、手術(shù)方式、手術(shù)時間、術(shù)后腫瘤消退分級(TRG)等，并隨訪患者的生存情況。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，分類數(shù)據(jù)和連續(xù)數(shù)據(jù)根據(jù)分布情況以比例、中位數(shù)、均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。生存分析采用Kaplan Meier法、Cox多因素分析各參數(shù)對生存的影響。

2 結(jié) 果

2.1治療及隨訪情況 80例患者全部獲得技術(shù)成功，術(shù)前合并腹痛的46例患者癥狀均得到減輕。介入手術(shù)時間25～170 min，平均(88.59±35.44)min，穿孔1例(1.25%)，術(shù)后清蛋白26～48 g/L，平均(36.34±6.81 )g/L，術(shù)后血紅蛋白50～152 g/L，平均(108.14±18.90)g/L。所栓塞動脈：胃左動脈37例，胃左+網(wǎng)膜右動脈21例，胃右動脈8例，胃十二指腸動脈5例，胃左+胃右動脈5例，胃右+網(wǎng)膜右動脈4例。住院時間2～6 d，平均(3.29±0.75)d。術(shù)后根據(jù)CT進行影像學(xué)療效評估，CR 2例，PR 21例，SD 48例，PD 9例。后期行腫瘤根治切除手術(shù)37例(全胃20例，遠(yuǎn)端胃17例)手術(shù)時間123～499 min，平均(208.46±67.38)min；出血量10～100 mL,平均(34.86±24.68) mL；住院時間4～15 d，平均(7.26±1.99)d；術(shù)后TRG分級：0級4例，1級5例，2級11例，3級17例。截至2020年9月8日隨訪80例患者生存狀態(tài)(死亡/生存)及生存時間(月)見圖4，隨訪時間最短8個月，最長43個月，中位時間14個月，1年生存率為82.5%，暫無中位生存時間。

2.2影響生存相關(guān)因素分析 通過Cox分析，以下變量中，清蛋白、腫瘤分期、介入術(shù)后是否進一步行腫瘤根治性切除術(shù)與生存時間有明顯相關(guān)性(P<0.05)。見表1。

表1 影響生存的相關(guān)因素分析

3 討 論

目前，腫瘤治療仍以早期發(fā)現(xiàn)、早期手術(shù)切除為首選。但臨床工作中，確診的腫瘤大多數(shù)已達到中晚期，已失去手術(shù)根治性切除機會，因而行姑息性手術(shù)切除、介入、放化療、中醫(yī)藥等治療。其中介入治療是發(fā)展較快，且治療較有成效的新型學(xué)科[4]。對于進展期胃癌，手術(shù)難度大，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，其5年生存率僅為30%～50%[5]。想要提高患者生存率，必須尋求綜合性的治療方法。

新輔助治療于1982年首次提出[6]，1989年有研究報道了在進展期胃癌方面的新輔助化療，并取得了突破性的效果。該研究指出胃癌術(shù)前新輔助化療旨在降低腫瘤的分期，增加手術(shù)切除率，同時防止或延緩轉(zhuǎn)移[7]?！?009 NCCN胃癌臨床實踐指南》中建議對T2及更高分期的胃癌患者進行新輔助化療[8]。

但由于全身化療的藥物較多，患者耐受性較差。動脈介入治療方式，藥物經(jīng)供血動脈給藥，藥物首先到達靶器官。與靜脈給藥不同，不受血流分流影響，高濃度藥物可經(jīng)供血動脈直接進入靶器官[9-11]，提高4～10倍[12]，不良反應(yīng)也明顯減少。相比靜脈化療患者生存率增加，能給一部分患者創(chuàng)造根治性手術(shù)切除的機會[13]。

FREI首次提出介入化療，隨著介入放射學(xué)的不斷發(fā)展,材料和技術(shù)的不斷提升，可精確超選入腫瘤滋養(yǎng)動脈，完成動脈化療的同時栓塞腫瘤血管。栓塞腫瘤滋養(yǎng)動脈可使其喪失血液供應(yīng)，使之失去營養(yǎng)供應(yīng)，組織發(fā)生缺血、壞死，從而更加有效地抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖、轉(zhuǎn)移[14-18]；另外，栓塞可延長藥物在組織內(nèi)停留時間而增強抗癌效果。碘油為周圍性栓塞劑，主要沉積在腫瘤內(nèi)，對正常胃組織損傷甚微。碘油能栓塞腫瘤末梢血管，并能緩慢釋放攜帶的抗癌藥物[19]。因此準(zhǔn)確地進行超選擇性供血動脈插管是決定介入治療療效的關(guān)鍵。

但值得注意的是，胃供應(yīng)血管較多，常常走形迂曲，變異較多，故介入的手術(shù)難度較其他腫瘤介入手術(shù)明顯增加。胃腫瘤所在部位常常由多根血管供應(yīng)，為提高術(shù)后療效，手術(shù)時需要盡可能完成腫瘤所有靶血管栓塞。多數(shù)血管迂曲嚴(yán)重，此時需主刀和助手緊密配合，通過作用力和反作用力的力學(xué)原理，將導(dǎo)管逐步插送至滿意位置。當(dāng)導(dǎo)絲彎曲度不夠時，可將滅菌水煮沸后，通過高溫蒸汽對導(dǎo)絲塑形，直至合適形狀。栓塞劑選擇超硬化碘油，通過與化療藥物(奧沙利鉑)，按照一定配比制成混懸液。栓塞靶血管時，推注栓塞劑應(yīng)緩慢，若速度過快，將造成血管痙攣，導(dǎo)致栓塞不完全，且易造成異位栓塞，影響栓塞效果[20]。另外，介入手術(shù)后需密切觀察患者生命體征，注意有無惡心、嘔吐、腹痛、出血、穿孔等相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥。術(shù)后常規(guī)使用止吐藥、抑酸劑、保肝藥物、重組人粒細(xì)胞刺激因子(預(yù)防白細(xì)胞數(shù)量減少)、補液(水化)等對癥。

本研究結(jié)果顯示，通過介入方法改進及技術(shù)提升，手術(shù)有效率顯著提高。圍手術(shù)期精細(xì)化管理，不良并發(fā)癥發(fā)生率降低。其中出現(xiàn)的1例穿孔患者術(shù)前已有穿孔跡象，其余患者無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。術(shù)后1個月復(fù)查CT，79例患者腫瘤不同程度縮小，23例患者腫瘤明顯縮小。2例患者達到影像學(xué)CR，僅有9例患者腫瘤出現(xiàn)了病情進展。3個周期治療后，37例患者得到了根治性腫瘤切除，生存時間延長。通過分析，后期是否行根治性切除術(shù)與生存時間有明顯相關(guān)性(P<0.05)。

綜上所述，對進展期胃癌患者進行超選動脈化療及栓塞腫瘤血管，安全、有效、可行，提高了介入治療效果，同時降低了術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，增加了進展期胃癌患者腫瘤RO切除機會，且生存率得到了提高[21]，值得臨床推廣，遠(yuǎn)期療效將繼續(xù)追蹤觀察。