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    中山市163 431名婦女高危型HPV感染現(xiàn)狀、年齡特征及病理分析*

    2022-08-15 14:39:56羅小婉羅燕艷陳昂符麗華林鈺葉
    廣東醫(yī)學(xué) 2022年7期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞學(xué)宮頸癌陽性率

    羅小婉, 羅燕艷, 陳昂, 符麗華, 林鈺葉

    中山市博愛醫(yī)院婦科(廣東中山 528403)

    宮頸癌是危害女性健康的最常見婦科惡性腫瘤之一。盡管我國許多地區(qū)逐步開展了以政府為主導(dǎo)的宮頸癌篩查,但宮頸癌的發(fā)病率和病死率仍處于較高水平[1]。此外,有數(shù)據(jù)表明,宮頸癌的發(fā)病率存在地理差異[2]。因此,如何因地制宜地選擇合適的篩查策略是目前亟待需要解決的難題。大量流行病學(xué)與病因?qū)W的研究表明,高危型人乳頭瘤病毒 (high-risk human papillomavirus,HR HPV)持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的主要病因。隨著對HPV致病機(jī)制的深入研究,發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA是指示病毒基因復(fù)制轉(zhuǎn)錄處于活躍狀態(tài)的分子標(biāo)志物,與宮頸病變和癌變的關(guān)系密切,有可能成為宮頸癌初篩的首選[3]?;谝陨侠碚摚猩绞姓_展的宮頸癌的模式從既往的基于細(xì)胞學(xué)的檢查模式,轉(zhuǎn)為HPV E6/E7 mRNA檢測模式。在2018—2020年3年間對163 431例35~65歲婦女進(jìn)行了HPV E6/E7 mRNA檢測,以作為宮頸癌初篩,進(jìn)一步探索適合本地區(qū)的宮頸癌篩查策略。現(xiàn)對中山市16萬婦女高危型HPV E6/E7 mRNA結(jié)果進(jìn)行分析,了解該地區(qū)35~65歲婦女HPV感染現(xiàn)狀、年齡特征及宮頸病變、宮頸癌的檢出率,為該地區(qū)宮頸癌的防治提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象 對2018年9月至2020年12月參加中山市政府開展的宮頸癌篩查的女性共計163 431人的 HPV E6/E7 mRNA結(jié)果及在我院宮頸病變診斷中心隨訪的4 326例患者的病理進(jìn)行分析,年齡35~65歲,平均(50.0±10.0)歲。篩查對象的資料均輸入全市統(tǒng)一的信息系統(tǒng)并均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)為:(1)月經(jīng)干凈3 d以上,檢查前72 h無性生活史,無陰道沖洗、放藥的情況;(2)非月經(jīng)期;(3)排除妊娠;(4)自愿參加原則。

    本研究經(jīng)中山市博愛醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

    1.2 方法

    1.2.1 HPV E6/E7 mRNA方法 所有采集標(biāo)本用Thinprep細(xì)胞保存液瓶保存,統(tǒng)一在中山市博愛醫(yī)院實驗室進(jìn)行Aptima HPV E6/E7 mRNA PANTHER系統(tǒng)自動檢測平臺進(jìn)行檢測。按照說明書進(jìn)行操作。針對14種高危型HPV亞型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)進(jìn)行檢測。結(jié)果分析根據(jù)分析物信號與閾值比(S/CO)進(jìn)行判讀,分為HR-HPV(+)及HR-HPV(-),當(dāng)檢測結(jié)果無效時,需重新檢測;當(dāng)檢測結(jié)果陽性時,行分型檢測,分為HPV 16、HPV 18/45、其他型別三組。

    1.2.2 宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(thinprep cytologic test,TCT) 當(dāng)HPV E6/E7 mRNA初篩陽性時,將保存液中剩余標(biāo)本使用Thinprep 2000制片系統(tǒng)制成液基薄層涂片后用95%乙醇固定,巴氏染色。由2位高年資病理醫(yī)師進(jìn)行閱片。結(jié)果按國際癌癥協(xié)會推薦TBS系統(tǒng)(The Bethesda system)(2014)分類標(biāo)準(zhǔn)診斷進(jìn)行報告,分為:未見上皮內(nèi)病變或惡性病變(no intraepithelial lesions or malignant lesions,NILM)、意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞(ASCUS)、低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesions,LSIL) ;高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL)、非典型鱗狀細(xì)胞,不除外上皮內(nèi)高度病變(atypical squamous cells-canot exclude HSIL,ASC-H)、非典型腺上皮細(xì)胞(atypical glandular cells,AGC)和鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)。

