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    MEBO 聯(lián)合微粒皮種植對(duì)糖尿病足創(chuàng)面組織中VEGF、 EGF 表達(dá)水平的影響

    2022-08-13 02:09:50戚世玲何仁亮朱定衡謝志敏方培炫
    關(guān)鍵詞:肉芽微粒糖尿病足

    戚世玲 劉 清 何仁亮 朱定衡 馮 雷 謝志敏 方培炫 朱 璐

    糖尿病足是糖尿病患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一, 多由周圍神經(jīng)病變、 外周血管病變和感染等多種因素相互作用所致, 且機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖環(huán)境引起的血管損傷、 組織細(xì)胞功能紊亂、 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)水平降低、 生長(zhǎng)因子減少等還可導(dǎo)致創(chuàng)面遷延不愈, 治療難度較大, 給患者家庭和社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。 目前, 臨床治療糖尿病足的主要方法有藥物外用、 手術(shù)植皮、 富血小板血漿外敷、負(fù)壓封閉引流、 干細(xì)胞移植、 高壓氧療、 組織工程技術(shù)以及各種敷料外敷等, 其中干細(xì)胞移植、 負(fù)壓封閉引流以及銀離子凝膠等新型敷料的價(jià)格高昂[2-3], 且部分治療方法治療周期較長(zhǎng)、 換藥次數(shù)頻繁, 臨床難以推廣。 因此, 探尋安全有效且價(jià)格低廉的糖尿病足創(chuàng)面治療方法仍是臨床研究的重點(diǎn)。 近年來有研究證實(shí), 濕潤(rùn)燒傷膏(moist exposed burn ointment, MEBO) 聯(lián)合微粒皮種植治療糖尿病足創(chuàng)面的療效較好, 且價(jià)格相對(duì)低廉[4]。 基于此, 本研究筆者鑒于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 與表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor, EGF) 可間接反映創(chuàng)面的愈合情況[5], 于本研究中觀察了MEBO 聯(lián)合微粒皮種植對(duì)糖尿病足創(chuàng)面組織中VEGF、 EGF 表達(dá)水平的影響, 以期為該療法的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料

    本組患者共38 例, 均為2018 年1 月至2020年12 月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院收治的Wagner 2 ~3 級(jí)糖尿病足患者, 其中男性21 例、 女性17例, 年齡(63.6 ±8.3) 歲, 糖尿病病程(9.3 ±2.2) 年, 糖尿病足病程(61.6 ±22.4) d, Wagner分級(jí)為2 級(jí)33 例、 3 級(jí)5 例, 糖化血紅蛋白(8.4 ±1.2)%。 本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn), 且所有患者均簽署了知情同意書。

    1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn): 符合2 型糖尿病及糖尿病足的診斷標(biāo)準(zhǔn); Wagner 分級(jí)為2 ~3 級(jí); 經(jīng)常規(guī)治療無明顯好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化, 且經(jīng)綜合治療后能承受微粒皮種植治療; 對(duì)本研究知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn): 合并有嚴(yán)重心、 腦、 肺、 肝、 腎等重要器官功能障礙; 合并有惡性腫瘤; 合并有認(rèn)知功能障礙或精神類疾病,依從性較差; 入選前長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素、 免疫抑制劑及化療藥物治療; 對(duì)本研究所用藥物成分過敏或?yàn)檫^敏體質(zhì); 妊娠期及哺乳期女性。

    1.3 主要試劑與儀器

    鼠抗人VEGF 及EGF 酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒: 美國(guó)Cell Signaling Technology 生產(chǎn); 全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀: 德國(guó)Thermo Fisher Scientific 生產(chǎn); 二喹啉甲酸(bicinchoninic acid, BCA) 蛋白定量試劑盒:北京雷根生物技術(shù)有限公司生產(chǎn); 超聲勻漿器: 美國(guó)Biospec 生產(chǎn); 低溫離心機(jī): 美國(guó)Beckman Coulter生產(chǎn)。

