針?biāo)幹委熌行圆挥Y療效的Meta分析

方 舟，方朝暉，周雪梅，熊國慧，高 兵

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031）

男性不育癥定義為育齡夫婦同居1 年以上時間，未行避孕措施并且性生活規(guī)律，主要為男方因素而導(dǎo)致的無法正常生育癥［1］。男性不育癥的發(fā)病率逐年上升，全球不孕癥患病率為9%，而50%不孕癥夫婦的原因是男性因素［2］，近半個世紀(jì)來男性精液質(zhì)量參數(shù)各項指標(biāo)都呈明顯下降趨勢［3］，嚴(yán)重影響家庭的幸福和社會的發(fā)展。中醫(yī)將男性不育癥分為不同證型。針?biāo)幷{(diào)理男性育前體質(zhì)可能會改善精子質(zhì)量，減少精子畸形率、精子碎片率，改善精子活動度［4-5］，為治療不育癥提供可能性，也普遍被患者接受；根據(jù)中醫(yī)辨證的不同，針灸以及用藥處方可靈活改變，取得改善精子質(zhì)量的效果。本研究通過對近年針?biāo)幹委熌行圆挥Y的臨床試驗進(jìn)行Meta分析，評價其療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①國內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)針灸為主治療男性不育的隨機(jī)對照試驗，無論是否采用盲法；②不育癥診斷明確，有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：育齡夫婦同居1 年以上，有正常的性生活，無任何避孕措施，并且是因男性因素致女性不能正常受孕者；③有中醫(yī)證型；④一組為針（包括埋線、針刺或者灸法）藥結(jié)合治療男性不育癥，另一組只采用中藥治療（中藥湯劑或中成藥），中藥均為口服給藥；⑤療程3~9個月。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實驗研究；②研究對象無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)；③綜述性研究；④重復(fù)發(fā)表，個案報道，經(jīng)驗總結(jié)文獻(xiàn)；⑤回顧性分析；⑥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整；⑦未采用有效率作為指標(biāo)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略和資料提取 計算機(jī)檢索PubMed、萬方（WanFang）、維普（VIP）、中 國 知 網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“中藥”“針灸”“針刺”“針?biāo)帯薄澳行圆挥薄半S機(jī)”“對照”等。英文檢索以“Traditional”“Chinese Medicine”“Acupuncture”“moxibustion”“Male Infertility”“Random”“Control”為檢索關(guān)鍵詞。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，檢索策略經(jīng)過多次預(yù)檢索后確定。日期范圍均為建庫至2021年12月15日。由兩名研究員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，若有不一致，可與第三方商量。按照設(shè)計的表格對納入研究提取資料，內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)的作者、發(fā)表時間；針?biāo)幗M與中藥組的病例數(shù)；針?biāo)幗M、中藥組的治療措施；結(jié)局指標(biāo)，包括臨床總有效率、精液量、精子密度、a級精子、（a+b）級精子、精子存活率等。

1.3 統(tǒng)計方法 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的軟件RevMan 5.2 進(jìn)行Meta 分析，二分類變量以相對危險度（RR）表示，計量資料以均數(shù)差（MD）表示，結(jié)果均用95% 可信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，并用I2來表述異質(zhì)性的大小，若χ2結(jié)果顯示P＞0.05 或I2＜50%時，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型；若χ2結(jié)果顯示P＜0.05 或I2≥50%時，認(rèn)為各研究間存在異質(zhì)性且異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出文獻(xiàn)672 篇，排除重復(fù)發(fā)表及重復(fù)檢出文獻(xiàn)227 篇，納入445 篇；通過閱讀文題、摘要后，進(jìn)一步分析文章，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)385 篇，納入60 篇；通過閱讀全文剔除非隨機(jī)臨床對照觀察研究、隨機(jī)臨床對照試驗不符合本次研究、個案報道共計44 篇文獻(xiàn)，最后16 篇文獻(xiàn)［7-22］納入評價。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入的16 項研究，共1 180 例患者，其中針?biāo)幗Y(jié)合組598 例，中藥組582 例。具體特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征

2.3 偏倚風(fēng)險評估 16 篇文獻(xiàn)均采用Cochrane 進(jìn)行風(fēng)險評估，若出現(xiàn)有歧義的研究，可請第三方加入進(jìn)行深入評估。結(jié)果見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 兩組總有效率比較 共納入16 項研究［7-22］，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2＜50%，提示異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果RR=1.18，95%CI［1.12，1.25］，Z=6.24，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明針?biāo)幗Y(jié)合組的臨床總有效率高于單用中藥組。見圖3。

2.4.2 兩組精子密度比較 11項研究［7，11-14，16-20，22］報道了精子密度。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，χ2=139.51，I2＞50%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果MD=8.61，95%CI［4.37，12.84］，Z=3.98，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明針?biāo)幗Y(jié)合組精子密度提高優(yōu)于中藥組。如圖4。