    1.2.3 病理結(jié)果 由陰道鏡專科醫(yī)師對所有篩查陽性的患者進(jìn)行陰道鏡檢查,陰道鏡下可疑異常著,在最嚴(yán)重的部位進(jìn)行多點(diǎn)定位活檢(colposcopy-directed punch biopsies, CDB),活檢點(diǎn)數(shù)2~4個;陰道鏡檢查未見異常者,若宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)部分或完全不可見、細(xì)胞學(xué)HSIL及以上者,進(jìn)行隨機(jī)活檢及ECC,活檢點(diǎn)數(shù)2~4個。陰道鏡下活檢的宮頸組織送病理科,制片后采用蘇木素-伊紅染色法(Hematoxylin-eosin staining,HE),由病理科醫(yī)生進(jìn)行閱片,并由1個高年資病理科醫(yī)生進(jìn)行復(fù)核,病理結(jié)果分為良性病變(包括炎癥、息肉、尖銳濕疣)、HPV感染、LSIL、HSIL、原位腺癌、宮頸鱗癌、宮頸腺癌。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 通過SPSS 20.0統(tǒng)計軟件, 計數(shù)資料用百分率(%)表示,采用2檢驗。組間率的比較采用2檢驗, 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 HPV E6/E7 mRNA總陽性率及型別分布 3年間篩查對象共計163 431人,陽性人數(shù)8 407人,陽性率5.14%(8 407/163 431),其中HPV 16型別陽性人數(shù)1 000人,陽性率0.61%(1 000/163 431), HPV 18/45型別陽性人數(shù)465人,陽性率0.28%(465/163 431),其他型別6 942人,陽性率4.25%(6 942/163 431)。其他型別陽性率高于HPV 16、HPV 18/45。

    2.2 HPV E6/E7 mRNA陽性率年齡特征分析 以5歲為一年齡組,分析HPV E6/E7 mRNA陽性率的年齡特征,發(fā)現(xiàn)從35~39歲組開始HPV E6/E7 mRNA陽性率呈下降趨勢,至45~49歲組HPV E6/E7 mRNA陽性率最低,而從50~54歲組開始上升,至60~65歲組的陽性率最高,35~65歲女性HPV E6/E7 mRNA陽性率呈U型分布(圖1)。不同年齡組間HPV E6/E7 mRNA陽性率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=73.142,P=0.000)。其中,60~65歲組HPV E6/E7 mRNA陽性率最高達(dá)6.58%,高于其他年齡組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步分析HPV 16型別、18/45型別、其他型別陽性率在不同年齡組間的差異,發(fā)現(xiàn)HPV 16型別、18/45型別陽性率在不同年齡組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而其他型別的陽性率在不同年齡組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=73.446,P=0.000),而且與總陽性率一樣,其陽性率在35~65歲女性中呈U型分布,其中60~65歲組其他型別HPV E6/E7 mRNA陽性率最高達(dá)5.60%,高于其他年齡組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1、圖1。

    表1 不同年齡組不同型別HPV E6/E7 mRNA陽性率分析

    2.3 不同年齡組中液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果 163 431名女性HPV E6/E7 mRNA陽性共計8 407例,其中有4 320例在我院宮頸病變中心接受隨訪,對這4 320例HPV E6/E7 mRNA陽性者進(jìn)行液基細(xì)胞學(xué)檢查,結(jié)果分為NILM、ASCUS、LSIL、ASC-H、HSIL、SCC,其檢出率分別為88.77%(3 835/4 320)、6.78%(293/4 320)、3.19%(138/4 320)、0.42%(18/4 320)、0.81%(35/4 320)、0.02%(1/4 320)。以5歲為一年齡組,分析不同年齡組間細(xì)胞學(xué)異常的檢出率的差別,發(fā)現(xiàn)LSIL的檢出率在35~39歲組的檢出率最高,為4.26%,明顯高于其他年齡組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=11.897,P=0.036),而其他類型的細(xì)胞學(xué)異常檢出率在各年齡段間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

    表2 不同年齡組中的液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果 例(%)

