林鳳芳,張亞杰,鄭宇峰,楊昊翔,3△
(1.承德醫(yī)學(xué)院,河北 承德 067000;2.秦皇島市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,河北 秦皇島 066000;3.秦皇島市神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河北 秦皇島066000)
維生素B12缺乏可以導(dǎo)致廣泛的血液、胃腸及神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)。從神經(jīng)學(xué)角度來(lái)看,維生素B12缺乏時(shí)主要累及脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng),出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)被稱為脊髓亞急性聯(lián)合變性病(SCD)。該病如果在發(fā)病后及時(shí)得到治療,病變有可能完全逆轉(zhuǎn)恢復(fù),未及時(shí)診治,可能會(huì)遺留不可逆的神經(jīng)功能缺損癥狀;不治療病情可逐漸加重,甚至死亡。因此,早期識(shí)別診治SCD顯得尤為重要。
患者,女,年齡37歲,主因“進(jìn)行性四肢麻木伴發(fā)作性上腹疼痛半月”于2019年11月26日入院。四肢麻木以雙下肢遠(yuǎn)端為著,進(jìn)行性加重而出現(xiàn)走路不穩(wěn),走路踩棉花感,上腹部間斷疼痛,發(fā)作無(wú)明顯規(guī)律,發(fā)作時(shí)伴隨有上腹部胸背部緊束感,嚴(yán)重時(shí)伴有呼吸困難、心慌、大汗,數(shù)小時(shí)后緩解,伴有周身乏力、頭昏,進(jìn)食及活動(dòng)時(shí)加重。多次就診于急診科、消化科、心內(nèi)科,未明確病因。既往“巨幼紅細(xì)胞貧血”9年,曾輸血治療,后服用葉酸及維生素B12,效果欠佳,飲食均衡,偶有胃部不適,未診治。查體陽(yáng)性體征:皮膚蒼白,多汗,雙側(cè)瞳孔直徑4.5 mm,對(duì)光反射靈敏,雙上肢肌力5級(jí),左下肢肌力5級(jí),右下肢肌力4級(jí),雙下肢踝以下感覺(jué)過(guò)敏,雙下肢深感覺(jué)減退,雙側(cè)跟腱反射減弱,右側(cè)病理征陽(yáng)性?;?yàn)血常規(guī):紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.35×1012L-1,平均紅細(xì)胞體積111.3 FL,平均血紅蛋白含量39.7 pg,平均血紅蛋白濃度357 g/L;同型半胱氨酸86.96 μmol/L;葉酸大于90.60 nmol/L;維生素B12128 pmo/L。腫瘤、免疫等相關(guān)指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。肌電圖:體感誘發(fā)電位(SEP)顯示雙側(cè)深感覺(jué)傳導(dǎo)通路傳導(dǎo)功能異常,H反射、F波等未見(jiàn)明顯異常。磁共振(MR)顱腦、頸胸椎平掃及胸部CT等檢查未見(jiàn)確切異常,見(jiàn)圖1~2。胃鏡、病理檢查及免疫組化檢查見(jiàn)圖3~5。給予甲鈷胺1 000 μg靜脈滴注、維生素B1100 mg每天1次肌內(nèi)注射等治療后癥狀緩解不明顯,給予地塞米松10 mg每天1次入壺治療,3 d后患者訴下肢麻木及胸部緊束感較前好轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)歸:雙下肢無(wú)力好轉(zhuǎn),仍有下肢麻木,上腹痛好轉(zhuǎn),仍間斷出現(xiàn)雙側(cè)肋骨疼痛、低熱、多汗。查體:雙側(cè)瞳孔直徑3.5 mm,四肢肌力5級(jí),雙下肢深感覺(jué)減退、踝下感覺(jué)過(guò)敏,右側(cè)病理征陽(yáng)性?;颊咚蜕霞?jí)醫(yī)院繼續(xù)診治。
顱腦MR檢查未見(jiàn)確切異常。
頸椎骨質(zhì)退行性改變;頸3~6椎間盤(pán)輕度突出。胸椎MR平掃:胸椎MRI檢查未見(jiàn)確切異常。