    2 方法

    2.1 基礎(chǔ)治療

    所有患者入院后均積極予以調(diào)控血糖、 血壓、血脂, 抗感染, 改善微循環(huán), 營(yíng)養(yǎng)神經(jīng), 調(diào)控飲食等對(duì)癥支持治療。

    2.2 創(chuàng)面治療

    局部創(chuàng)面于生理鹽水沖洗、 壞死組織清除后,均勻涂抹MEBO, 并依次覆蓋MEBO 藥紗及無菌敷料包扎, 每天換藥1 ~2 次; 待新生肉芽組織覆蓋創(chuàng)面后行微粒皮種植, 用眼科無齒鑷將微粒皮以間隔0.3 ~0.5 cm, 深0.2 ~0.3 cm 為準(zhǔn)種植于創(chuàng)面中; 繼而依次覆蓋MEBO 藥紗及無菌敷料加壓包扎, 每天換藥1 次(換藥時(shí)去除創(chuàng)面殘余藥膏、 液化物及壞死組織后再涂新藥), 直至創(chuàng)面完全愈合。

    微粒皮制作: 選擇自身大腿健康皮膚, 常規(guī)消毒麻醉后, 按供皮區(qū)面積與創(chuàng)面面積比例為1∶20 ~30切取刃厚皮片, 剪成0.1 ~0.2 cm 的矩形微粒置于無菌生理鹽水中備用[6]; 供皮區(qū)創(chuàng)面予以無菌紗布加壓包扎, 每天換藥1 次, 直至創(chuàng)面完全愈合。

    2.3 標(biāo)本采集

    分別于治療前及治療第7、 14 天測(cè)量創(chuàng)面面積, 并剪取0.1 cm ×0.1 cm 創(chuàng)面邊緣肉芽組織置于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

    2.4 VEGF、 EGF 含量測(cè)定

    嚴(yán)格按照試劑盒說明書采用BCA 法檢測(cè)創(chuàng)面組織中總蛋白含量、 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGF 及EGF 水平, 并以VEGF、 EGF 水平與總蛋白含量的比值表示每毫克組織中VEGF、 EGF 的含量。

    2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以及非正態(tài)分布數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用重復(fù)測(cè)量方差分析; 創(chuàng)面面積與VEGF、EGF 含量的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)性分析; 均以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié)果

    3.1 創(chuàng)面愈合情況

    治療前, 38 例患者創(chuàng)面面積為 (11.78 ±3.04) cm2; 治療過程中, 所有患者創(chuàng)面均逐漸縮小, 其中治療第7 天創(chuàng)面面積為(9.64±2.73) cm2,治療第14 天創(chuàng)面面積為(7.32 ±2.06) cm2; 治療2 個(gè)月后, 33 例患者創(chuàng)面完全愈合、 5 例患者創(chuàng)面明顯縮小。 典型病例圖片見圖1-2。

    圖1 微粒皮種植治療前糖尿病足創(chuàng)面情況; 圖2 微粒皮種植治療3 個(gè)月后創(chuàng)面愈合Fig.1 The diabetic foot wound before micro?skin grafting; Fig.2 The wound was healed 3 months after the micro?skin grafting

    3.2 治療前后VEGF、 EGF 含量對(duì)比

    治療過程中, 38 例患者創(chuàng)面組織中VEGF 及EGF 含量均呈逐漸升高趨勢(shì), 其中各時(shí)間點(diǎn)創(chuàng)面組織中VEGF 含量對(duì)比,P均<0.001, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; EGF 含量除治療前與治療第7 天對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 外, 其余各時(shí)間點(diǎn)對(duì)比,P均<0.001, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 詳見表1。

    表1 治療前后糖尿病足創(chuàng)面組織中VEGF、 EGF 含量對(duì)比(pg/mg, ±s)Table 1 Comparison of levels of VEGF and EGF in diabetic foot wounds before and after treatment (pg/mg, ±s)

    表1 治療前后糖尿病足創(chuàng)面組織中VEGF、 EGF 含量對(duì)比(pg/mg, ±s)Table 1 Comparison of levels of VEGF and EGF in diabetic foot wounds before and after treatment (pg/mg, ±s)