    2.4 不同年齡組間宮頸病變及宮頸癌的檢出率 在我院宮頸病變診治中心進(jìn)行隨訪的4 320例HPV E6/E7 mRNA陽性者全部進(jìn)行了陰道鏡檢查,其中,3 568例進(jìn)行了活檢,病理結(jié)果分為:良性病變(包括炎癥、息肉、尖銳濕疣)、HPV感染、LSIL、HSIL、原位腺癌,宮頸癌,其檢出率分別為21.08%(752/3 568)、35.15%(1 254/3 568)、26.82%(957/3 568)、15.58%(556/3 568)、0.25%(9/3 568)、1.12%(40/3 568)。將宮頸癌細(xì)分為宮頸鱗癌、宮頸腺癌,其檢出率分別為0.90%(32/3 568)、0.22%(8/3 568)。可見,HSIL及以上的檢出率為16.96%(605/3 568)。以5歲為一年齡組,分析不同年齡組間宮頸病變及宮頸癌的檢出率的差別,結(jié)果表明,LSIL的檢出率在60~65歲組中最高,為33.11%,明顯高于其他年齡組的檢出率,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=14.712,P=0.012)。宮頸癌在55~59歲組的檢出率最高,達(dá)2.28%,明顯高于其他年齡組的檢出率,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=34.879,P=0.011)。其中宮頸鱗癌在55~59歲的檢出率最高,為1.82%,而宮頸腺癌在45~49歲組的檢出率最高,為0.61%。但不同年齡組間HSIL、原位腺癌的檢出率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

    表3 不同年齡組病理結(jié)果 例(%)

    2.5 不同型別病理結(jié)果 3 568例活檢病理結(jié)果,分為HPV 16、HPV 18/45、其他型別三組,分析不同型別間檢出宮頸病變及宮頸癌的差異,結(jié)果表明,LSIL在HPV其他型別中的檢出率最高,為25.34%(166/655),高于HPV 16、HPV 18/45型別,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=14.712,P=0.012),而不同型別間HSIL、原位腺癌、宮頸癌的檢出率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

    表4 不同型別間病理結(jié)果 例(%)

    2.6 液基細(xì)胞學(xué)為NILM而HPV E6/E7 mRNA其他型別中宮頸病變及宮頸癌的檢出率 對液基細(xì)胞學(xué)為NILM而HPV E6/E7 mRNA其他型別的2 223例病理分析發(fā)現(xiàn),LSIL、HSIL及宮頸鱗癌的檢出率分別為27.89%(620/2 223)、8.32%(185/2 223)、0.18%(4/2 223)。以5歲為一年齡組,分析不同年齡組間宮頸病變及宮頸癌的檢出率的差別,發(fā)現(xiàn)LSIL的檢出率在60~65歲組的檢出率最高,為34.43%,明顯高于其他年齡組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=13.553,P=0.019),雖然HSIL在60~65歲間的檢出率最高,為10.93%,但與其他年齡段間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),宮頸鱗癌在50~59歲中檢出4例,檢出率0.18%(4/2 223),但與其他年齡組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

    表5 液基細(xì)胞學(xué)為NILM而HPV E6/E7 mRNA其他型別中宮頸病變及宮頸癌的檢出率 例(%)