非萎縮性胃炎,胃多發(fā)息肉,HP(-)。外檢結(jié)果:壁細(xì)胞抗體臨界值,內(nèi)因子抗體陽(yáng)性。
A.SP法(400×);B.SP法(100×);C.SP法(400×);(胃體):膜間質(zhì)中可見(jiàn)散在分布的上皮樣細(xì)胞,懷疑為黏液性腫瘤。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1,(類癌),CKP(+),CK(L)(+),CD163(-),CD45(-),CgA(+),Syn(+),CD56(+),AcstinSM(-),CD34(-),ki-67(+,<2%)。出院后就診于北京協(xié)和醫(yī)院,同意本院診斷,建議保守治療,隨診觀察。繼續(xù)肌內(nèi)注射甲鈷胺每周500 μg,治療8周,每個(gè)月500 μg。隨訪:出院3個(gè)月后懷孕,自行流產(chǎn),繼續(xù)每個(gè)月甲鈷胺500 μg治療約半年后癥狀體征完全消失。1年后再次行胃鏡檢查示萎縮性胃炎(輕度),行ESD手術(shù),免疫組化結(jié)果:神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,G2。
維生素B12又稱鈷胺素,是人體紅細(xì)胞生成及髓鞘形成所必需的輔酶,主要存在于動(dòng)物蛋白中,故在墨西哥、中美洲、南美洲、非洲的部分區(qū)域及移民人口中的素食主義者中患病率很高[1-2]。其吸收是一腸肝循環(huán)過(guò)程,自身免疫性胃炎、回腸疾病、胃腸手術(shù)等引起維生素B12吸收障礙情況在發(fā)達(dá)國(guó)家中相對(duì)常見(jiàn),流行病學(xué)顯示發(fā)達(dá)國(guó)家普通人群維生素B12缺乏發(fā)病率可達(dá)20%。一氧化二氮(N2O)、抑酸等藥物的使用及酗酒等同樣是導(dǎo)致青年人維生素B12缺乏的常見(jiàn)原因[3]。SCD是各種原因?qū)е戮S生素B12缺乏后引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變。流行病學(xué)研究顯示,SCD發(fā)病率較低,且隨著目前營(yíng)養(yǎng)保健意識(shí)的提高,其發(fā)病率進(jìn)一步降低,但由于其不典型的臨床表現(xiàn)及目前飲食結(jié)構(gòu)的改變使得其診斷更加困難。本例患者多次就診于急診科、消化科、心內(nèi)科,未明確病因。維生素B12缺乏通常始于吸收不足1~2年后發(fā)生,隨后在1.5~2.0年后發(fā)生髓鞘的早期損傷,嚴(yán)重的髓鞘損傷需要3年以上的時(shí)間才能形成[4]。SCD常呈亞急性、慢性、隱匿性進(jìn)展病程,在中老年中發(fā)病多見(jiàn)。國(guó)外的流行病學(xué)調(diào)查顯示男女患病比例為1∶1.5,平均確診年齡為60歲,且65歲以上為發(fā)病高峰期,但因臨床表現(xiàn)較輕而不能被充分認(rèn)識(shí)。而國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)發(fā)病年齡偏早?;颊呔抻准?xì)胞貧血常是最早出現(xiàn)的癥狀,通常首先累及下脊髓、頸脊髓、周圍神經(jīng)/視神經(jīng),最后累及大腦[5]。臨床特點(diǎn)多為肢體遠(yuǎn)端起病,雙側(cè)對(duì)稱,感覺(jué)障礙先于運(yùn)動(dòng)障礙,以下肢分布為主,數(shù)周或數(shù)月內(nèi)病情逐漸進(jìn)展加重[6]。本例患者考慮脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)受累。影像學(xué)方面:脊髓MRI表現(xiàn)為頸、胸段后索或側(cè)索對(duì)稱性T2WI高信號(hào),矢狀位為垂直方向上節(jié)段異常信號(hào),軸位表現(xiàn)為“反兔耳征”或“倒 V征”,病灶有可能強(qiáng)化,治療后病灶可縮小或消失,與臨床癥狀及體征的好轉(zhuǎn)呈正相關(guān)[7]。