    注: VEGF 為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子, EGF 為表皮生長(zhǎng)因子。 與治療前對(duì)比, aP <0.05, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; 與治療第7 天對(duì)比, bP <0.05, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Note: VEGF-vascular endothelial growth factor, EGF-epidermal growth factor. The differences were statistically significant compared with that before treatment (aP <0.05) and on day 7 of treatment (bP <0.05)

    指標(biāo)Indicator例數(shù)Number of cases治療前Before treatment治療第7 天Day 7 of treatment治療第14 天Day 14 of treatment F 值F value P 值P value VEGF 38 79.38 ±9.48 99.65 ±12.39a 125.17 ±14.06ab 136.076 <0.001 EGF 38 7.91 ±2.03 9.11 ±3.52 15.95 ±5.86ab 42.172 <0.001

    3.3 創(chuàng)面組織中VEGF、 EGF 含量與創(chuàng)面面積的相關(guān)性分析

    Pearson 相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示, 創(chuàng)面組織中VEGF、 EGF 含量與創(chuàng)面面積無明顯相關(guān)性(r=0.181、 0.205,P=0.833、 0.094)。

    4 討論

    據(jù)統(tǒng)計(jì), 我國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者約1.3 億, 糖耐量受損者(糖尿病前期) 約3.5 億, 而糖尿病足作為糖尿病患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥, 50 歲以上的發(fā)病率高達(dá)8.1%, 且極易因合并感染、 局部微循環(huán)障礙及神經(jīng)損害而使創(chuàng)面遷延不愈[7]。 糖尿病足是糖尿病患者致殘、 致死的主要原因之一, 如何快速高效修復(fù)糖尿病足創(chuàng)面一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的難題。

    自體微粒皮種植是一種臨床常用的創(chuàng)面修復(fù)方法, 操作簡(jiǎn)便, 對(duì)手術(shù)設(shè)備及鎮(zhèn)痛要求較低, 易于推廣, 尤其適用于不能接受大面積皮膚移植或皮瓣移植的患者[8]。 自體微粒皮含有表皮、 真皮和皮下組織等皮膚全層結(jié)構(gòu), 且皮粒微小, 能夠與邊緣新生組織快速融合, 迅速封閉創(chuàng)面, 可明顯降低并發(fā)癥發(fā)生率及病死率, 被廣泛應(yīng)用于臨床[9]。 MEBO是由黃芩、 黃柏、 黃連、 地龍、 罌粟殼等中草藥提取物制成的軟膏制劑, 具有清熱解毒、 祛腐生肌、活血化瘀等功效。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí), MEBO 能夠?yàn)閯?chuàng)面創(chuàng)造立體式生理性濕潤(rùn)環(huán)境, 并在創(chuàng)面表層形成一層保護(hù)膜, 從而隔絕外界細(xì)菌對(duì)創(chuàng)面的侵襲; 黃芩甙、 小檗堿等成分能夠破壞細(xì)菌生存環(huán)境, 抑制細(xì)菌繁殖及毒性物質(zhì)釋放, 有效控制創(chuàng)面感染; 可與創(chuàng)面壞死組織發(fā)生水解、 酶解、 酸敗、皂化、 酯化和脂化等一系列生物化學(xué)反應(yīng), 無損傷地液化排除壞死組織; 可激活創(chuàng)面組織中的潛能再生細(xì)胞, 并將其轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞, 再在原位增殖、 分化為創(chuàng)面各層組織細(xì)胞, 再生修復(fù)創(chuàng)面[10]; 同時(shí),其內(nèi)含有的碳水化合物、 脂肪酸、 氨基酸、 維生素等多種營(yíng)養(yǎng)成分可為創(chuàng)面的再生修復(fù)提供充足的營(yíng)養(yǎng)[11]。 本研究結(jié)果顯示, MEBO 聯(lián)合微粒皮種植治療2 個(gè)月后, 33 例糖尿病足患者創(chuàng)面完全愈合,5 例患者創(chuàng)面明顯縮小, 明顯短于李健等[12]研究顯示的前列地爾靜脈注射聯(lián)合潰瘍局部前列地爾經(jīng)皮超聲電導(dǎo)透入治療糖尿病足的創(chuàng)面愈合時(shí)間。 可見, MEBO 聯(lián)合微粒皮種植可促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面的愈合。 考慮與自體微粒皮種植術(shù)前使用MEBO 能夠促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng), 為微粒皮的種植提供基礎(chǔ), 以及自體微粒皮種植術(shù)后使用MEBO 能夠?yàn)槲⒘Fこ苫睢?擴(kuò)張?zhí)峁┏渥愕臓I(yíng)養(yǎng)有關(guān)。