2.4.3 兩組精子存活率比較 11項研究［7，11-14，16-19，21-22］報道了精子存活率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2＞50%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果MD=8.72，95%CI［5.28，12.16］，Z=4.96，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明針?biāo)幗Y(jié)合組治療后精子活力提高優(yōu)于中藥組。如圖5。

2.4.4 兩組精液量的比較 6 項研究［7，11，14，18，20，22］報道了精液量。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，χ2=6.88，I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果MD=0.12，95%CI［-0.02，0.26］，Z=1.70，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩組在精液量提高方面差異不大。如圖6。

2.4.5 兩組a 級精子與（a+b）級精子的比較 在a 級精子及（a+b）級精子的比較中，共納入文獻(xiàn)4篇［12，16，18，21］。在a 級精子比較中，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，χ2=5.53，I2＜50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果MD=4.73，95%CI［3.29，6.17］，Z=6.43，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在（a+b）級精子對比中，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，χ2=1.66，I2＜50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果MD=8.99，95%CI［5.82，12.16］，Z=5.56，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明針?biāo)幗Y(jié)合組對于a級精子、（a+b）級精子兩項指標(biāo)提高更顯著。如圖7、圖8。

2.5 發(fā)表偏倚評價 以總有效率作為結(jié)局指標(biāo)對納入的16 篇文獻(xiàn)［7-22］進(jìn)行分析，繪制漏斗圖，如圖9 所示。“倒漏斗”圖顯示左右部分較不對稱，表明所納入的研究存在一定的發(fā)表偏倚。

3 討 論

近年來，飲食習(xí)慣、生活壓力、環(huán)境污染等各方面因素導(dǎo)致男性不育率上升［23］。翻閱古代文獻(xiàn)，精液異常的不育癥屬中醫(yī)學(xué)中“精寒”“精冷”“精少”等范疇，病因病機(jī)多種，病因可歸納為先天不足、飲食失節(jié)、房勞過度、內(nèi)傷七情等［24］，病機(jī)包括腎精虧虛、腎陰虧虛、腎陽不足、陰陽俱虛、脾腎虧虛、腎虛血瘀等。目前，針?biāo)幗Y(jié)合治療不育癥的臨床觀察逐年增加，針灸療法因為“簡、便、廉、驗”的特點，已經(jīng)在臨床上廣泛運(yùn)用，不同穴位的搭配，可以很好地與藥物結(jié)合達(dá)到增加療效的目的。本研究表明，針?biāo)幗Y(jié)合在提高有效率、改善精子密度、提高精子存活率方面與單純中藥療效比較有顯著差異，但在精液量提高方面無明顯優(yōu)勢。由此可見針刺與中藥聯(lián)合使用可明顯提高療效。

所有文獻(xiàn)均未提及盲法的實施，并不是所有文獻(xiàn)都交待了隨機(jī)方法；退出/失訪案例僅有4 條文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充說明，安全性評估未能做到詳細(xì)記錄，故偏倚風(fēng)險較高。納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，Meta 分析結(jié)果的可靠性將有待進(jìn)一步論證。

本研究納入16條文獻(xiàn)，無符合納入標(biāo)準(zhǔn)的外文文獻(xiàn)；針灸的具體療法包括了針刺、灸法、埋線等，本研究用“針灸”概括，未能細(xì)分。本次納入的證型有腎精虧虛證、腎陰不足證、腎陽虧損證、腎陰陽兩虛證、腎虛血瘀證、脾腎兩虛證等，因腎藏精主生殖，病機(jī)也離不開腎虛這個核心。證型不一，治療方案各異，主方多用古方化裁，針灸處方有每個醫(yī)者的經(jīng)驗取穴，加之每個研究隨機(jī)挑選的試驗對象年齡以及自身健康狀況差異，所以異質(zhì)性大致來源于此，偏倚風(fēng)險也相對增高。在研究證型上，伴隨癥狀的不同，中醫(yī)證候積分不同，也有可能對研究產(chǎn)生影響，成為偏倚的來源。

閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，多項研究發(fā)現(xiàn)［4-5］男性年齡的增長與精子中染色體異常、DNA 斷裂、DNA 甲基化缺陷和有害的新發(fā)遺傳突變的積累有關(guān)。年齡因素也可能對研究產(chǎn)生影響。

所以要進(jìn)一步證實針?biāo)幗Y(jié)合治療男性不育癥的療效還需要進(jìn)行大量設(shè)計完善的、高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照試驗。只有做到試驗的規(guī)范化、合理化并且有可行性，才能得到確實可靠的數(shù)據(jù)來分析療效，為該疾病的治療提供參考。