本例患者M(jìn)R檢查雖未見(jiàn)明顯異常,但已有較多文獻(xiàn)報(bào)道并不是所有SCD患者均有影像學(xué)異常[8]。該病與獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的空泡性脊髓病、銅缺乏性脊髓病患者臨床和影像表現(xiàn)十分相似,考慮與最終均導(dǎo)致甲基化循環(huán)障礙而使髓鞘合成障礙相關(guān),血清學(xué)檢查可鑒別[9-10]。同時(shí),該病還需與多發(fā)性硬化、感染性脊髓炎、脊髓梗死、脊髓腫瘤等相鑒別,此類脫髓鞘病變?cè)贛RI上表現(xiàn)病變較分散,長(zhǎng)度多小于2個(gè)錐體,而SCD多呈現(xiàn)為后索的多節(jié)段連續(xù)性病變,且通過(guò)血清維生素B12水平及腰椎穿刺可鑒別[11]。本例患者長(zhǎng)期補(bǔ)充葉酸及B族維生素,維生素B12水平仍低,考慮吸收障礙及免疫異??赡?,激素治療有效及胃鏡檢查結(jié)果可證實(shí),同時(shí)血同型半胱氨酸(HCY)水平升高及較早出現(xiàn)的巨幼細(xì)胞貧血也支持該診斷。需要注意的是,初始維生素B12水平可能是一個(gè)預(yù)測(cè)臨床嚴(yán)重程度的因素,少數(shù)病情較輕的患者可以完全緩解[12]。本例患者經(jīng)治療完全緩解。而對(duì)于維生素B12水平正常的患者,檢測(cè)甲基丙二酸及HCY水平比較有意義[13]。本例患者較為特殊的是病變呈急性病程,通過(guò)文獻(xiàn)回顧,PANDEY等[14]及NATERA-VILLALBA等[15]報(bào)道了5例因維生素B12缺乏而出現(xiàn)急性發(fā)作(<15 d)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。因此,本例患者出現(xiàn)急性病變是可以解釋的,但此種情況非常罕見(jiàn)。同時(shí)本例患者較特殊,胃鏡顯示非萎縮性胃炎,而存在特征性內(nèi)因子抗體的是萎縮性胃炎,不排除患者目前病變較輕的可能,但此患者病理及免疫組化結(jié)果還提示胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于胃的腸嗜鉻細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤,發(fā)病率為0.1/10萬(wàn)~0.15/10萬(wàn),其中1型g-NENs是由萎縮性胃炎繼發(fā)胃酸缺乏引起,復(fù)發(fā)率高,常見(jiàn)于女性,多為非功能性,臨床表現(xiàn)為噯氣,上腹飽脹感,或頭暈乏力(惡性貧血所致),常因消化不良、大細(xì)胞或缺鐵性貧血就診,可分泌5-羥色胺、組胺等物質(zhì),引起維生素B12吸收障礙,該病絕大多數(shù)患者從發(fā)病到診斷需要5~7年,內(nèi)鏡下呈息肉樣改變,多建議內(nèi)鏡下切除[16]。該患者病程中出現(xiàn)的腹痛、心慌、多汗、瞳孔增大等異常表現(xiàn)可能與此有關(guān)。本例非萎縮胃炎患者采取保守治療,隨診觀察。2型g-NENs則是由于胃泌素瘤分泌大量激素導(dǎo)致高胃泌素血癥(卓艾綜合征)引起,治療建議局部切除[16]。本例患者后期隨訪檢查發(fā)現(xiàn)胃鏡下呈現(xiàn)輕度萎縮性胃炎,免疫結(jié)果示2型g-NENs,ESD術(shù)后復(fù)查。
綜上所述,SCD患者的早期診斷和治療對(duì)本病的治愈至關(guān)重要,發(fā)病年齡和病程對(duì)評(píng)估SCD患者的短期預(yù)后同樣很重要。因此當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的維生素B12降低或巨幼細(xì)胞貧血時(shí),尤其要注意,當(dāng)出現(xiàn)急性發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征,此時(shí)即使僅有輕度胃部不適,甚至沒(méi)有胃腸道不適的癥狀,也應(yīng)行內(nèi)因子抗體、胃鏡檢查,必要時(shí)進(jìn)一步行病理、免疫組化檢查。