    創(chuàng)面愈合是一個(gè)復(fù)雜而有序的動(dòng)態(tài)生物學(xué)過程, 包括凝血、 炎癥反應(yīng)、 肉芽組織形成和組織重塑4 個(gè)階段, 其中肉芽組織形成對(duì)創(chuàng)面愈合至關(guān)重要, 而創(chuàng)面組織中相關(guān)生長(zhǎng)因子及其受體相對(duì)或絕對(duì)缺乏是導(dǎo)致創(chuàng)面肉芽組織難以形成的關(guān)鍵因素[13]。 近年來部分研究證實(shí), 細(xì)胞外基質(zhì)可通過分泌VEGF、 EGF 等因子而調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞、 血管內(nèi)皮細(xì)胞、 角質(zhì)形成細(xì)胞的活化、 增殖, 從而促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織形成, 加快創(chuàng)面愈合。 VEGF 是特異性促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子, 具有多種生物活性,可有效促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、 遷移, 增加血管通透性, 從而誘導(dǎo)新生血管形成。 EGF 是人體分泌的一種重要細(xì)胞生長(zhǎng)因子, 可啟動(dòng)創(chuàng)面修復(fù)程序, 促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及上皮細(xì)胞生長(zhǎng), 增強(qiáng)表皮細(xì)胞活力, 加快創(chuàng)面再生修復(fù)[14]。 唐乾利等[15]的研究發(fā)現(xiàn), MEBO 能夠通過提高大鼠創(chuàng)面組織中VEGF及EGF mRNA 的表達(dá)水平而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。 本研究結(jié)果顯示, MEBO 聯(lián)合微粒皮種植治療后糖尿病足創(chuàng)面組織中VEGF、 EGF 含量均呈明顯升高的趨勢(shì), 創(chuàng)面面積均呈明顯縮小的趨勢(shì), 與以往研究結(jié)果一致[16]。 但Pearson 相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示, 創(chuàng)面組織中VEGF、 EGF 含量與創(chuàng)面面積無明顯相關(guān)性, 與VEGF、 EGF 及創(chuàng)面面積的變化趨勢(shì)不一致, 分析其原因可能與VEGF、 EGF 等相關(guān)生長(zhǎng)因子之間相互制約有關(guān), 有待進(jìn)一步深入研究探討。

    綜上所述, MEBO 聯(lián)合微粒皮種植促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面愈合的作用機(jī)制可能與VEGF、 EGF 表達(dá)水平的上調(diào)有關(guān), 但外源性VEGF、 EGF 是否能促進(jìn)新生血管生成、 肉芽組織生長(zhǎng)而促進(jìn)創(chuàng)面愈合, 且其長(zhǎng)期安全性、 耐受性以及最佳用藥濃度、 用藥時(shí)間等問題仍有待進(jìn)一步深入研究探討。 另外, 糖尿病足的發(fā)病機(jī)制及創(chuàng)面修復(fù)過程還與多條信號(hào)傳導(dǎo)通路、多種細(xì)胞因子的共同參與有關(guān), 因此, MEBO聯(lián)合微粒皮種植治療糖尿病足的作用機(jī)制還需大樣本、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證, 以期為創(chuàng)面的臨床治療提供確切的理論依據(jù)以及新的思路和策略。

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