    3 討論

    高危型HPV檢測作為宮頸癌篩查的重要方法之一,目前在臨床上開展的主要有HPV DNA的檢測及HPV mRNA的檢測兩種方法。女性HPV感染90%是一過性的,但由于HPV DNA檢測不能反映感染細(xì)胞內(nèi)基因的整合程度,因此,HPV DNA檢測時不可避免地會包含許多一過性感染的結(jié)果。而HPV mRNA檢測可以從基因整合及轉(zhuǎn)錄層面上檢測病毒的狀態(tài),彌補(bǔ)了HPV DNA檢測的缺陷[3]。一項5 006名法國婦女接受常規(guī)篩查的多中心試驗(FASE研究)結(jié)果表明,與HPV DNA(Hybrid Capture 2, HC2)檢測相比,HPV mRNA(Aptima)的相對危險性高24%~29%,宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)2+檢測有顯著性差異[4]。Haedicke等[5]對Aptima HR HPV(AHPV)檢測在篩查或轉(zhuǎn)診人群中的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析,結(jié)果表明,AHPV和HC2的敏感性非常穩(wěn)定,與檢測CIN2/3+的研究設(shè)計無關(guān),但AHPV具有更高的特異性,這些研究支持AHPV試驗在初步篩查中的適用性。目前已經(jīng)有多個國家開始進(jìn)行宮頸HPV E6/E7 mRNA的大規(guī)模篩查[6]。國外一項針對849名希臘婦女高危型HPV的E6/E7 mRNA表達(dá)的研究表明,HPV E6/E7 mRNA表達(dá)率為20.7%[7]。國內(nèi)寧波地區(qū)對2 495例女性進(jìn)行了HPV E6/E7 mRNA檢測,結(jié)果571例為陽性,占22.89%,以其他11種型別常見[8]。蘇州地區(qū)對2 244例體檢女性的宮頸脫落細(xì)胞進(jìn)行14種高危型HPV E6/E 7mRNA檢測,結(jié)果179例為陽性,陽性率7.98%[9]。本研究3年間對16萬婦女進(jìn)行以HPV E6/E7 mRNA為初篩的大規(guī)模篩查,結(jié)果表明,陽性人數(shù)8 407人,陽性率5.14%(8 407/163 431),總陽性率比寧波地區(qū)和蘇州地區(qū)均低,其他型別陽性率高于HPV 16、HPV 18/45,與國內(nèi)寧波地區(qū)的研究結(jié)論一致,可見,不只是HPV DNA感染率及型別分布存在明顯的地域差異[10],HPV感染E6/E7 mRNA檢測結(jié)果及型別分布也是存在地區(qū)差異的。產(chǎn)生這種差異的原因與樣本量及檢測方法有一定的關(guān)系,本研究是以本地區(qū)人群為基礎(chǔ)的大樣本篩查,數(shù)量大,可以一定程度上降低個別因素對于整體數(shù)據(jù)的影響,因此該結(jié)果對本地區(qū)宮頸癌的防治具有重要意義。由于受研究方法限制,本研究并不能進(jìn)一步對其他型別的具體型別進(jìn)行區(qū)分,也無法區(qū)分HPV 18、45型別;此外,本研究的研究人群為35~65歲女性,并沒有覆蓋所有的適齡女性,因此,有必要擴(kuò)大人群的年齡覆蓋范圍以及對HPV感染具體型別的分布特點(diǎn)進(jìn)一步分析。

    在HPV感染的年齡特征方面,趙宇倩等[11]的研究發(fā)現(xiàn)我國女性HPV感染率隨年齡變化呈雙峰狀態(tài),城市婦女感染高峰在17~24歲組及40~44歲組,農(nóng)村婦女在17~24歲組和45~49歲。吳瑞芳等[12]對深圳女性HPV感染現(xiàn)狀的研究也發(fā)現(xiàn)HPV感染呈現(xiàn)“V”字型,但HPV感染率最低的年齡組為35~39歲,兩個高峰分別在25~29歲和50~59歲。Syrj?nen等[13]對3 187名婦女采用實時熒光定量PCR技術(shù)進(jìn)行HPV基因分型檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡標(biāo)準(zhǔn)化HR-HPV感染率在55歲以上女性中出現(xiàn)第2個高峰,呈完美的U型曲線。本研究發(fā)現(xiàn),在年齡特征方面,HPV E6/E7 mRNA的總陽性率及其他型別陽性率均呈U型分布,45~49歲組HPV E6/E7 mRNA陽性率最低,50~54歲組開始上升,至60~65歲組的陽性率最高,而且60~65歲組總陽性率與其他型別陽性率顯著高于其他各組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。可見雖然不同地區(qū)的人群HPV感染都呈現(xiàn)雙峰狀,但峰值方面存在較大差異。因此有必要對本地區(qū)人群的年齡分布特征進(jìn)行研究,從而為本地區(qū)宮頸癌的防治提供參考依據(jù)。

    宮頸癌篩查的目的是通過篩查發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變和早期宮頸癌。宮頸癌篩查的主要方法有宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、高危型HPV檢測。在政府開展的宮頸癌篩查中,究竟使用哪種篩查方案更具有成本效益,是需要探討的問題。2014年廣東省12縣市99 573人的農(nóng)村兩癌篩查標(biāo)本中,液基細(xì)胞學(xué)的陽性檢出率為7.98%,HSIL檢出率1.01%[14]。顧燕芳等[15]對無錫市12 226名女性采用HPV-DNA方法進(jìn)行宮頸癌篩查,結(jié)果CIN和宮頸癌檢出率分別為47.4/萬(58/12 226)、5.7/萬(7/12 226)。本研究對中山市35~69歲163 431女性采用HPV E6/E7 mRNA篩查,陽性人數(shù)8 407人,陽性率5.14%(8 407/163 431),對在我院宮頸病變診治中心進(jìn)行隨訪的3 568例進(jìn)行了活檢,HSIL及以上的檢出率為16.96%(605/3 568),其中LSIL、HSIL、原位腺癌、宮頸癌檢出率分別為26.82%(957/3 568)、15.58%(556/3 568)、0.25%(9/3 568)、1.12%(40/3 568)。將宮頸癌細(xì)分為宮頸鱗癌、宮頸腺癌,其檢出率分別為0.90%(32/3 568)、0.22%(8/3 568)。可見,該檢測方法對HSIL及以上病變的檢出率高于文獻(xiàn)報道的方法,可以為政府宮頸癌篩查模式的探討提供臨床數(shù)據(jù)。

    目前對 HPV E6/E7 mRNA陽性患者后續(xù)的處理,尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。如果參照CSCCP對宮頸篩查異常處理流程,對于液基細(xì)胞學(xué)正常而HPV其他型別者,建議1年后隨訪[16]。但白楊等[17]對225例單純 HPV E6 /E7 mRNA陽性患者的病理分析中發(fā)現(xiàn),HPV E6/E7 mRNA 16、18 /45 亞型陽性組和其他亞型陽性組中 HSIL 的檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,建議對于不同亞型 HPV E6 /E7 mRNA 陽性患者可考慮統(tǒng)一轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。本研究也發(fā)現(xiàn),不同型別間HSIL、原位腺癌、宮頸癌的檢出率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),同時對2 223例液基細(xì)胞學(xué)正常而HPV E6/E7 mRNA其他型別陽性者進(jìn)行了病理檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn),HSIL及宮頸鱗癌的檢出率分別為8.32%(185/2 223)、0.18%(4/2 223)。HSIL在60~65歲間的檢出率高達(dá)10.93%,與60~65歲組HPV E6/E7 mRNA陽性率最高相符合。宮頸鱗癌在50~59歲中檢出4例,檢出率0.18%(4/2 223)。與Asciutto 等[18]的研究認(rèn)為細(xì)胞學(xué)檢查正常HR-HPV mRNA陽性的絕經(jīng)后婦女發(fā)生高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險增加的結(jié)論相符合。我們團(tuán)隊前期的結(jié)論也顯示年齡是HPV E6/E7 mRNA陽性而陰道鏡檢查陰性患者漏診HSIL及以上病例的危險因素[19]。因此,對于50歲以上HPV E6/E7 mRNA其他型別陽性女性,即使液基細(xì)胞學(xué)正常,也要進(jìn)行陰道鏡檢查,必要時進(jìn)行活檢,可以減少HSIL及以上病例的漏診。

    綜上所述,中山市35~65歲婦女高危型HPV E6/E7 mRNA陽性率與其他地區(qū)存在一定差異,在年齡特征方面,HPV E6/E7 mRNA的總陽性率及其他型別陽性率均呈U型分布,以60~65歲組的陽性率最高。以該方法作為初篩,HSIL及以上的檢出率為16.96%(605/3 568),其中宮頸癌在55~59歲組的檢出率最高,達(dá)2.28%,即使在液基細(xì)胞學(xué)正常的HPV其他型別感染的患者中,HSIL在60~65歲間的檢出率也高達(dá)10.93%,宮頸鱗癌在50~59歲中檢出率0.18%(4/2 223)。因此,HPV E6/E7 mRNA對宮頸病變及宮頸癌的檢出率高,是一種適宜的宮頸癌初篩策略,同時需要對50歲以上的陽性人群重點(diǎn)隨訪,從而減少HSIL及以上病例的漏診,降低宮頸癌的發(fā)生率。

    利益相關(guān)聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)說明:羅小婉:課題設(shè)計,質(zhì)控及審校,論文修改;羅燕艷:資料收集及數(shù)據(jù)處理,撰寫論文;陳昂:數(shù)據(jù)處理;符麗華:資料收集;林鈺葉:資料收集。

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